陳玉潔 綜述 郭志國 審校

安徽醫(yī)科大學(xué)附屬宿州醫(yī)院(宿州市立醫(yī)院)消化內(nèi)科，安徽 宿州 234000

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種從直腸到盲腸主要累及結(jié)腸的慢性腸道炎癥性疾病，其發(fā)病率為(8～10)/100 000 人，患病率為(150～200)/100 000人[1-2]。該病的發(fā)病年齡主要在20～40歲，病程分為緩解期和活動期，目前病因尚不清楚。UC 治療方案取決于疾病的活動性和嚴(yán)重程度。輕中度UC使用5-氨基水楊酸治療有效，中重度通常選用糖皮質(zhì)激素治療。在對激素依賴的患者中硫唑嘌呤被認(rèn)為是激素節(jié)約劑，但它們起效較慢，多在3 個月后發(fā)揮作用。針對激素依賴、難治或?qū)に夭荒褪艿幕颊撸瑔慰寺】贵w和小分子藥物是誘導(dǎo)和維持緩解的有效選擇。當(dāng)藥物治療失敗或UC患者的生活質(zhì)量受到疾病的嚴(yán)重影響時，需考慮手術(shù)處理[3]。

1 UC的治療靶點(diǎn)

治療中重度UC 需考量患者的短期和長期獲益。在短期內(nèi)緩解癥狀，如腹痛、腹瀉和直腸出血，是臨床緩解的主要目標(biāo)；其次，內(nèi)鏡改善或黏膜愈合也是短期內(nèi)要達(dá)到的重要目標(biāo)。長期、持續(xù)的臨床緩解、無激素緩解和黏膜愈合被認(rèn)為是UC 重要的治療目標(biāo)，其中黏膜愈合與較長的臨床緩解期、結(jié)直腸癌及手術(shù)風(fēng)險降低相關(guān)，因此黏膜愈合是改善長期預(yù)后的有效替代終點(diǎn)。近期國際炎癥性腸病研究組織指出癥狀消失和黏膜愈合為UC治療的主要目標(biāo)[4-6]。

2 單克隆抗體

2.1 抗腫瘤壞死因子-α

2.1.1 英夫利昔單抗 英夫利昔單抗是一種針對腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF)的嵌合IgG1型單克隆抗體，也是第一個被批準(zhǔn)用于治療對常規(guī)療法無效或不耐受的中重度UC患者的單克隆抗體。ACT-1 和ACT-2 隨機(jī)對照試驗研究了英夫利昔單抗誘導(dǎo)和維持臨床反應(yīng)、臨床緩解的療效和安全性，結(jié)果表明中重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎患者在第0周、2周、6周和此后每8周接受英夫利昔單抗治療，在第8周、30周、54周比接受安慰劑治療的患者更可能出現(xiàn)臨床反應(yīng)[7]。最新研究也發(fā)現(xiàn)英夫利昔單抗治療后UC復(fù)發(fā)率降低，無激素緩解期明顯延長[8]。一項來自加拿大的研究指出雖然英夫利昔單抗和維得利珠單抗治療療效相似，但英夫利昔單抗在生物學(xué)初治UC患者中，1年內(nèi)達(dá)到無激素臨床緩解和內(nèi)鏡緩解率更高。需要注意的是，在英夫利昔單抗應(yīng)用期間主動治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)在維持疾病控制而不是加重疾病方面比非主動TDM更有效[9-10]。

2.1.2 阿達(dá)木單抗 阿達(dá)木單抗是一種針對腫瘤壞死因子-α的全人IgG1型單克隆抗體，可阻斷腫瘤壞死因子-α與其p55 和p75 細(xì)胞表面受體的相互作用。2011 年，有學(xué)者提出針對糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療失敗的中重度活動性UC 患者，阿達(dá)木單抗160/80 mg 誘導(dǎo)臨床緩解是安全有效的[11]。近期開展的SERENE UC研究探討了高劑量的阿達(dá)木單抗對中重度活動期UC誘導(dǎo)和維持治療的安全性和有效性，納入條件：對英夫利昔單抗無應(yīng)答者?；颊咴?周、1周、2 周和3 周分別接受阿達(dá)木單抗160 mg 的高劑量誘導(dǎo)，隨后在第4周和6周皮下注射40 mg，第8周完成誘導(dǎo)研究的所有患者重新隨機(jī)分為兩組，分別接受阿達(dá)木單抗40 mg/周或40 mg/隔周的維持方案。結(jié)果表明高劑量阿達(dá)木單抗在誘導(dǎo)和維持中重度活動期UC的臨床緩解方面有效，且耐受性良好，安全性高，標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)和維持劑量方案的獲益-風(fēng)險曲線保持不變[12]。一項納入381 例UC 患者接受阿達(dá)木單抗治療的回顧性研究表明，治療第8 周，177 例(46.5%)出現(xiàn)臨床緩解，未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)不良事件，進(jìn)一步確定阿達(dá)木單抗治療潰瘍性結(jié)腸炎是安全有效的[13]。

2.1.3 戈利木單抗 戈利木單抗是一種完全人源性抗TNF 抗體，F(xiàn)DA 于2021 年批準(zhǔn)其用于治療潰瘍性結(jié)腸炎。1 項納入130 例中重度UC 患者評估應(yīng)用戈利木單抗有效性和安全性的研究中，第2周、6周、14 周和22 周臨床緩解率分別為22.9%、35.8%、49.5%和48.6%，黏膜愈合率為65.8%。在多因素Logistic 回歸分析中，較長的病程與較高的臨床緩解率顯著相關(guān)(調(diào)整優(yōu)勢比[aOR]，1.136；95%CI，1.006～1.282；第6周P=0.040；OR，1.256；95% CI，1.049～1.503；第22 周時P=0.013)。Mayo內(nèi)鏡評分基線越高，第6周的臨床緩解率越低(aOR，0.248；95%CI，0.089～0.692；P=0.008)。且未見嚴(yán)重意外藥物不良反應(yīng)或死亡報告[14]。同時戈利木單抗?jié)舛扰cUC 良好的治療結(jié)果相關(guān)，包括內(nèi)鏡愈合和組織學(xué)緩解，血清IL-13 水平可以預(yù)測戈利木單抗的療效，在UC 臨床緩解的第10 周，IL-13 0.20 pg/mL的敏感性和特異性分別是82.4%和83.3%[15-16]。

2.2 抗黏附分子 維得利珠單抗(Vedolizumab，VDZ)是一種人源化的單克隆抗體，能特異性識別α4β 7 整合蛋白，與腸血管系統(tǒng)上的黏膜地址素細(xì)胞黏附分子1(MAdCAM-1)相互作用，選擇性地阻斷腸道淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，225 例患者隨機(jī)接受VDZ 治療，149 例患者接受安慰劑治療(第1 組)，521 例患者(第2 組)分別在0 周和2 周接受開放標(biāo)簽VDZ治療。第6周，VDZ組和安慰劑組緩解率(47.1%vs 25.5%，P＜0.001)，第52 周，VDZ 組和安慰劑組緩解率(41.8% vs 15.9%，P＜0.001)[17]，故VDZ 組的持續(xù)臨床緩解率高于安慰劑組。關(guān)于VDZ皮下制劑的最新研究表明，對于靜脈給予VDZ誘導(dǎo)治療有臨床反應(yīng)的中重度活動性UC 患者，皮下注射VDZ作為維持治療是有效的，具有良好的安全性和耐受性[18]。對于中重度UC 英夫利昔單抗繼發(fā)性失應(yīng)答者，使用VDZ 和阿達(dá)木單抗發(fā)現(xiàn)，阿達(dá)木單抗組和VDZ 組治療失敗率分別為(48.0%vs 22.4%，P＜0.05)，VDZ作為二線治療優(yōu)于阿達(dá)木單抗[19]。

2.3 抗白介素12/23 制劑 烏司奴單抗是一種與白細(xì)胞介素-12/23 的p40 亞基結(jié)合的人單克隆抗體。UNIFI 試驗[19-20]納入961 例患者，隨機(jī)分成兩組，分別在第0 周接受130 mg 的烏司奴單抗或安慰劑的單次靜脈注射。在第8周有臨床反應(yīng)的患者被隨機(jī)分成三組，每12周皮下注射90 mg烏司奴單抗，每8周皮下注射90 mg 烏司奴單抗，或在40周期間接受安慰劑治療。第8周烏司奴單抗臨床緩解率顯著高于接受安慰劑組(P＜0.001)。在維持期，第44周臨床緩解率分別為38.4%和43.8%，而安慰劑組為24%(P＜0.01)。在不良事件發(fā)生方面，第52 周烏司奴單抗組(n=852)死亡2 例，發(fā)生癌癥7 例。安慰劑組發(fā)生癌癥1 例。UNIFI擴(kuò)展研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，烏司奴單抗治療UC 156 周無死亡、重大不良心血管事件或結(jié)核病發(fā)生，有較高的安全性[21]。

2.4 Janus激酶(JAK)抑制劑 托法替尼是一種口服小分子非選擇性JAK 抑制劑，主要抑制JAK1 和JAK3。在成人中重度UC 患者中進(jìn)行了3 項3 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗，OCTAVE 誘導(dǎo)試驗1 和2中，分別有614 例和547 例患者被隨機(jī)分配到托法替尼或安慰劑誘導(dǎo)治療8周，這些患者均為常規(guī)治療或使用抗TNF-α治療失應(yīng)答者[22]。在第8 周，OCTAVE 誘導(dǎo)試驗1中托法替尼組的緩解率為18.5%，而在安慰劑組中，緩解率為8.2%(P=0.007)，在OCTAVE誘導(dǎo)試驗2中，托法替尼組緩解率為16.6%，而在安慰劑中，緩解率為3.6% (P＜0.001)。在OCTAVE 維持試驗中，5 mg托法替尼組52 周緩解率為34.3%，10 mg 托法替尼組緩解率為40.6%，而安慰劑組為11.1%(P＜0.001)。但是托法替尼的總感染率和嚴(yán)重感染率高于安慰劑[23]。對于既往使用兩種生物制劑失敗(包括英夫利昔單抗)、大劑量潑尼松治療失敗的急性重度UC 患者，Mayo 活動指數(shù)≥10，有學(xué)者應(yīng)用托法替尼拯救治療后，30～90 d 結(jié)腸切除率及90 d 再入院率均為0，患者客觀癥狀和實(shí)驗室指標(biāo)均有改善[24]。烏帕替尼(Upadacitinib)是一種新型JAK 抑制劑，2022 年5 月FDA批準(zhǔn)其用于治療UC。一項納入250例中重度UC患者評估口服烏帕替尼誘導(dǎo)治療的療效和安全性試驗中，在誘導(dǎo)中-重度活動期UC 患者緩解方面，烏帕替尼8 周治療比安慰劑更有效，也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)烏帕替尼顯著改善UC 患者的腸急和腹痛癥狀[25-26]。與安慰劑組相比，誘導(dǎo)研究中烏帕替尼45 mg組達(dá)到臨床緩解的患者更多，嚴(yán)重不良事件和導(dǎo)致停止治療的不良事件發(fā)生率更低[27]。在薈萃分析研究中，烏帕替尼45 mg 每日一次口服在藥物誘導(dǎo)臨床緩解率排名第一，但在不良事件發(fā)生方面排名最高，如鼻咽炎、肌酸磷酸激酶升高、痤瘡、關(guān)節(jié)痛和上呼吸道感染等[27-28]。

3 手術(shù)

全結(jié)直腸切除回腸儲袋肛管吻合術(shù)(IPAA)適用于內(nèi)科治療無效或有嚴(yán)重并發(fā)癥(包括中毒性巨結(jié)腸或并發(fā)結(jié)腸癌)的UC患者，一直被認(rèn)為是藥物治療失敗的一線選擇[29]。在最近的一項大型UC病例對照研究中(n＞443 043)，19 208 例接受了結(jié)腸切除術(shù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)與2007 年相比，2016 年結(jié)腸切除率為0.51 (P＜0.01)，額外平均住院費(fèi)用減少了2 898 美元(P＜0.01)，住院費(fèi)用增加了26 554 美元(P＜0.01)，住院平均時間減少了2.2 d (P＜0.01)，這可能是由于醫(yī)療條件改善，以及對常規(guī)治療無效的患者使用更多藥物治療的結(jié)果。另一項研究也證實(shí)，在生物制劑時代，輕度UC的手術(shù)率有所下降，但UC 的急診或緊急手術(shù)發(fā)生率在過去10年中無明顯改變[30-31]。避免UC 致殘和術(shù)后可能發(fā)生并發(fā)癥而行結(jié)腸切除術(shù)[32]仍然是諸多胃腸病專家的目標(biāo)。此外，患者轉(zhuǎn)診到上級炎癥性腸病診治中心可顯著降低住院死亡率，并且與普通診治中心相比預(yù)后更好。同時對于內(nèi)科治療無效者，結(jié)腸切除術(shù)與總體生活質(zhì)量的顯著改善密切有關(guān)[33]。德國一項對接受結(jié)腸切除術(shù)患者的群體研究顯示，53%的人更喜歡盡早手術(shù)，47%的人對手術(shù)的時機(jī)感到滿意，而沒有患者選擇推遲手術(shù)。那些傾向于早期手術(shù)的患者希望手術(shù)時間提前2年(范圍2～120個月)，主要原因是89%的患者術(shù)后排便規(guī)律得到改善，84%的患者出血量減少，68%的患者疼痛減輕[34]。

4 UC的內(nèi)科與外科治療方法

如何選擇中重度UC患者的確切手術(shù)時機(jī)仍具有挑戰(zhàn)性，特別在常規(guī)治療后對1～2 種傳統(tǒng)藥物治療無效者，英夫利昔單抗、維得利珠單抗和托法替尼似乎是有效的治療選擇。Fazio 等[35]報道，在3 707 例接受回腸袋肛門吻合術(shù)(IPAA)患者中，95%表現(xiàn)出良好甚至是極好的療效和生活質(zhì)量。其次，要考慮與藥物有關(guān)的副作用風(fēng)險，術(shù)前皮質(zhì)類固醇與術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險顯著相關(guān)，手術(shù)前應(yīng)減少其劑量，并應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測情況，以避免增加疾病負(fù)擔(dān)，正如ECCO 指南建議的那樣[36-38]，抗腫瘤壞死因子與機(jī)會性感染和嚴(yán)重感染的風(fēng)險顯著相關(guān)，尤其是在65歲以上的患者中。托法替尼可能會增加有其他并發(fā)癥危險因素的患者發(fā)生帶狀皰疹、血栓栓塞的風(fēng)險。有癌癥病史的患者在接觸抗腫瘤壞死因子或其他免疫調(diào)節(jié)劑時，復(fù)發(fā)或新癌的風(fēng)險可能會增加[39]。當(dāng)內(nèi)科和外科方法是兩個有效的選擇時，這些選擇應(yīng)該在一個多學(xué)科團(tuán)隊中進(jìn)行討論，仔細(xì)權(quán)衡潛在的風(fēng)險和益處，并與患者共同決策，與降低圍手術(shù)期和術(shù)后并發(fā)癥以及降低死亡率顯著相關(guān)。

5 結(jié)語

總之，中重度潰瘍性結(jié)腸炎患者需住院治療，包括充分腸外營養(yǎng)、感染評估、選擇合適的生物制劑、必要時ICU監(jiān)護(hù)。水楊酸制劑應(yīng)暫停使用，待病情緩解后再維持使用。雖然中重度UC可用有效藥物的種類有所增加，但在慢性活動期或并發(fā)癥風(fēng)險較高的患者中，對于TNF 制劑(英夫利昔單抗)治療仍有失應(yīng)答可能，后者需及時調(diào)整藥物，如轉(zhuǎn)換托法替尼、維得利珠單抗、抗IL-12/23P40 單抗等，必要時可采用雙抗治療(如抗TNF+抗IL12/23 單抗)，或及時與外科橋接。手術(shù)可能被認(rèn)為是一種有效治療選擇，但決定手術(shù)時應(yīng)在多學(xué)科框架內(nèi)與患者討論。