郭琦 綜述 王延?xùn)| 審校

中山大學(xué)中山眼科中心 眼科學(xué)國家重點實驗室 廣東省眼科視覺科學(xué)重點實驗室,廣州 510060

葡萄膜炎是一種常見眼病,是視力不可逆損傷甚至盲的主要原因之一,占全世界視力障礙的5%～10%[1]。據(jù)估計,葡萄膜炎的發(fā)病率為每年17～52例/100 000人[2],并且有大約35%的葡萄膜炎患者最終會致盲[1]。葡萄膜炎是一種眼內(nèi)炎癥過程,在解剖學(xué)上分為前葡萄膜炎(包括虹膜炎、虹膜睫狀體炎和前部睫狀體炎)、中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和累及整個葡萄膜的全葡萄膜炎,根據(jù)發(fā)病原因可將其分為感染性和非感染性葡萄膜炎[3]。

非感染性葡萄膜炎通常采用局部和/或全身糖皮質(zhì)激素治療。對于炎癥持續(xù)存在或嚴(yán)重炎癥的患者,可能還需要加用抗炎或免疫抑制藥物,如抗代謝藥和/或鈣調(diào)磷酸酶拮抗劑。但是,免疫抑制藥物治療非感染性葡萄膜炎的失敗率仍有30%[4]。當(dāng)常規(guī)免疫抑制藥物無效或者不耐受時,可以選擇生物療法。腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α抑制劑是目前廣泛使用的藥物[4-5]。

TNF-α是一種天然存在的細(xì)胞因子,參與炎癥和免疫反應(yīng)。TNF-α可與虹膜、睫狀體、視網(wǎng)膜色素上皮和視網(wǎng)膜中表達的TNF受體1、2結(jié)合,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增生、分化、炎癥等[5]。TNF-α靶向抑制劑廣泛應(yīng)用于多種炎癥性疾病的治療,包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病、葡萄膜炎等。

阿達木單抗是一種重組全人源單克隆抗體,可與TNF-α特異性結(jié)合,阻斷其與p55和p75細(xì)胞表面TNF-α受體的結(jié)合。在補體存在的情況下,阿達木單抗可在體外溶解表面TNF表達細(xì)胞。阿達木單抗還可以調(diào)節(jié)由TNF-α介導(dǎo)或調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng),包括抑制內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和細(xì)胞間黏附分子-1等黏附分子(半抑制濃度為0.1～0.2 nmol/L)的水平,從而調(diào)節(jié)白細(xì)胞的游走[6-7]。2016年,阿達木單抗已被美國食品藥品監(jiān)督管理局和歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答不充分、需要節(jié)制使用糖皮質(zhì)激素、或不適合進行糖皮質(zhì)激素治療的成年非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎患者。2020年3月,中國國家藥品監(jiān)督管理局也批準(zhǔn)阿達木單抗用于這一適應(yīng)證。本文就阿達木單抗治療非感染性葡萄膜炎的療效及安全性進行綜述。

1 阿達木單抗在非感染性葡萄膜炎治療中的應(yīng)用

1.1 阿達木單抗在非感染性葡萄膜炎中的應(yīng)用

Jaffe等[8-9]實施的2項多中心隨機雙盲安慰劑對照研究中,對阿達木單抗在非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎成年患者(個別前葡萄膜炎患者除外)中的安全性和有效性進行了評估。其中1項研究納入患有活動性非感染性葡萄膜炎患者217例,隨機分為阿達木單抗組110例和安慰劑組107例,分別采用皮下注射阿達木單抗或安慰劑,首次劑量為80 mg,然后自首次給藥后1周開始每2周40 mg。該研究開始時,2個組患者同時采用60 mg潑尼松沖擊療法,隨后逐漸減量,并在治療第15周時停用,治療持續(xù)80周或直至治療失敗[8]。另1項研究納入226例非活動性葡萄膜炎患者,接受皮下注射阿達木單抗(n=115)或安慰劑(n=111)。阿達木單抗首次負(fù)荷劑量80 mg,首次給藥后1周開始每2周40 mg?；颊咴诨€時每天口服潑尼松10～35 mg,隨后逐漸減量,在第19周時停用[9]。這2項研究的主要療效終點為“治療失敗的時間”,多組分終點包括新的炎癥性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜或炎癥性視網(wǎng)膜血管病變、最佳矯正視力惡化、前房細(xì)胞分級和玻璃體混濁分級。與安慰劑組相比,阿達木單抗組治療失敗的風(fēng)險降低了44%,治療失敗的中位時間顯著延長且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[8-9]。這些初步研究證明用阿達木單抗治療非感染性葡萄膜炎是一種非常有效的方法。

1.2 阿達木單抗在特定疾病相關(guān)葡萄膜炎中的應(yīng)用

1.2.1強直性脊柱炎 一項多國、前瞻性、開放標(biāo)簽、非對照臨床研究的預(yù)設(shè)亞組分析研究中,通過比較前葡萄膜炎耀斑率來評估阿達木單抗對活動期脊柱炎患者前葡萄膜炎發(fā)生率的影響[10]。該研究納入1 250例活動性強直性脊柱炎患者,其中274例(21.9%)有前葡萄膜炎病史。每2周一次40 mg阿達木單抗皮下注射治療持續(xù)20周。在阿達木單抗治療期間,所有患者的前葡萄膜炎發(fā)作率降低了51%,274例有前葡萄膜炎病史患者的前葡萄膜炎發(fā)作率降低了58%,106例近期有前葡萄膜炎病史患者的前葡萄膜炎發(fā)作率降低了68%,43例有慢性葡萄膜炎患者的前葡萄膜炎發(fā)作率降低了45%。并且在阿達木單抗治療期間出現(xiàn)的大多數(shù)前葡萄膜炎發(fā)作癥狀輕微,只有2例患者出現(xiàn)新發(fā)前葡萄膜炎。這說明阿達木單抗可有效降低活動性強直性脊柱炎患者的前葡萄膜炎發(fā)作率,包括近期有癥狀的前葡萄膜炎患者和慢性葡萄膜炎患者。

1.2.2白塞病 一項多中心回顧性觀察性研究對40例(66眼)采用阿達木單抗治療的白塞病相關(guān)性葡萄膜炎患者在基線、治療3個月和12個月時的臨床數(shù)據(jù)進行回顧性分析[11]。其中97.5%(39/40)的患者曾接受過糖皮質(zhì)激素治療,32.5%(13/40)的患者接受過其他生物制劑治療,77.5%(31/40)的患者服用過改善病情的抗風(fēng)濕病藥物(disease-modifying anti-rheumatic drugs,DMARDs),92.5%的患者繼續(xù)使用糖皮質(zhì)激素治療,42.5%的患者繼續(xù)使用DMARDs。研究結(jié)果顯示,與基線相比,使用阿達木單抗治療3個月和12個月后,眼部炎癥發(fā)作次數(shù)、最佳矯正視力、光學(xué)相干斷層掃描測量的黃斑厚度、熒光素血管造影評估的血管炎發(fā)生率等指標(biāo)均有顯著改善,由此說明在視覺、臨床、功能和形態(tài)學(xué)方面均有改善。這說明阿達木單抗對治療白塞病相關(guān)的葡萄膜炎有效且安全,可長期控制眼部炎癥。這項研究還發(fā)現(xiàn)阿達木單抗單用與聯(lián)合其他免疫抑制劑的效果相當(dāng)。阿達木單抗與DMARDs聯(lián)合治療的患者出現(xiàn)更多的耀斑,可能是由于基線時疾病的活動性較高,因此建議早期實施聯(lián)合治療。

1.2.3結(jié)節(jié)病 Erckens等[12]對26例患有難治性后葡萄膜炎而接受阿達木單抗治療的結(jié)節(jié)病患者進行了一項前瞻性試驗:納入患者均對潑尼松和甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)無反應(yīng)或不耐受。在患者接受每周一次阿達木單抗40 mg皮下注射后進行為期12個月的系統(tǒng)隨訪。該研究對眼內(nèi)炎癥體征的定位和改善、穩(wěn)定或惡化進行評分,比較了基線、6個月和12個月的結(jié)果。結(jié)果顯示,使用阿達木單抗治療12個月后,15例脈絡(luò)膜受累患者中10例消退,5例部分改善;1例血管炎得到緩解;8例視神經(jīng)乳頭炎中7例消退,1例部分緩解;8例黃斑水腫中5例消退,3例部分緩解;5例玻璃體受累完全清除;最終結(jié)果是85%(22/26)的患者好轉(zhuǎn),15%(4/26)的患者病情穩(wěn)定。在12個月時,成功治療的患者未報告復(fù)發(fā)?；颊叩钠骄硖瞧べ|(zhì)激素劑量為每天(15.6±10.7)mg,隨后降至每天(3.6±5.0)mg。MTX劑量從每周(9.6±5.5)mg降至研究結(jié)束時的每周(5.6±4.1)mg。這項試驗結(jié)果說明阿達木單抗治療難治性慢性非感染性后葡萄膜炎是有效的,可有效改善眼內(nèi)炎癥癥狀及疾病的其他相關(guān)臨床指標(biāo),并顯著減少治療期間潑尼松和MTX的用藥劑量。

2 阿達木單抗在非感染性葡萄膜炎治療中的安全性

2.1 阿達木單抗在特殊人群中的安全性

2.1.1兒童及青少年 一項國際多中心研究[13]納入患有非感染性前葡萄膜炎的患兒21例(36眼),患兒接受了以24 mg/m2每2周皮下注射阿達木單抗一次,最大劑量為每2周40 mg的治療。在阿達木單抗治療開始和每3個月時收集病程、伴隨的全身性疾病、葡萄膜炎的特征、阿達木單抗治療持續(xù)時間、眼部復(fù)發(fā)及最佳矯正視力等相關(guān)指標(biāo)進行分析。結(jié)果顯示,11例患兒(19眼)在使用阿達木單抗后沒有出現(xiàn)進一步的眼部炎癥;10例(17眼)顯示出顯著的臨床改善,包括眼部復(fù)發(fā)的嚴(yán)重程度和/或頻率的降低。該研究期間,僅有1名患者報告了全身性淋巴結(jié)腫大不良事件。這說明阿達木單抗治療兒童或青少年葡萄膜炎安全、有效。

一項納入接受每周一次阿達木單抗治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎和小兒慢性葡萄膜炎患者60例的安全性回顧分析[14]發(fā)現(xiàn),每周一次的阿達木單抗給藥最常用于治療葡萄膜炎(17/60,占28%)和類風(fēng)濕因子陰性多關(guān)節(jié)型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(15/60,占25%),開始用藥的平均年齡為13.9歲,平均用藥持續(xù)時間為2年。在用藥期間,24例(40%)患者出現(xiàn)過不需要抗菌藥物的輕微感染,24例(40%)出現(xiàn)過需要抗菌藥物治療的感染,只有3例(5%)感染需要住院治療,2例(3%)發(fā)展為自身免疫性疾病。實驗室檢查異常、注射部位反應(yīng)和嚴(yán)重的不良事件均少見。無需住院治療的感染雖然常見,但大多數(shù)是常見的兒童感染,包括病毒性疾病、鼻竇炎、咽炎、耳炎等。這說明阿達木單抗的這種超說明書用法相對安全。

一項多中心雙盲隨機安慰劑對照試驗評估了阿達木單抗對患有MTX難治性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)葡萄膜炎的2歲或以上兒童和青少年的療效和安全性[15]。所有患者每周接受穩(wěn)定劑量的MTX口服或皮下注射(10～20 mg/m2;最大劑量25 mg),試驗中以2∶1的比例隨機分配接受阿達木單抗(劑量為20 mg/m2或40 mg/m2)或安慰劑,每2周皮下注射一次,主要終點是治療失敗或治療18個月后,并隨機分組后對患兒進行了長達2年的隨訪。與單獨使用MTX相比,阿達木單抗治療顯著延遲了治療失敗的時間(P<0.000 1)。與安慰劑組相比,阿達木單抗組患者局部糖皮質(zhì)激素劑量明顯減少(P=0.04),停用局部糖皮質(zhì)激素的患者數(shù)量明顯增多(P=0.02)。而與安慰劑組相比,阿達木單抗組報告的不良事件和嚴(yán)重的不良事件更頻繁,最常見的不良事件是輕微感染、呼吸系統(tǒng)疾病和胃腸道疾病。綜上所述,阿達木單抗聯(lián)合MTX治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎相關(guān)葡萄膜炎是有效的,但是要關(guān)注不良事件的發(fā)生。

2.1.2妊娠期婦女 阿達木單抗是一種人源化單克隆抗體(IgG)。人IgG的胎盤穿透性取決于IgG亞類、母體血清濃度、出生體重和胎齡,通常隨著懷孕的進行而增加[16]。根據(jù)妊娠期使用阿達木單抗的現(xiàn)有研究,還不能可靠地建立阿達木單抗與出生缺陷之間的關(guān)聯(lián)性[17]。

一項前瞻性隊列研究納入在孕早期接受阿達木單抗治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)或克羅恩病(Crohn disease,CD)孕婦257例、未使用阿達木單抗治療的RA或CD孕婦120例,以及沒有RA或CD的孕婦225例,42例失訪。各組間自然流產(chǎn)、輕微出生缺陷、早產(chǎn)、低出生體重、嚴(yán)重或機會性感染風(fēng)險增加等主要出生缺陷的發(fā)生率沒有顯著差異,3個組均未報告死胎或惡性腫瘤?；加蠷A或CD的孕婦早產(chǎn)的風(fēng)險增加,但與阿達木單抗的暴露無關(guān)[18]。

在懷孕期間,抗體通過胎盤從母體轉(zhuǎn)移到胎兒,此轉(zhuǎn)移通過新生兒Fc受體發(fā)生,并為新生兒提供免疫力。阿達木單抗經(jīng)Fc受體主動轉(zhuǎn)運穿過胎盤。新生兒血液和臍帶血中的藥物水平反映了活躍的胎盤運輸。這在一項納入10例母親暴露于阿達木單抗的小型病例研究中得到證實,嬰兒體內(nèi)該藥物濃度高于母親,為4.28～17.7 μg/mL,且出生后11個月嬰兒體內(nèi)仍可檢測到該藥物[19]。雖然目前并沒有證據(jù)表明阿達木單抗治療會導(dǎo)致不良的母胎結(jié)局,但是我們?nèi)越ㄗh在妊娠中期進行治療藥物監(jiān)測,有助于指導(dǎo)妊娠晚期的給藥。另外,對于在子宮內(nèi)暴露于阿達木單抗的嬰兒,不推薦在其母親妊娠期間最后一次注射阿達木單抗后的5個月內(nèi)接種活疫苗(如卡介苗疫苗等)[6]。

2.1.3哺乳期婦女 目前對于阿達木單抗是否會影響母乳的產(chǎn)量或影響母乳喂養(yǎng)的嬰兒尚沒有定論。根據(jù)已發(fā)表文獻的有限數(shù)據(jù)表明,阿達木單抗會以極低的濃度通過乳汁排泄[20-21]。阿達木單抗是一種大分子,口服給藥時在胃腸道中降解。預(yù)期母乳中的阿達木單抗對接受哺乳的新生兒/嬰兒全身影響很小,但其對局部接觸胃腸道的影響尚不清楚。

根據(jù)3例病例報告的信息,母乳中阿達木單抗的濃度為母體血清濃度的0.1%～1%。一份病例報告描述了一名接受阿達木單抗治療的26歲女性CD患者母乳中阿達木單抗?jié)舛葹橄鄳?yīng)血清濃度的1/100。妊娠第30周時停用該藥,產(chǎn)后4周重新開始阿達木單抗的治療,每2天采集一次母乳樣本,發(fā)現(xiàn)血清阿達木單抗?jié)舛仍诘?天達到峰值4 300 ng/ml,然后繼續(xù)下降。母乳中藥物濃度最初是無法檢測到的,但在注射后第6天達到31 ng/ml[20]。第2例孕婦在分娩前3.5周進行了最后一次阿達木單抗治療。產(chǎn)后第21周和最后一次阿達木單抗注射后7天,母親血清中的阿達木單抗?jié)舛扰c圍產(chǎn)期濃度相當(dāng)(6 700 ng/ml),而母乳中的藥物濃度<1/1 000(4.83 ng/ml)。相應(yīng)嬰兒血清濃度未檢測。第3例在最后一次母體給藥后9天,即產(chǎn)后8周測得母親血清濃度5 500 ng/ml,母乳濃度4.88 ng/ml,母乳喂養(yǎng)嬰兒的血清中未檢測到阿達木單抗[21]。

在一項針對21位患有炎癥性腸病接受生物療法的婦女及其嬰兒的多中心前瞻性研究中,只有2例女性的母乳中可檢測到阿達木單抗,并于輸注后12～24小時內(nèi)達到最大濃度[22]。該研究結(jié)果還顯示與非母乳喂養(yǎng)的嬰兒或未接觸這些生物制劑的嬰兒相比,采用生物制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或聯(lián)合療法治療母親的母乳喂養(yǎng)嬰兒具有相似的感染風(fēng)險和發(fā)育進程。

綜上所述,在沒有其他可替代的藥品時,應(yīng)充分評估權(quán)衡治療期間嬰兒暴露的風(fēng)險、母乳喂養(yǎng)對嬰兒的益處及治療對母親的益處,再決定是否在哺乳期間使用阿達木單抗,并注意監(jiān)測嬰兒的不良反應(yīng)和奶量。

2.2 阿達木單抗的長期安全性

一項開放標(biāo)簽、多中心、Ⅲ期擴展研究評估了阿達木單抗擴展治療在非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎或全葡萄膜炎患者中的長期療效和安全性[23]。該研究納入的424例患者均接受每2周皮下注射一次阿達木單抗40 mg,記錄150周的最終療效結(jié)果和長達362周的治療安全性結(jié)果。研究顯示使用阿達木單抗長期治療可以使活動性葡萄膜炎患者病情穩(wěn)定,并且減少了糖皮質(zhì)激素的使用量,并保持非活動性葡萄膜炎患者病情穩(wěn)定。大多數(shù)不良事件為輕度或中度,最常報告的不良事件是感染(n=275,79個事件/100患者年)。不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率分別為396個事件/100患者年和15個事件/100患者年。總體來說,阿達木單抗治療成人非感染性中間葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎在VISUAL Ⅲ研究的長期安全性與VISUAL Ⅰ和Ⅱ期臨床研究結(jié)果[8,24]一致,和阿達木單抗用于其他適應(yīng)證的安全性一致。

2.3 阿達木單抗與其他抗TNF-α藥物對比

目前,應(yīng)用于非感染性葡萄膜炎治療的TNF-α抑制劑除了阿達木單抗外,還有英夫利昔單抗和依那西普[5,25]。

英夫利昔單抗是一種單克隆嵌合IgG1抗體,和阿達木單抗在難治性非感染性葡萄膜炎中的療效相似[5]。一項開放標(biāo)簽的多中心研究比較了使用英夫利昔單抗和阿達木單抗治療難治性白塞病相關(guān)葡萄膜炎一年以上的療效[26]:103例患者在第0、2、6周和之后每4～8周靜脈注射3～5 mg/kg英夫利昔單抗,74例患者每隔1周皮下注射40 mg阿達木單抗,不加負(fù)荷劑量。治療1年后,2個組患者的所有眼部參數(shù)均有改善。但是,接受阿達木單抗治療的患者在前房炎癥改善、玻璃體炎改善和最佳矯正視力上有明顯更好的結(jié)果。并且阿達木單抗的耐受性較好,這可能與二者給藥方式不同有關(guān)。一項回顧性研究評估了阿達木單抗和英夫利昔單抗治療難治性視網(wǎng)膜血管炎的療效,結(jié)果顯示二者的療效均非常顯著[27]。而該團隊在另一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn),英夫利昔單抗比阿達木單抗能減少更多糖皮質(zhì)激素的使用,解決葡萄膜黃斑水腫的能力也更強[28]。這說明阿達木單抗和英夫利昔單抗治療非感染性葡萄膜炎的療效是非常明確的,而阿達木單抗的耐受性相對更好一些。阿達木單抗不需要靜脈注射或住院治療,它可能成為某些疾病的首選藥物[29]。

依那西普是p75和p55 TNF-α受體的可溶性競爭性拮抗劑[5]。多項研究表明依那西普治療葡萄膜炎的效果不明顯,安全性也不夠高[30-33]。并且依那西普在眼部穿透力較低,所以目前的指南不推薦其用于治療葡萄膜炎[34-35]。

3 結(jié)論

非感染性葡萄膜炎是人類眼病中主要的致盲原因之一,需要迅速控制眼內(nèi)炎癥,預(yù)防不可補救的眼損傷。通常在患者對常規(guī)免疫抑制藥無效或耐受性差時建議使用TNF-α抑制劑。阿達木單抗是目前應(yīng)用較廣泛的抗TNF-α藥物之一。多項前瞻性和回顧性研究已證實阿達木單抗對非感染性葡萄膜炎的治療非常有效,對強直性脊柱炎等全身疾病相關(guān)非感染性葡萄膜炎的治療也有明確的效果。阿達木單抗在兒童、青少年、妊娠期婦女、哺乳期婦女等特殊人群葡萄膜炎的治療中療效明確,不良反應(yīng)可以耐受,其長期安全性研究至今未發(fā)現(xiàn)新的不良事件。與其他抗TNF-α藥物相比,阿達木單抗在治療非感染性葡萄膜炎方面是一種極其有效、安全和持久的藥物。但作為生物制劑,其仍然有一定的毒性,例如易引發(fā)感染,增加兒童、青少年和老年患者患惡性腫瘤的風(fēng)險,發(fā)生注射部位反應(yīng)和免疫抑制等[6]。

阿達木單抗的治療應(yīng)在具有相關(guān)治療經(jīng)驗的?？漆t(yī)生的指導(dǎo)監(jiān)控下進行,與其他藥物聯(lián)合治療時(例如糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑),應(yīng)對治療方案進行優(yōu)化。藥師對患者進行用藥教育時應(yīng)提醒患者在使用任何其他藥物(包括非處方藥、維生素和中藥)或者接種疫苗之前,應(yīng)咨詢醫(yī)生或藥師。還需要告知患者使用阿達木單抗可能會出現(xiàn)注射部位反應(yīng)、頭痛、皮疹、惡心、腹痛和背痛等不良反應(yīng),叮囑患者一旦出現(xiàn)其他新的或更嚴(yán)重不良反應(yīng)(例如心力衰竭、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病等)要立刻就醫(yī)。阿達木單抗會使患者更容易發(fā)生出血或感染,要注意預(yù)防外傷和手衛(wèi)生。應(yīng)該對使用阿達木單抗的患者密切監(jiān)測并且定期隨訪,并對持續(xù)長期治療的受益和風(fēng)險進行定期評估。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突