李立，胡浩，何玲，李紅平

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州 遵義 563000

食管癌(esophageal carcinoma，EC)是消化道常見(jiàn)的惡性腫瘤，因其早期難發(fā)現(xiàn)、診斷多晚期、治療療效微及生存率低等特點(diǎn)，使其發(fā)病率及死亡率高居不下，且近來(lái)呈持續(xù)上升趨勢(shì)[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)，在EC細(xì)胞中，多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活并表達(dá)參與調(diào)控癌癥的發(fā)生發(fā)展。本文將對(duì)近年來(lái)細(xì)胞信號(hào)通路在EC發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究進(jìn)展做一綜述。

1 Nrf 2/Keap1/ARE信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子E2 相關(guān)因子2(nuclear factor erythriod 2 related factor 2，Nrf2)、Kelch樣環(huán)氧丙烷相關(guān)蛋白1(kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1)、及抗氧化反應(yīng)元件(antioxidant response element，ARE)組成的Nrf 2-Keap1-ARE通路作為抗氧化應(yīng)答重要信號(hào)聯(lián)級(jí)反應(yīng)，其氧化-抗氧化應(yīng)激機(jī)制失衡與癌癥發(fā)生發(fā)展緊密相關(guān)[2]。生理情況下，細(xì)胞接收毒性物質(zhì)(氧自由基、生物毒性物質(zhì)或致癌物)刺激信號(hào)時(shí)，Nrf2-Keap1結(jié)合復(fù)合體發(fā)生構(gòu)象改變，Nrf 2與Keap1分離轉(zhuǎn)移入核，識(shí)別結(jié)合下游ARE，啟動(dòng)激活轉(zhuǎn)錄基因上調(diào)解毒酶和抗氧化酶基因表達(dá)，清除體內(nèi)毒性物質(zhì)使機(jī)體免受致病因素侵害。目前研究發(fā)現(xiàn)EC細(xì)胞核內(nèi)Nrf 2蛋白高表達(dá)，但其與EC發(fā)病機(jī)制尚不清楚。Jiang等[3]對(duì)130 例接受根治性切除的食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)患者的組織標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，Nrf2 蛋白在ESCC 組織內(nèi)表達(dá)明顯高于正常食管組織，且Nrf2 蛋白高表達(dá)與ESCC 患者不良預(yù)后呈正相關(guān)；近來(lái)Feng 等[4]在接受根治性放化療ESCC 患者組織中發(fā)現(xiàn)，Nrf2 高表達(dá)還與腫瘤生長(zhǎng)、腫瘤分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈顯著正相關(guān)，與總生存期呈顯著負(fù)相關(guān)，以上研究表明Nrf2蛋白高表達(dá)對(duì)ESCC分期分級(jí)、淋巴轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后具有重要作用。Han 等[5]采用質(zhì)粒轉(zhuǎn)染技術(shù)過(guò)表達(dá)ESCC 細(xì)胞中腫瘤抑制因子(mir-27b-3p)，抑制Nfr2 蛋白表達(dá)，使得ESCC 細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲過(guò)程受到抑制，以上結(jié)果表明可通過(guò)靶向調(diào)控Nfr2蛋白表達(dá)介導(dǎo)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲過(guò)程，進(jìn)而延緩EC 的病情演變。Wang 等[6]還通過(guò)回顧性研究經(jīng)同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)的EC患者療效，發(fā)現(xiàn)Nrf2表達(dá)上調(diào)還與EC 患者放化療效果呈顯著負(fù)相關(guān)；且Zuo 等[7]采用腫瘤抑制因子miR-153-3p模擬物或Nrf2-siRNA轉(zhuǎn)染EC 細(xì)胞，Nrf2 蛋白表達(dá)下調(diào)的同時(shí)不僅明顯抑制EC細(xì)胞增殖過(guò)程，還可增強(qiáng)EC細(xì)胞對(duì)化療藥物(順鉑)的敏感性，以上研究表明Nrf2 蛋白表達(dá)可作為評(píng)估EC療效的分子標(biāo)記物及成為潛在治療方案。最新報(bào)道還表明抗腫瘤藥物Polygalacin D 通過(guò)負(fù)型調(diào)控Nrf 2的表達(dá)抑制EC 細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移，從而發(fā)揮抑癌及增強(qiáng)抗癌療效等作用，尤其是其對(duì)正常細(xì)胞及主要器官近乎無(wú)毒的特點(diǎn)，這將為探索Nrf 2-Keap1 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路實(shí)現(xiàn)高效低毒性靶向治療EC 提供理論依據(jù)[8]。綜上，Nrf 2-Keap1信號(hào)通路在EC發(fā)病過(guò)程中異常激活，通過(guò)調(diào)控Nrf 2 蛋白高表達(dá)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲過(guò)程，并抑制其治療的敏感性，導(dǎo)致EC發(fā)病并促進(jìn)EC的病情演變。

2 PD-1/PD-L1/PD-L2信號(hào)通路

PD-1 (programmmed cell death protein-1，PD-1/CD279)作為機(jī)體重要的免疫因子，與其相應(yīng)配體PD-L1(B7-H1/CD274)和PD-L2 (B7-DC/CD273)結(jié)合后可磷酸化PD-1 胞質(zhì)區(qū)酪氨酸信號(hào)序列，激活下游信號(hào)途徑以破壞T 細(xì)胞糖代謝，抑制T 細(xì)胞增殖遷移及炎癥因子的分泌，進(jìn)而負(fù)性調(diào)控機(jī)體過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體自身穩(wěn)態(tài)。而在疾病微環(huán)境中，致癌物及炎癥因子等上調(diào)PD-1 表達(dá)，在與腫瘤特異CD8+T 細(xì)胞表面的PD-L1 和PD-L2 結(jié)合后使得PD-1去磷酸化，抑制下游通路的活化從而發(fā)揮負(fù)型調(diào)控T細(xì)胞的作用，使得癌癥細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷與監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育[9]。Rong 等[10]通過(guò)對(duì)378 例未曾接受放化療的晚期ESCC 組織標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)，PD-L1 在ESCC細(xì)胞顯著高表達(dá)，并且與腫瘤細(xì)胞的分化程度、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移、分級(jí)分期呈顯著正相關(guān)；后期Liu 等[11]還通過(guò)回顧性研究5 368 例ESCC 病例發(fā)現(xiàn)PD-L1過(guò)表達(dá)還與ESCC患者較差總生存率呈顯著負(fù)相關(guān)，以上研究表明EC 的病程發(fā)展及預(yù)后與PD-L1高表達(dá)密切相關(guān)。而對(duì)于比PD-L1 更具有親和力的PD-L2，目前關(guān)注較少，Okadome 等[12]在最新研究報(bào)道稱，PD-L2的表達(dá)與PD-L1無(wú)顯著相關(guān)性，且PD-L2表達(dá)在食管癌早期相對(duì)于PD-L1表達(dá)較早且頻繁，這提示PD-L2 的高表達(dá)可作為更為準(zhǔn)確診斷且早期提示EC 預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物。綜上研究表明PD-1/PD-L1/PD-L2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路相關(guān)分子異常表達(dá)是導(dǎo)致EC 發(fā)生、病情演變及生存預(yù)后的重要因素，但調(diào)控下游信號(hào)通路活化致癌的具體機(jī)制尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道，需進(jìn)一步明確。對(duì)于EC 治療方面，目前Shah 等[13]在Ⅱ期臨床研究分別應(yīng)用pembrolizumab單抗(PD-L1分子靶向藥物)及單一化療方案治療PD-L1 高表達(dá)的晚期食管癌患者發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用pembrolizumab 單抗治療患者比單純化療者多存活一個(gè)月，目前pembrolizumab 已被批準(zhǔn)用于臨床治療化療后未緩解的晚期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌患者，以上結(jié)論表明靶向作用PD-1/PD-L1/PD-L2 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路藥物在EC 患者治療領(lǐng)域具有很好的前景。近年來(lái)新的研究方向越發(fā)著重于雙重免疫檢查點(diǎn)抑制免疫治療聯(lián)合細(xì)胞毒性藥物(如pembrolizumab聯(lián)合5-FU及順鉑)是否提高臨床療效的可能性，現(xiàn)已有相關(guān)研究正在進(jìn)行中，后續(xù)可追蹤相關(guān)報(bào)道。

3 PTEN/PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α信號(hào)通路

胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶(phosphatidylionsitol 3 kinase，PI3K)、蛋白激酶B (protein kinase B，AKT，又稱為PKB/Rac)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶體蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)及缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)-1 α 組 成PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α信號(hào)通路，當(dāng)受體酪氨酸激酶或生長(zhǎng)因子與G蛋白偶聯(lián)受體(G Protein-Coupled Receptor，GPCR)結(jié)合后，信號(hào)傳導(dǎo)至PI3K，結(jié)合下游AKT相應(yīng)的絲/蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)(Ser437/Thr308)完全磷酸化并激活A(yù)KT，靶向激活下游mTOR 作用效應(yīng)分子HIF-1α，參與調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖及代謝等重要生物學(xué)過(guò)程[14]。已知PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路異常激活參與食管癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程。最近，Yang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ESCC細(xì)胞中人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN)表達(dá)不僅與PI3K 和p-AKT 蛋白水平呈顯著負(fù)相關(guān)，還與微血管生成密度(microvessel density，MVD)和促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的M2 巨噬細(xì)胞(M2 type macrophages，M2 TAM)數(shù)量呈負(fù)相關(guān)，下調(diào)PTEN 表達(dá)發(fā)現(xiàn)，PI3K 及p-AKT蛋白表達(dá)顯著升高的同時(shí)MVD及M2 TAM的數(shù)量亦同步上調(diào)，表明ESCC 細(xì)胞中PTEN 低表達(dá)負(fù)性調(diào)控PI3K/AKT通路，PI3K、p-AKT表達(dá)增加及促進(jìn)腫瘤血管生成及侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程，導(dǎo)致EC發(fā)生發(fā)展。Hui等[16]進(jìn)一步在體內(nèi)外研究通過(guò)敲低或過(guò)表達(dá)ESCC中過(guò)表達(dá)的泛素樣蛋白UHRF1 (參與DNA 甲基化)，測(cè)定PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路及相關(guān)分子(PTEN、p-AKT和AKT、p-mTOR 和mTOR)表達(dá)，結(jié)果表明UHRF1 沉默降低PTEN甲基化使得PTEN 表達(dá)增加從而負(fù)型調(diào)控PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路，并證實(shí)UHRF1 敲低不僅抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡還顯著增強(qiáng)其放射敏感性，綜上表明若在EC發(fā)病過(guò)程上調(diào)PTEN表達(dá)，可負(fù)性調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路激活，從而抑制EC細(xì)胞增殖、侵襲轉(zhuǎn)移并誘導(dǎo)凋亡，增強(qiáng)放療療效，最終延緩EC 的病情演變。Wang 等[17]還發(fā)現(xiàn)激活PI3K/AKT 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路磷酸化mTORC1 后，下游磷酸化自噬接頭(P-P62)可與Keap1 競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合誘導(dǎo)Nrf 2的釋放與激活，且兩者表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系，并與EC 患者不良預(yù)后及CCRT 療效顯著相關(guān)，提示PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路磷酸化P62 調(diào)節(jié)核Nrf2 表達(dá)可能是ESCC 患者抗放射性及評(píng)估預(yù)后的重要機(jī)制，結(jié)合上述Nrf 2-Keap1-ARE 通路致癌過(guò)程，未來(lái)可進(jìn)一步研究PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路協(xié)同Nrf 2-Keap1-ARE 通路影響EC 病情發(fā)生演變及治療療效具體原理，為EC 靶向治療開(kāi)拓新領(lǐng)域。Nishikawa 等[18]發(fā)現(xiàn)ESCC 細(xì)胞mTOR 的磷酸化水平增加，其下游元件HIF-1α(腫瘤增殖及血管生成重要調(diào)節(jié)因子)的蛋白水平明顯上調(diào)，采用mTOR 抑制劑Temsirolimus 抑制其磷酸化水平后，ESCC細(xì)胞增殖能力顯著降低；后期Hu 等[19]進(jìn)一步在ESCC 細(xì)胞中過(guò)表達(dá)HIF-1α發(fā)現(xiàn)，HIF-1α與ESCC 內(nèi)特定蛋白1(specific protein 1，SP1)表達(dá)呈顯著正相關(guān)，且HIF-1α與SP1 表達(dá)同ESCC 遷移、侵襲、復(fù)發(fā)及預(yù)后不良具有正相關(guān)性，采用siRNA下調(diào)HIF-1α的表達(dá)后，SP1的表達(dá)亦明顯下調(diào)，ESCC細(xì)胞遷徙及侵襲能力有所減弱，說(shuō)明PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)通路可通過(guò)激活下游效應(yīng)分子HIF-1α靶向作用SP1誘導(dǎo)增強(qiáng)ESCC的遷移及侵襲能力最終導(dǎo)致ESCC 發(fā)生發(fā)展。綜上研究表明，PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷徙及侵襲能力，促進(jìn)食管癌的病情演變，未來(lái)可作為食管癌治療潛在靶點(diǎn)、有效放化療靶點(diǎn)治療及判斷預(yù)后的研究熱點(diǎn)，對(duì)此機(jī)制深入研究為早期明確診斷及開(kāi)發(fā)高效聯(lián)合療法提供可行思路。

4 NF-κB信號(hào)通路

核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)是一種參與調(diào)控各種生物學(xué)行為的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子家族，其成員構(gòu)成亞基分為P50 (NF-κB1)、P52 (NF-κB2)、cRel(REL)、P56(REL-A)和RelB。正常生理?xiàng)l件下，NF-κB 與NF-κB 抑制因子(inhibitor of kappa B，IκB)聚合形成三聚體以非活化狀態(tài)存在胞漿中，當(dāng)受到致病因素刺激時(shí)，信號(hào)分子可激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路磷酸化IKB，使其泛素化降解，NF-κB活化游離入核啟動(dòng)下游趨化因子、黏附分子和生長(zhǎng)因子等基因轉(zhuǎn)錄，參與調(diào)控免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)、腫瘤分化增殖凋亡及血管生成過(guò)程。Li等[20]研究證實(shí)NF-κB蛋白在ESCC細(xì)胞中顯著高表達(dá)，并參與促進(jìn)ESCC 細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成過(guò)程，將NF-κB抑制劑(Bay11-702)應(yīng)用于ESCC 細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)其不僅可抑制ESCC 細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力，還可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡及對(duì)化療藥物(順鉑)的敏感性；近來(lái)Chen 等[21]研究發(fā)現(xiàn)ESCC 易感基因磷脂酶C-ε1(phospholipase C epsilon-1，PLCE1)通過(guò)結(jié)合位點(diǎn)的相互作用可促進(jìn)NF-κB蛋白表達(dá)，進(jìn)而增強(qiáng)P65轉(zhuǎn)錄能力并結(jié)合血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-C及B淋巴細(xì)胞瘤-2，促進(jìn)ESCC血管生成及抑制細(xì)胞凋亡；同時(shí)，最新研究還發(fā)現(xiàn)淋巴組織表達(dá)受體(RELT)、膜聯(lián)蛋白A3(ANXA3)也可通過(guò)激活NF-κB 途徑促進(jìn)ESCC 發(fā)生發(fā)展[22-23]。綜上研究表明，食管早期病變時(shí)釋放大量炎癥物質(zhì)及細(xì)胞因子，引起NF-κB 表達(dá)誘導(dǎo)磷酸化IκB 泛素化降解后入核啟動(dòng)下游趨化因子、黏附分子和生長(zhǎng)因子表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)ESCC 細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及血管生成過(guò)程，最終導(dǎo)致EC 的發(fā)生發(fā)展。

5 Notch信號(hào)通路

信號(hào)通路通過(guò)Notch 受體與相應(yīng)配體(Jagged1-2和DLL1-3-4)結(jié)合后，在胞內(nèi)外進(jìn)行結(jié)構(gòu)域切割釋放入核，啟動(dòng)活化下游轉(zhuǎn)錄因子(如Hes)，參與調(diào)控細(xì)胞的增殖、凋亡及分化等過(guò)程。已知在正常食管組織中Notch通路參與促進(jìn)食管鱗狀上皮分化過(guò)程[24]；當(dāng)正常食管組織暴露在胃食管反流、飲酒及炎癥條件時(shí)Notch 通路下調(diào)表達(dá)抑制食管鱗狀上皮細(xì)胞分化[25]；Sawangarun 等[26]通過(guò)應(yīng)用Notch 蛋白特異性抑制劑(4-NQO)作用正常小鼠模型發(fā)現(xiàn)Notch 表達(dá)缺失可增加小鼠患癌的易感性，以上研究表明Notch 蛋白表達(dá)可抑制正常食管組織向惡性病變轉(zhuǎn)化。但Lubin 等[27]也在ESCC 中發(fā)現(xiàn)Notch1 高表達(dá)，且與腫瘤分級(jí)分期呈顯著正相關(guān)，與EC 患者預(yù)后不良相關(guān)；Natsuizaka等[28]在構(gòu)建ESCC 小鼠模型證實(shí)異常激活Notch1 與Notch3 相互作用后可促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)及EC的發(fā)生，表明Notch1及Notch3蛋白與配體結(jié)合后啟動(dòng)活化下游轉(zhuǎn)錄因子參與促進(jìn)EC發(fā)生發(fā)展過(guò)程。綜上研究表明Notch 信號(hào)通路在EC 發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具有雙重性，針對(duì)此通路獨(dú)特性，后期需進(jìn)一步研究確定食管在正常及患癌狀態(tài)下Notch 信號(hào)通路靶基因，從而探索Notch激活劑或Notch抑制劑準(zhǔn)確應(yīng)用于EC的預(yù)防與治療。

6 Wnt/β-catenin/GSK-3β信號(hào)通路

Wnt基因是首次發(fā)現(xiàn)于乳腺癌病毒激活形成的乳腺癌小鼠模型中的一種高度保守的原癌基因，其編碼的分泌蛋白參與調(diào)控胚胎發(fā)育及機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。根據(jù)信號(hào)傳遞方式分為Wnt/β-catenin 經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑，β-連接蛋白(β-catenin)作為Wnt信號(hào)通路的關(guān)鍵成員，已證實(shí)在多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程具有不可或缺的意義。在正常情況下，β-連接蛋白(β-catenin)與糖原合成激酶3β(GSK-3β)、軸抑制蛋白(Axin)及結(jié)腸腺瘤樣息肉病蛋白(APC)復(fù)合體結(jié)合形成泛素連接酶復(fù)合體，隨后被泛素化，使得β-catenin 蛋白在胞內(nèi)處于低表達(dá)狀態(tài)。但當(dāng)Wnt 配體與其各種受體結(jié)合將其募集至細(xì)胞膜上，使β-catenin 不能被降解且入核，并結(jié)合調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄下游靶基因，參與調(diào)控多種癌癥的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。Fu 等[29]發(fā)現(xiàn)Wnt2 和β-catenin 在ESCC 組織中表達(dá)上調(diào)而GSK-3β表達(dá)下調(diào)，且Wnt2表達(dá)與腫瘤惡性程度呈顯著正相關(guān)，β-catenin 表達(dá)與腫瘤浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，GSK3β與腫瘤部位密切相關(guān)，表明Wnt2、β-catenin 和GSK-3β表達(dá)可作為EC 惡性程度、浸潤(rùn)深度及淋巴轉(zhuǎn)移的重要檢測(cè)指標(biāo)分子。Xue 等[30]通過(guò)采用過(guò)氧化氫(H2O2)激活高分化食管鱗狀細(xì)胞癌(Eca109)細(xì)胞的Wnt/β-catenin信號(hào)通路，發(fā)現(xiàn)β-catenin 蛋白在胞質(zhì)和胞核中表達(dá)增加，p-GSK 表達(dá)降低，并增強(qiáng)Eca109 細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移能力，進(jìn)一步采用丙泊酚抑制H2O2誘導(dǎo)作用后，發(fā)現(xiàn)β-catenin蛋白表達(dá)減少，Eca109細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移能力亦受抑制；最新研究表明Demethylzeylasteral(雷公藤提取物)、癌基因非編碼RNAVPS9D1-AS1過(guò)表達(dá)等可通過(guò)激活Wnt/β-catenin 信號(hào)通路進(jìn)而調(diào)控食管癌發(fā)生發(fā)展[31-32]，以上研究結(jié)果表明在食管致癌過(guò)程中Wnt/β-catenin信號(hào)通路表達(dá)上調(diào)，下調(diào)下游GSK-3β，影響EC細(xì)胞的增殖、侵襲及淋巴轉(zhuǎn)移能力，從而促進(jìn)EC發(fā)生發(fā)展過(guò)程。已知異常激活的Wnt/β-catenin 信號(hào)在多種癌癥致癌過(guò)程中處于核心地位，且發(fā)現(xiàn)表達(dá)量的異常與癌癥治療耐藥性密切相關(guān)。后期Wu等[33]過(guò)表達(dá)肝細(xì)胞癌相關(guān)蛋白1 (HCRP1)，抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路活性，發(fā)現(xiàn)ESCC 細(xì)胞對(duì)順鉑及5-FU 的敏感性增加，表明靶向抑制Wnt/β-catenin 信號(hào)通路異常表達(dá)治療方案可作為改善患者放化療療效的重要研究方向。當(dāng)前針對(duì)此通路靶向抑制劑(LRPs、RSPOs等)以及合理的藥物組合方案已在臨床研究得到廣泛的應(yīng)用，且一些已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，為食管癌靶向藥物治療提供新的方向。

7 總結(jié)

本文初步探討了Nrf 2/Keap1/ARE、PD-1/PD-L1/PD-L2、PTEN/PI3K/AKT/mTOR/HIF-1α、NF-κB、Notch、Wnt/β-catenin/GSK-3β多條信號(hào)通路參與食管癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程。了解到EC形成及發(fā)展并不是由理想化的單一因素或者轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑異常表達(dá)所導(dǎo)致的，只有當(dāng)多種因素、多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常激活相互影響引起EC細(xì)胞增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡等一系列生物學(xué)行為后進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。但是，當(dāng)前大部分研究主要集中在單一通路改變，通路之間相互交叉及聯(lián)系機(jī)制研究較少。故未來(lái)EC研究熱點(diǎn)將著重于深入研究各信號(hào)通路改變導(dǎo)致疾病發(fā)生的信號(hào)分子變化及信號(hào)通路網(wǎng)絡(luò)調(diào)控作用原理，為高效防治EC 提供理論基礎(chǔ)及新思路，更好地指導(dǎo)臨床工作。