吳澎濘，熊帥，楊婉卿，陳敏（.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學院，成都 60075；2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院肛腸科，成都 60075）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）屬于炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD），其具體發(fā)病機制尚不清楚。雖然目前針對細胞因子的藥物治療已經(jīng)徹底改變了UC的治療方法，但此類藥物通常只針對單個細胞因子，仍有部分治療無反應的患者的醫(yī)療需求未被滿足。Janus激酶（JAK）-信號轉導及轉錄激活因子（signaling transducers and activators of transcription，STAT）通路已被證實是UC發(fā)病的關鍵通路之一[1]。JAK抑制劑可通過影響多種促炎細胞因子依賴的途徑治療UC，其中托法替尼（tofacitinib）（亦稱“枸櫞酸托法替尼”“托伐菌素”“托法替布”）應用最為廣泛。托法替尼是JAK抑制劑中第一個被美國FDA及歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于治療中重度UC的藥物[2]。美國胃腸病協(xié)會（American Gastroenterological Association，AGA）也建議，可將托法替尼用于UC的誘導治療和維持治療[3-4]。

目前，托法替尼在中國主要用于不能耐受甲氨蝶呤或應用甲氨蝶呤療效差的中重度活動性類風濕關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）（5 mg，bid，口服）的治療，暫未見其用于UC。本文通過綜述托法替尼治療UC的作用機制、臨床應用和安全性研究進展等，以期為托法替尼在我國用于UC的相關研究和應用提供參考。

1 托法替尼治療UC的作用機制

現(xiàn)有研究表明，各種免疫炎癥細胞浸潤是UC患者腸道炎癥的重要特征，炎癥細胞產(chǎn)生的細胞因子的生物學效應受JAK-STAT通路調(diào)控[5]。JAK-STAT通路在細胞生長、分化、增殖和調(diào)節(jié)免疫中均發(fā)揮了重要作用[6]，各種細胞因子和蛋白酪氨酸激酶亦通過JAK-STAT通路產(chǎn)生效應，故通過JAK-STAT通路可調(diào)控眾多基因的轉錄[7-9]。JAK-STAT級聯(lián)信號轉導的穩(wěn)定性改變或基因突變會導致JAK-STAT通路過度激活，從而影響正常的基因轉錄和細胞過程，甚至引起免疫紊亂，進而導致免疫性疾病的發(fā)生[10-11]。不少研究表明，STAT3在黏膜T細胞的激活過程中發(fā)揮了關鍵作用，與IBD發(fā)病風險增加相關[12-14]。

研究表明，托法替尼可通過抑制JAK1、JAK2（抑制作用較小）和JAK3阻止STAT蛋白磷酸化，抑制相關基因表達，降低UC的免疫原性，減少炎癥反應的發(fā)生[15-16]。細胞因子與特定受體結合可誘導受體二聚化，JAK與二聚化受體預結合并發(fā)生磷酸化，可使細胞因子受體鏈細胞質域中的特異性殘基磷酸化形成STAT蛋白的“?？课稽c”，進而招募STAT；一旦STAT與“停靠位點”對接，STAT就會被磷酸化；磷酸化的STAT二聚化后會遷移到細胞核中，在細胞核通過與DNA中特定的序列結合調(diào)節(jié)基因轉錄[15]。而托法替尼可通過抑制JAK磷酸化直接阻止STAT蛋白的磷酸化，進而抑制相關基因的表達，具體過程詳見圖1。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，T細胞中過表達的STAT3會導致嚴重的結腸炎，而托法替尼可調(diào)節(jié)過度表達的STAT3信號；同時，托法替尼可通過調(diào)節(jié)緊密連接蛋白表達、過度表達的STAT3信號以及白細胞介素6（interleukin 6，IL-6）和IL-22的分泌，以糾正蛋白酪氨酸磷酸酶非受體2型（protein tyrosine phosphatase non-receptor 2，PTPN2）丟失時受損的屏障功能，而PTPN2的功能缺失可能導致腸道通透性增加和IBD的易感性升高[17]。Sayoc-Becerra等[18]的研究亦表明，托法替尼可通過修復腸道孔隙和滲漏-緊密連接屏障缺陷改善腸道上皮屏障功能。除以上機制外，適當劑量的托法替尼可能選擇性地阻斷JAK-STAT通路，使單核細胞向更具調(diào)節(jié)性的細胞表型轉變，進而抑制促炎反應[19]。

圖1 托法替尼對JAK-STAT信號通路的作用過程

總之，托法替尼主要通過抑制JAK和促炎因子的表達、調(diào)節(jié)過表達的STAT3信號、修復腸黏膜屏障、使單核細胞向更具調(diào)節(jié)性的細胞表型轉變等作用治療UC。

2 托法替尼治療UC的藥動學特征

在藥物代謝特征方面，托法替尼片吸收迅速，在0.5～1 h內(nèi)即可達到血漿峰濃度，消除半衰期約3 h[20]。其絕對口服生物利用度為74%，進食與否不影響藥物總的血藥濃度。托法替尼在血漿中主要與白蛋白結合，蛋白結合率約40%，在紅細胞和血漿之間均勻分布；托法替尼主要通過肝酶代謝，如細胞色素P450 3A4（CYP3A4）和CYP2D6[21]。治療UC的生物制劑通常因抗藥抗體的形成而導致藥物清除率發(fā)生改變，故常需通過監(jiān)測血藥濃度以優(yōu)化給藥劑量；而給予托法替尼10或15 mg（每日2次）用于UC的誘導治療時，則無須監(jiān)測血藥濃度[22]，減少了臨床應用的難度。

3 托法替尼治療UC的臨床應用研究進展

隨著托法替尼被美國FDA及EMA批準用于治療中重度UC，近幾年針對托法替尼治療中重度UC療效及安全性的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）和真實世界研究不斷增加，但其聯(lián)合其他藥物治療UC的研究較少。

3.1 托法替尼治療UC的RCT

早在2012年，為評估托法替尼在中重度活動性UC患者中的療效，Sandborn等[23]開展了一項納入了194名患者的隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗。結果表明，與安慰劑相比，接受托法替尼治療的中重度活動性UC患者更可能出現(xiàn)臨床反應和緩解，且臨床反應程度與劑量相關。但該試驗規(guī)模小、時間短，無法全面評估該藥在UC患者中的療效和安全性。

為進一步證明在誘導和維持治療UC中的療效，Sandborn等[24]在誘導試驗1和誘導試驗2中分別納入598和541名患者，并將托法替尼的使用分為誘導治療期（10 mg，每日2次）和維持治療期（5或10 mg，每日2次）。在誘導治療期，托法替尼組有18.5%的患者在8周時出現(xiàn)緩解，安慰劑組有8.2%出現(xiàn)緩解；在維持治療期，5、10 mg托法替尼組分別有34.3%、40.6%的患者在治療52周時出現(xiàn)緩解，安慰劑組僅有11.1%出現(xiàn)緩解。該研究進一步證實了UC患者使用托法替尼用于誘導和維持治療的療效，且與之前的試驗結果一致[23]。

在前人基礎上，為進一步評估托法替尼在維持治療期間是否可以減少劑量，Vermeire等[25]將140名患者隨機1∶1分配至接受托法替尼5或10 mg組（均為每日2次給藥），比較了托法替尼劑量減少至5 mg與維持在10 mg時的療效和安全性。結果，5 mg組和10 mg組分別有77.1%和90.0%的患者在治療第6個月時顯示出Mayo評分下降；且接受5 mg維持治療的患者治療失敗并升級到10 mg后，仍在治療的第2個月和12個月時分別有57.9%和64.9%的患者病情重新獲得緩解[26]。說明大多數(shù)使用托法替尼的患者在劑量降低后仍能維持緩解，且即使部分患者降低劑量后出現(xiàn)治療失敗，仍可能通過再次增加劑量而獲得緩解。

為評估停藥導致的維持治療失敗并重新使用該藥的療效，Panés等[27]評估了174名UC患者中斷托法替尼治療后再治療的有效性和安全性。該研究隨機選擇了部分對托法替尼10 mg（每日2次）誘導治療有反應的患者給予安慰劑治療8周，之后，對出現(xiàn)治療失敗的患者重新給予托法替尼10 mg（每日2次）進行治療。結果顯示，再次使用托法替尼后，有臨床反應、治療緩解和內(nèi)鏡檢查結果改善的患者在治療后的第2個月分別占74.0%、39.0%和55.0%，在治療后的第36個月分別占48.5%、37.4%和42.4%，表明托法替尼治療中斷后，仍有一部分患者通過再次給藥使病情得到緩解。托法替尼除了可顯著改善患者的臨床癥狀和內(nèi)鏡檢查結果之外，還可顯著改善患者的生活質量。一項納入了593名中重度活動性UC患者的研究發(fā)現(xiàn)，用藥52周后，托法替尼10 mg（每日2次）組患者軀體健康評分和心理健康評分分別為0.3和0.1分，而安慰劑組分別為-5.2和-6.7分，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 1）[28]。

3.2 托法替尼治療UC的真實世界研究

3.2.1 托法替尼治療UC的前瞻性研究 Jameshorani等[29]在伊朗進行了一項為期52周的前瞻性臨床試驗，研究共納入了53名患者。結果顯示，所有患者基于Mayo總評分和部分Mayo評分的臨床緩解率在治療52周時分別為61.1%和72.2%，且未見嚴重不良事件發(fā)生。Lair-Mehiri等[30]開展的一項前瞻性研究納入了曾使用過腫瘤壞死因子α拮抗劑和維多珠單抗的難治性活動期UC患者。結果顯示，接受托法替尼治療的患者有1/3在第14周達到臨床緩解（不再使用皮質類固醇治療）；70%的患者在1年內(nèi)避免了結腸切除術，且安全性可接受。一項在荷蘭15家醫(yī)院進行的前瞻性臨床試驗中也得出了相似的結論，表明托法替尼是腫瘤壞死因子α拮抗劑和維多珠單抗失敗后治療UC的有效方法。然而，該研究觀察到的托法替尼的不良事件發(fā)生率較高，最終導致6%的患者停藥[31]。此外，Uzzan等[32]納入了既往經(jīng)英夫利昔單抗、環(huán)孢素治療失敗的55名難治性重度UC患者開展試驗，結果證明因難治性重度UC發(fā)作而住院的患者在使用托法替尼后6個月內(nèi)未行結腸切除術的生存率為73.6%，第6周臨床緩解率和不再使用激素治療的患者比例分別為60.0%和37.5%。但以上研究樣本量較小，上述結論仍需多中心、大樣本研究進一步證實。

3.2.2 托法替尼治療UC的回顧性研究 Berinstein等[33]開展了一項回顧性病例對照研究，評估了托法替尼誘導治療生物制劑和糖皮質激素依賴性急性嚴重UC患者的療效。結果表明，托法替尼可降低患者90 d內(nèi)的結腸切除率，且托法替尼10 mg（每日3次）具有保護作用，而10 mg（每日2次）則無顯著保護作用。但該研究隊列規(guī)模相對較小，研究結果可能無法直接推廣至其他中心，且由于該研究為非隨機分組，不能直接將結腸切除率的降低歸因于托法替尼。盡管如此，該研究提出了一種可能性，即除了靜脈內(nèi)應用皮質類固醇外，口服托法替尼10 mg（每日3次）可能是使用過生物制劑的急性嚴重UC患者誘導治療的有效策略。

雪蓮原產(chǎn)于喜馬拉雅山脈，扎根于高山草甸土之中。雪蓮不喜歡生長在平緩地區(qū)，只有在海拔三四千米左右的高原山坡和冰磧巖縫之中才能看到它的身影。高山地帶的氣候十分寒冷，可以低至零下幾十攝氏度，并且常年風雪交加，再加上空氣稀薄缺氧，一般的植物在這樣惡劣的環(huán)境中根本無法存活，但是雪蓮這種菊科草本植物卻可以在如此嚴峻的氣候條件下頑強地活下來。

3.3 托法替尼聯(lián)合其他藥物治療UC的研究

在托法替尼誘導治療時，允許患者使用穩(wěn)定劑量的口服5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid，5-ASA）和皮質類固醇；維持治療時，允許患者口服5-ASA，但需要逐漸減少皮質類固醇的劑量[21]。一項對需要生物制劑或托法替尼治療的UC患者的分析表明，繼續(xù)使用5-ASA治療不具有經(jīng)濟性[34]。美國FDA不建議將托法替尼與UC的生物療法或強效免疫抑制劑（如硫唑嘌呤和環(huán)孢素）聯(lián)合使用[5]，目前也未見關于JAK抑制劑與生物制劑（如腫瘤壞死因子拮抗劑）聯(lián)合治療UC的數(shù)據(jù)，也未見托法替尼與強效免疫抑制劑聯(lián)合給藥治療UC的相關研究。

4 托法替尼的安全性

4.1 托法替尼在特殊人群中的應用

托法替尼在妊娠期患者中的安全性有待進一步研究。一項納入301名育齡婦女的研究顯示，在妊娠前或妊娠期間，有11名母親和14名父親使用了托法替尼（5或10 mg，每日2次），結果除2例自然流產(chǎn)和2例患者使用藥物終止妊娠外，無胎兒及新生兒死亡，無先天性畸形[35]。然而因該研究納入病例數(shù)較少，且目前缺乏其針對孕婦或哺乳婦女的臨床對照研究，因此在妊娠期UC患者中仍應謹慎使用該藥。

目前，托法替尼在UC兒童和青少年中的療效和安全性尚不確切。Alajmi等[36]報道了1名13歲難治性UC患兒經(jīng)托法替尼治療后病情緩解，避免了手術治療。但一項納入21名年齡小于21歲的難治性UC患者的單中心回顧性研究顯示，在12周的誘導期結束時，21名受試者中僅有9名出現(xiàn)臨床緩解；在第52周接受評估的受試者中，17人中有7人出現(xiàn)臨床緩解[37]。上述結果表明，托法替尼在治療兒童和青少年UC患者中的經(jīng)驗有限，仍需進行大樣本、多中心的臨床試驗予以確認。

一項納入938名患者的安全性研究發(fā)現(xiàn)，托法替尼治療UC發(fā)生嚴重感染、帶狀皰疹、機會性感染、惡性腫瘤、重大不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）和胃腸道穿孔的發(fā)生率并未隨著治療時間的延長而提高[38]。但該研究僅納入了62名65歲及以上的患者，樣本量少，研究結果不足以確定他們的不良事件發(fā)生率與年輕患者是否不同。但由于一般老年人群感染發(fā)生率較高，托法替尼用于老年人時應更為謹慎。有學者在對應用托法替尼5或10 mg（每日2次）治療的UC患者的長期擴展研究中觀察到了惡性腫瘤的發(fā)生，故建議對于已確診患有惡性腫瘤，或在治療期間發(fā)生惡性腫瘤的患者，不推薦使用托法替尼[21]。

4.2 托法替尼導致的不良事件

研究表明，藥物在體內(nèi)抑制1個或多個JAK或STAT靶點可同時導致多種細胞因子通路受到抑制，并可能產(chǎn)生一些不可預測的影響，特別是在長期用藥時[5]。雖然托法替尼指向特定的JAK受體，但是更高劑量的托法替尼可影響多個JAK受體，可能導致血液學、代謝或免疫方面的不良反應[39]。美國FDA指出，使用托法替尼可能增加嚴重感染、死亡、惡性腫瘤、MACE和血栓形成風險[21]。EMA建議，高劑量托法替尼不得應用于肺栓塞風險增加的患者[40]。一項納入了260名UC患者的真實世界研究顯示，患者不良反應發(fā)生率為15.7%，嚴重不良反應發(fā)生率為10.0%[41]。目前，托法替尼治療UC最常見的嚴重不良反應是嚴重感染，尤其是帶狀皰疹感染；除此之外，關于托法替尼治療UC時血栓形成的研究也較多。

4.2.2 血栓 深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）和動脈血栓形成往往導致不良后果，甚至導致死亡。Sandborn等[43]對1 157例UC患者進行的回顧性分析結果顯示，在誘導治療期及維持治療期，接受托法替尼治療的患者均未發(fā)生DVT或肺動脈血栓的不良事件，但所有患者均伴有血栓形成的危險因素。由于該研究藥物暴露量有限，具體的血栓形成風險仍需進一步研究證實。Lightner等[44]對53名結腸切除術后的難治性UC患者進行的回顧性研究結果顯示，術后4周內(nèi)接受托法替尼治療的患者DVT發(fā)病率為13.2%（7名），血栓形成部位包括門靜脈（4名）、髂內(nèi)靜脈（2名）和肺動脈（1名）。這表明，難治性UC患者術后使用托法替尼發(fā)生血栓栓塞的風險較高，故美國FDA提醒難治性UC患者術后使用托法替尼應該注意血栓栓塞事件的發(fā)生，在出院時應考慮延長預防血栓形成的治療時間。

4.2.3 其他 其他常見的嚴重感染包括肺炎、蜂窩組織炎、泌尿系統(tǒng)感染等[21]，故托法替尼應避免在患有活動性嚴重感染（包括局部感染）的患者中使用。此外，食管潰瘍、肌酸激酶升高、機會性感染、流感、鼻咽炎等不良反應也曾見于托法替尼治療UC的研究中，但發(fā)生率較低[16]。上述不良反應可能與高劑量托法替尼影響多個JAK受體有關[10]。

5 結語

UC具有慢性、復發(fā)性特點，給患者及社會帶來了沉重的負擔。JAK-STAT通路是UC發(fā)病的關鍵信號通路，托法替尼可作用于該通路治療UC。托法替尼與生物制劑相比成本更低，患者獲得的質量調(diào)整生命年數(shù)更多[45]；此外，托法替尼可通過口服給藥，患者的依從性較高。因此，國外針對其治療UC的RCT、真實世界研究越來越多，但目前暫缺乏托法替尼與其他藥物的比較研究。

2017年托法替尼于我國上市，被批準用于治療難治性皮肌炎、RA等，暫無UC的適應證，目前國內(nèi)也尚未見托法替尼治療UC的臨床研究。國外研究表明，托法替尼用于UC顯示出較好的療效和安全性，尤其是針對難治性UC患者，該藥可降低UC患者行結腸切除術的幾率或延遲切除時間。雖然已有研究證明托法替尼用于妊娠期患者的安全性較高，但樣本量較小，說服力有限；加之其在兒童、青少年、老年UC患者中的療效和安全性尚不確切，因此該藥應慎用于妊娠期、兒童、青少年及老年UC患者。托法替尼治療UC的不良反應亦不容忽視，尤其是帶狀皰疹感染、血栓栓塞、死亡、惡性腫瘤、MACE等。此外，未來需進一步研究托法替尼在我國人群中的療效和安全性。