豐一然,鄒敏馨,陳勁雄

(吉林醫(yī)藥學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院,吉林 吉林 132013)

腫瘤是一種對(duì)人類(lèi)健康具有重大影響的疾病,近些年來(lái),我國(guó)腫瘤患者的發(fā)病率和死亡率不斷升高。雖然人類(lèi)已經(jīng)在腫瘤的手術(shù)、放療、化療以及靶向治療、免疫治療方面取得了突破性的進(jìn)展,但腫瘤患者的存活率仍然較低,因此迫切需要尋找新的腫瘤標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。隨著近年來(lái)對(duì)腫瘤基因調(diào)控研究領(lǐng)域的深入,表觀遺傳學(xué)逐漸成為腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。表觀遺傳學(xué)調(diào)控機(jī)制主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA的調(diào)節(jié)[1]。目前很多學(xué)者發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,LncRNA)具有參與癌癥中能量代謝的調(diào)節(jié)[2]、調(diào)控腫瘤耐藥的形成等新興調(diào)控作用,不斷證實(shí)了LncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。本文就LncRNA的特點(diǎn)及其在各類(lèi)腫瘤中的最新研究進(jìn)展作一綜述。

1 LncRNA的生物特性

在人類(lèi)基因組中編碼蛋白質(zhì)的基因大約只占2%,剩余98%基因轉(zhuǎn)錄生成非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)[3],如tRNA和rRNA等。而被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄過(guò)程中“暗物質(zhì)”的其余ncRNA在之前受到了忽視。根據(jù)大小的不同,ncRNA又可以分為L(zhǎng)ncRNA和短鏈非編碼RNA[4]。

LncRNA的轉(zhuǎn)錄長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸,由于其缺乏完整的開(kāi)放閱讀框而無(wú)法對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行編碼[5],但可直接以RNA的形式對(duì)基因的表達(dá)水平進(jìn)行調(diào)控,與各種疾病特別是癌癥的發(fā)生發(fā)展存在著密切聯(lián)系。

大量研究表明,LncRNA在基因的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄過(guò)程的干擾、蛋白質(zhì)功能的調(diào)節(jié)以及核內(nèi)運(yùn)輸方面發(fā)揮著一定的作用[6]。隨著對(duì)癌癥研究的深入,不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)LncRNA對(duì)與細(xì)胞周期、存活和轉(zhuǎn)移等相關(guān)基因的表達(dá)有影響[7]。此外,LncRNA還具有作為原癌、抑癌基因抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展的功能[8]。

2 LncRNA與腫瘤的關(guān)系

2.1 LncRNA與肺癌

肺癌是人類(lèi)健康及生命危害最大的惡性腫瘤之一,是全球發(fā)病率和死亡率最高的一類(lèi)癌癥。與肺癌相關(guān)的LncRNA主要有致癌基因MALAT1、HOTAIR、CCAT2等和抑癌基因MEG3、BANCR、GAS5等[9]。

研究發(fā)現(xiàn),MALAT1定位于染色體11q13.1,長(zhǎng)度約為8.7 kb,與癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[10]。MALAT1在癌細(xì)胞尤其是已轉(zhuǎn)移的肺癌細(xì)胞中高表達(dá),表明MALAT1能夠促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移,可作為癌癥診斷、預(yù)后判斷的新指標(biāo)。HOTAIR位于染色體12q13.13,長(zhǎng)度約為2.2 kb,包含6個(gè)外顯子[11]。研究發(fā)現(xiàn)HOTAIR在非小細(xì)胞肺癌患者的肺癌組織中高表達(dá),與腫瘤的大小、分化的程度以及分期呈正相關(guān)。此外,HOTAIR在耐藥性方面表現(xiàn)出的潛力,為肺癌治療提供了新方向。CCAT2位于染色體8q24.21,長(zhǎng)度為0.34 kb,與腫瘤形成相關(guān),在肺癌組織中的表達(dá)比癌旁組織中高7.5倍,具有重要的輔助診斷價(jià)值[12]。

抑癌基因MEG3定位于染色體14q32.2,長(zhǎng)度約1.6 kb,具有激活p53抑癌作用的功能,在肺癌組織中表達(dá)下降。提高M(jìn)EG3的表達(dá)能夠抑制腫瘤的形成、促進(jìn)細(xì)胞的凋亡[13]。BANCR位于染色體9q21,通過(guò)調(diào)控與腫瘤相關(guān)的信號(hào)通路MAPK,在肺癌組織中高表達(dá)時(shí)可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[14]。GAS5定位于染色體1q25.1,在肺癌組織中低表達(dá),且研究發(fā)現(xiàn)GAS5的表達(dá)水平與腫瘤的大小、臨床分期密切相關(guān)。當(dāng)GAS5高表達(dá)時(shí),能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)停滯、促進(jìn)細(xì)胞凋亡[15],為肺癌治療提供新靶點(diǎn)。

2.2 LncRNA與乳腺癌

乳腺癌是目前全世界女性發(fā)病率和死亡率最高的一種惡性腫瘤,其不僅對(duì)女性的外在形象有所影響,而且嚴(yán)重威脅女性的生命健康。近年來(lái)乳腺癌的發(fā)病率不斷升高,有年輕化的趨勢(shì)。與乳腺癌相關(guān)的LncRNA主要有在促癌基因中促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移的H19、HOTAIR、DANCR等和促進(jìn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MALAT1、LincRNA-ROR、Lnc-BM;在抑癌基因中抑制癌細(xì)胞增殖、遷移的MT1JP、ZFAS1、FGF13-AS1和抑制癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的MEG3、XIST。下面就代表性的LncRNA對(duì)乳腺癌細(xì)胞的作用進(jìn)行介紹。

H19定位于染色體11p15.5,長(zhǎng)度約2.3 kb,最早在乳腺癌中被發(fā)現(xiàn)。研究顯示,H19在乳腺癌細(xì)胞中高水平表達(dá)與腫瘤表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的陽(yáng)性表達(dá)有關(guān)[16]。H19具有促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、遷移的作用,可作為診斷乳腺癌的潛在性生物標(biāo)志物[17]。前文已提及MALAT1在癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮重要作用,因此MALAT1可以促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[18]。已有學(xué)者發(fā)現(xiàn),MALAT1可通過(guò)調(diào)控HIF-1α抑制三陰性乳腺癌患者癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[19]。

在抑癌基因中,MT1JP被證實(shí)參與胃癌的發(fā)生發(fā)展,但如今其在乳腺癌方面的作用機(jī)制尚未明確。研究表明,MT1JP在乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)時(shí),具有抑制癌細(xì)胞增殖、遷移的作用。此外,MT1JP可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-24-3p抑制腫瘤的形成,使乳腺癌細(xì)胞的順鉑敏感性得以增強(qiáng)[20],成為潛在的乳腺癌診斷、治療標(biāo)志物[21]。前文已提及提高M(jìn)EG3的表達(dá)可以抑制腫瘤的形成,現(xiàn)已有研究首次報(bào)道MEG3調(diào)控miRNA-21抑制乳腺癌細(xì)胞的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,且MEG3表達(dá)水平與細(xì)胞侵襲遷移能力成反比。

2.3 LncRNA與胃癌

胃癌是發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一,也是全球?qū)е掳┌Y死亡的第三大原因,嚴(yán)重影響人們的飲食起居。胃癌的常見(jiàn)影響因素有幽門(mén)螺桿菌感染、吸煙、飲酒等。與胃癌相關(guān)的LncRNA有致癌基因SPRY4-IT1、CCAT2和抑癌基因TUSC7、FENDRR。

SPRY4-IT1定位在染色體5q31.3,在胃癌組織中高表達(dá),且表達(dá)水平與腫瘤的大小、侵襲深度、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn),SPRY4-IT1通過(guò)對(duì)細(xì)胞周期蛋白和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的調(diào)控來(lái)發(fā)揮其致癌作用[22]。目前對(duì)于SPRY4-IT1在胃癌的形成發(fā)展中的調(diào)控機(jī)制有待進(jìn)一步研究。前文已說(shuō)CCAT2與腫瘤形成有關(guān),Wang等實(shí)驗(yàn)表明CCAT2在胃癌組織中表達(dá)水平高于癌旁組織,且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在聯(lián)系,有望成為患者預(yù)后判斷的分子生物標(biāo)志物[23]。

在抑癌基因中,TUSC7定位于染色體3q13.31,由p53調(diào)控,是直接轉(zhuǎn)錄p53的靶點(diǎn)。Qi等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),提高TUSC7在胃癌組織中的表達(dá),可抑制miR-23b的促癌作用,抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)[24]。FENDRR定位于染色體3q13.31。Xu等研究發(fā)現(xiàn)FENDRR在胃癌組織中低表達(dá),且表達(dá)水平與腫瘤的侵襲程度、分期、淋巴轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。當(dāng)FENDRR過(guò)表達(dá)時(shí),可通過(guò)降低FN1和MMP-2/9的表達(dá)抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[25]。

2.4 LncRNA與結(jié)直腸癌

在下消化道疾病中,結(jié)直腸癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,近年來(lái)其發(fā)病有上升趨勢(shì),成為發(fā)病率比胃癌高的導(dǎo)致癌癥死亡的第二大原因[26]。與結(jié)直腸癌相關(guān)的LncRNA有促癌基因CCAT1、HOTAIR、MALAT1和抑癌基因lincRNAp21。

CCAT1定位于染色體8q24。Ceng等研究發(fā)現(xiàn),CCAT1在結(jié)直腸癌中高表達(dá),能夠促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞增殖和遷移。此外也有研究發(fā)現(xiàn),CCAT1通過(guò)負(fù)調(diào)控microRNA-218,使結(jié)直腸癌細(xì)胞中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)上調(diào),這為結(jié)直腸癌的治療提供了新的研究靶點(diǎn)[27]。實(shí)驗(yàn)表明HOTAIR在結(jié)直腸癌組織中的表達(dá)水平明顯比一般的旁癌組織要高,且其表達(dá)水平與肝的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤的分化程度、脈管神經(jīng)浸潤(rùn)等因素息息相關(guān)。Yao等研究發(fā)現(xiàn),MALAT1在結(jié)直腸癌中高度表達(dá),具有促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞遷移的能力,可通過(guò)對(duì)上皮間質(zhì)化的抑制控制細(xì)胞的侵襲和遷移能力,可成為判斷結(jié)直腸癌預(yù)后的分子標(biāo)志物。

抑癌基因中,lincRNAp21定位于染色體3q13.31。研究發(fā)現(xiàn)lincRNAp21參與腫瘤蛋白p53基因的調(diào)控,轉(zhuǎn)移MALAT1基因,抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖、遷移,可作為結(jié)直腸癌患者預(yù)后和治療的生物標(biāo)志物[28]。

2.5 LncRNA與肝癌

肝癌是目前病死率最高的惡性腫瘤之一,是導(dǎo)致男性死亡的第一大癌癥。肝癌的常見(jiàn)影響因素主要有肝硬化、吸煙、肥胖等。與肝癌相關(guān)的LncRNA有致癌基因HULC、HEIH、HOTTIP等和抑癌基因H19、Dreh、JPX等。

HULC定位于染色體6p24.3,長(zhǎng)度約0.5 kb,是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)的LncRNA。Soudeh等研究發(fā)現(xiàn),HULC在乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒中表達(dá)含量高,其有望成為早期診斷肝炎病毒的潛在生物標(biāo)志物[29]。LIU等實(shí)驗(yàn)證實(shí),HEIH在肝癌細(xì)胞中含量明顯升高,與臨床病理特征息息相關(guān),且HEIH可通過(guò)上調(diào)miR-199a-3p抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移,為肝癌治療提供了新方向[30]。

在抑癌基因中,H19一般被認(rèn)為是致癌基因,但下調(diào)H19的表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。有實(shí)驗(yàn)表明,H19能夠使組蛋白乙酰化增加從而激活miR-200家族,抑制肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[31]。Ma等通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),JPX在肝癌細(xì)胞中顯著降低,且JPX的表達(dá)水平與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分期密切相關(guān),因此JPX有可能成為判斷肝癌預(yù)后不良的生物標(biāo)志物[32]。

2.6 LncRNA與前列腺癌

在男性泌尿生殖系統(tǒng)中,前列腺癌是比較常見(jiàn)的一種惡性腫瘤,是導(dǎo)致男性死亡的最主要原因之一,且近年來(lái)其發(fā)病率不斷上升。與前列腺癌相關(guān)的LncRNA有促癌基因PCA3、PCGEM1、SChLAP1、PCAT1和抑癌基因GAS5、MEG3。PCA3是首次在前列腺癌中被發(fā)現(xiàn)的LncRNA,定位于9號(hào)染色體上。研究發(fā)現(xiàn)PCA3在前列腺癌細(xì)胞中高表達(dá)。對(duì)于前列腺癌的診斷之前一直采用的方法主要是檢測(cè)前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA),但其表達(dá)水平高低受多數(shù)臨床因素影響。PCA3可在患者尿液中被檢測(cè),且其表達(dá)水平與前列腺大小和PSA水平?jīng)]有關(guān)系,因此PCA3可作為前列腺癌診治的重要指標(biāo)[33]。PCGEM1是一種前列腺的特異性基因,是受到雄激素調(diào)控的一類(lèi)LncRNA。有實(shí)驗(yàn)報(bào)道PCGEM1可促進(jìn)前列腺癌增殖,LIU等研究發(fā)現(xiàn),PCGEM1可通過(guò)海綿miR-506上調(diào)TRIAP1來(lái)促進(jìn)前列腺癌的增殖、侵襲、遷移[34]。

在抑癌基因中,GAS5定位于染色體1q25.1,長(zhǎng)度約0.63 kb。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)GAS5在前列腺癌細(xì)胞中過(guò)表達(dá)時(shí),能夠抑制癌細(xì)胞增殖、侵襲,促進(jìn)細(xì)胞凋亡,為前列腺癌的治療提供了新的研究方向。MEG3位于染色體14q32.3,長(zhǎng)度約1.6 kb,在前列腺癌細(xì)胞中低表達(dá)。研究表明,MEG3可調(diào)控miR-9-5p抑制腫瘤的增殖、遷移和侵襲[35],因此MEG3有望成為治療前列腺癌的新型生物標(biāo)志物。

綜上所述,LncRNA作為近些年的熱點(diǎn),被應(yīng)用于各個(gè)領(lǐng)域。LncRNA在腫瘤領(lǐng)域的飛速發(fā)展,使其越來(lái)越受到重視,通過(guò)將LncRNA與表觀遺傳有機(jī)結(jié)合,可以對(duì)RNA有更全面的認(rèn)識(shí)。RNA的更多功能目前尚未發(fā)現(xiàn),如:LncRNA是否能作為腫瘤早期診斷的信號(hào)因子?是否能通過(guò)表觀遺傳調(diào)控的可逆性,恢復(fù)被沉默的具有抑癌作用的LncRNA?LncRNA是否能作為調(diào)節(jié)信號(hào)提高腫瘤的治療?目前胃癌、結(jié)直腸癌等使用LncRNA治療的研究依然很少。在臨床應(yīng)用中,主要通過(guò)LncRNA的異常表達(dá)和變異的特異性,對(duì)腫瘤患者進(jìn)行預(yù)測(cè)、診斷、治療和防治。相信通過(guò)不斷地深入研究,LncRNA將會(huì)為腫瘤的診療帶來(lái)革命性的發(fā)展。