甘兆義 李春妮 韋雄麗 韋曉春 姚罡 張延卓

隨著人們生活方式的改變，人口老齡化的比例逐漸增加，全球糖尿病患病率一直在顯著增長(zhǎng)，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率也在迅猛增長(zhǎng)。最新研究表明，中國(guó)18 歲及以上成人中，11.6%的人有糖尿病，糖尿病“后備軍”人群達(dá)到50.1%[1]。糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是糖尿病患者發(fā)生率最高、出現(xiàn)最早的一種慢性并發(fā)癥[2]。DPN 主要引起神經(jīng)性疼痛和下肢截肢，它是引發(fā)足部潰瘍和下肢截肢的第一危險(xiǎn)因素。糖尿病患者的截肢對(duì)生活質(zhì)量的影響巨大，平均距截肢僅2年就可能引起患者的死亡[3]。DPN 不僅使糖尿病患者身心痛苦，其昂貴的治療費(fèi)用和致殘率，也使家庭和社會(huì)背負(fù)沉重的負(fù)擔(dān)。目前針對(duì)DPN 的治療主要集中在緩解臨床癥狀、控制血糖和防范心血管風(fēng)險(xiǎn)等方面，但尚無具有針對(duì)性的特殊治療手段。本文探討DPN 的發(fā)病機(jī)制、早期診斷和治療方法，總結(jié)了相關(guān)研究進(jìn)展，力求為DPN 的治療提供參考。

1 DPN 的發(fā)病機(jī)制

對(duì)于DPN 的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為其可能與炎癥反應(yīng)、線粒體損害引起的凋亡、氧化應(yīng)激、血管損傷和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏等相關(guān)[4]。橫斷面和縱向研究報(bào)告了炎癥的血清生物標(biāo)志物和DPN 之間的關(guān)聯(lián)[5-6]。在DPN 患者的腓腸神經(jīng)活檢樣本中免疫細(xì)胞和炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)也被觀測(cè)到。MCGREGOR 等[7]對(duì)嚙齒類動(dòng)物DPN 模型和DPN 患者中腓腸神經(jīng)的基因表達(dá)進(jìn)行了分析，結(jié)果均出現(xiàn)了炎癥反應(yīng)和免疫通路失調(diào)。炎癥與高血糖、胰島素抵抗、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損和血脂異常以及已知的神經(jīng)元損傷下游通路相關(guān)。最終結(jié)果是觸發(fā)細(xì)胞因子募集、趨化因子的生成、炎癥和免疫反應(yīng)的增強(qiáng)，加重了下游氧化應(yīng)激反應(yīng)、內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和神經(jīng)毒性[8]。VINCENT 等[9]觀察到在嚙齒類DPN 動(dòng)物模型中線粒體結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生異常。在DPN 中，線粒體生物發(fā)生和分裂間似乎存在不平衡，這導(dǎo)致發(fā)育出形態(tài)小且功能障礙的線粒體。慢性糖尿病患者會(huì)出現(xiàn)能量效率較低的厭氧代謝，這是因?yàn)樵擃惢颊叩木€粒體基因和蛋白表達(dá)下調(diào)，從而導(dǎo)致線粒體氧化磷酸化減少[10]。因此，慢性高血糖的產(chǎn)生，使周圍神經(jīng)更容易發(fā)生能量衰竭，尤其是遠(yuǎn)端神經(jīng)。在DPN 中，活性氧的產(chǎn)生導(dǎo)致了內(nèi)源性抗氧化防御的破壞，損害神經(jīng)血流、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)支持、神經(jīng)傳導(dǎo)和神經(jīng)元線粒體功能[11]。事實(shí)上，當(dāng)下最為被認(rèn)可的假說就是糖尿病微血管并發(fā)癥的原因就是由于高血糖誘導(dǎo)的線粒體超氧化物生成。通過電子傳遞鏈過度產(chǎn)生超氧化物抑制甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）活性，導(dǎo)致上游糖酵解代謝物轉(zhuǎn)向葡萄糖過度利用的分子途徑[即多醇、己糖胺、蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）和晚期糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end product，AGE）途徑][12]。DPN 的神經(jīng)內(nèi)膜微血管病變發(fā)生較早，與臨床、神經(jīng)生理和形態(tài)學(xué)異常有關(guān)。在DPN 中發(fā)現(xiàn)了腓腸神經(jīng)外膜血管解剖和血流異常，包括動(dòng)靜脈分流。在DPN 患者中，直接增加腓腸神經(jīng)的溫度可以增加其傳導(dǎo)速度，但劇烈運(yùn)動(dòng)后傳導(dǎo)速度不會(huì)增加，但是無神經(jīng)病變的糖尿病患者和健康對(duì)照者在運(yùn)動(dòng)后腓腸神經(jīng)的傳導(dǎo)速度增加[13]。這一觀察結(jié)果表明由于不良的微循環(huán)，病變神經(jīng)無法增加其血流量來響應(yīng)運(yùn)動(dòng)的需求，為血管因素在DPN 中的重要性提供了間接證據(jù)。系統(tǒng)性標(biāo)志物包括內(nèi)皮功能障礙和血管炎癥也與DPN 相關(guān)。此外，微血管疾病和內(nèi)皮功能障礙會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)血流受損和神經(jīng)內(nèi)膜缺氧[14]。

DPN 主要的病理變化包括周圍神經(jīng)軸索的脫失和變性，有髓神經(jīng)纖維髓鞘的脫失、神經(jīng)纖維密度的下降、神經(jīng)元受到損害和毛細(xì)血管損傷等[15]。目前，對(duì)于DPN 的發(fā)病機(jī)制和病理改變的研究還沒有明確的結(jié)論。

2 DPN 的早期診斷

研究顯示，全世界每隔30 s 就會(huì)有下肢因DPN 而切除。據(jù)世界衛(wèi)生組織稱，下肢截肢在糖尿病患者中的發(fā)病率是非糖尿病患者的10 倍[16]。截肢對(duì)于個(gè)人和家庭的影響是毀滅性的，它還導(dǎo)致患者喪失獨(dú)立性和生活來源。因此，早期的診斷對(duì)于DPN 患者的早期治療和改善癥狀、延緩惡化至關(guān)重要。目前診斷DPN 的最佳指標(biāo)是神經(jīng)傳導(dǎo)的檢測(cè)。它可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)足部潰瘍的發(fā)生和患者的死亡率[17]。然而，神經(jīng)傳導(dǎo)檢測(cè)勞動(dòng)強(qiáng)度大、耗時(shí)、成本高且在常規(guī)臨床工作中應(yīng)用不切實(shí)際。目前還沒有找到早期檢測(cè)DPN 的簡(jiǎn)單方法和標(biāo)志物。現(xiàn)階段使用的評(píng)分體系都是比較主觀和粗略的，包括如密歇根州神經(jīng)病變篩查、多倫多臨床神經(jīng)病變?cè)u(píng)分、英國(guó)篩查測(cè)試。用于輔助DPN 診斷的床頭測(cè)試-10 g單纖維絲測(cè)試，ipswich 觸摸測(cè)試和使用音叉或自動(dòng)化設(shè)備（如振動(dòng)感官分析儀VSA-3000）進(jìn)行振動(dòng)感知閾值測(cè)試或者神經(jīng)測(cè)定儀以及生物震感域測(cè)量器進(jìn)行檢測(cè)[18]。這些檢測(cè)很大程度上依賴于患者的主觀反應(yīng)，主要用于識(shí)別保護(hù)性腳部感覺的喪失和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)。

在明顯的臨床體征出現(xiàn)前，能夠早期診斷DPN 的設(shè)備開發(fā)已經(jīng)取得了一些進(jìn)展。下面簡(jiǎn)要概述在DPN 早期診斷方面最先進(jìn)的設(shè)備：DPN Check、神經(jīng)墊（Neuropad）和泌汗神經(jīng)檢測(cè)（Sudoscan）。

DPN Check 是一種手持式的設(shè)備，可以在3 min 內(nèi)進(jìn)行腓腸神經(jīng)傳導(dǎo)研究，具有非常好的可靠性[19]。Neuropad是基于鈷化合物從藍(lán)色到粉紅色的顏色變化，來測(cè)量足跖表面的排汗量。Neuropad 對(duì)小纖維神經(jīng)病的敏感性較高，并且Neuropad 不需要培訓(xùn)[20]。多數(shù)研究人員認(rèn)為，其更適合作為社區(qū)的篩查使用。Sudoscan 是利用低電壓電流（＜4 V）刺激汗腺后，電極和氯離子發(fā)生電化學(xué)反應(yīng)，可在3 min 內(nèi)定量測(cè)量泌汗神經(jīng)功能。其在足部皮膚電化學(xué)傳導(dǎo)中，對(duì)DPN 的敏感性為87.5%，特異性為76.2%。工作特性曲線下面積為0.85，優(yōu)于本文討論的其他設(shè)備[21]。

3 DPN 的治療進(jìn)展

因?yàn)镈PN 的發(fā)病機(jī)制還沒有得到很好的闡明，因此臨床上治療DPN，除了改善血糖和控制心血管風(fēng)險(xiǎn)因素，主要是緩解臨床癥狀，即減輕疼痛、緩解氧化應(yīng)激、改善微循環(huán)、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)以及中醫(yī)藥治療等。下面簡(jiǎn)要地介紹一下DPN的治療進(jìn)展。

3.1 控制血糖

控制患者的血糖水平對(duì)于預(yù)防和治療DPN 非常有效，盡量早期和嚴(yán)格的血糖控制，對(duì)于患者的預(yù)后幫助越大[22]。大量的研究表明，低于7.0%的糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是臨床控制DPN 患者血糖的目標(biāo)。但是在血糖的控制過程中，要注意保持血糖的長(zhǎng)期穩(wěn)定，不要忽高忽低，這樣會(huì)引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，影響患者的預(yù)后。

3.2 控制疼痛

DPN 患者中有接近1/3 的病例會(huì)引起糖尿病痛性神經(jīng)病變，癥狀的主要特征包括雙側(cè)對(duì)稱性肢體遠(yuǎn)端疼痛，下肢重于上肢，遠(yuǎn)端重于近端，夜間疼痛比白天劇烈。病程初期雙足遠(yuǎn)端多受累，之后逐漸發(fā)展到近端，蔓延至小腿和手部。自發(fā)性疼痛和刺激誘發(fā)性疼痛最為常見。間斷性刺痛、持續(xù)性灼痛、撕裂痛、電擊痛、感覺遲鈍等是自發(fā)性疼痛的常見臨床表現(xiàn)。刺激誘發(fā)性疼痛包括痛覺過敏和痛覺超敏。痛覺過敏指正常情況下可引起疼痛的刺激導(dǎo)致疼痛程度較正常情況下更為嚴(yán)重。痛覺超敏指正常情況下不會(huì)引起疼痛的刺激（如觸覺等）導(dǎo)致出現(xiàn)了疼痛[23]。

疼痛性DPN 的治療重點(diǎn)就是控制疼痛和對(duì)癥治療。抗驚厥藥和辣椒素可以緩解DPN 的癥狀[24]。必要時(shí)應(yīng)增加三環(huán)類抗抑郁藥和阿片類藥物?？挂钟羲幒涂贵@厥藥是最常用的緩解癥狀的藥物。三環(huán)類抗抑郁藥包括度洛西汀、阿米替林和文拉法辛等藥物可有效緩解DPN，但其抗膽堿能和鎮(zhèn)靜的特性可能不能被患者很好地耐受。DPN 的發(fā)生和發(fā)展涉及各種神經(jīng)遞質(zhì)變化，去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）通過下行抑制調(diào)節(jié)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛作用，而這種調(diào)節(jié)作用的紊亂會(huì)引起脊髓神經(jīng)元過度興奮，從而產(chǎn)生持續(xù)的疼痛。度洛西汀抑制5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）和NE的再攝取可提高中樞NE 濃度，達(dá)到鎮(zhèn)痛作用?？贵@厥藥物主要包括普瑞巴林、加巴噴丁。普瑞巴林激動(dòng)γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體，可抑制神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育α2-δ 亞基，可降低谷氨酸和其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，如NE 和P 物質(zhì)（p substance，SP），從而可以有效控制DPN。普瑞巴林在降低疼痛癥狀的同時(shí)還可以提高睡眠質(zhì)量。被國(guó)際疼痛研究協(xié)會(huì)推薦為治療神經(jīng)性疼痛的一線藥物[25]。曲馬多和羥考酮等阿片類藥物也用于DPN 疼痛的治療。曲馬多是一種中樞鎮(zhèn)痛藥，可以緩解病理性疼痛，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛，多發(fā)性神經(jīng)病變，糖尿病神經(jīng)痛[26]。但其副作用，如便秘和身體依賴，可能會(huì)限制其作為一線治療DPN 藥物的應(yīng)用。羥考酮聯(lián)合普瑞巴林治療DPN 可在減少藥物用量和不良反應(yīng)的同時(shí)達(dá)到良好的鎮(zhèn)痛效果[27]。對(duì)于DPN 引起的疼痛還可以局部用藥。局部用藥的優(yōu)勢(shì)在于避免了全身用藥所引起的副作用，因此成為一種很好的輔助治療藥物。如辣椒堿，該藥物的作用機(jī)制是促進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)SP 釋放，使SP大量耗竭，降低神經(jīng)元傳導(dǎo)疼痛信號(hào)的能力。利多卡因貼劑也是一種常用的局部藥物，它可以顯著降低患者的疼痛。

其他的非藥物治療還有外周神經(jīng)減壓手術(shù)、經(jīng)皮神經(jīng)電刺激、針刺治療、脊髓電刺激和心理療法等方法。外周神經(jīng)減壓手術(shù)可以改善嵌壓部位的血流，從而減輕疼痛等癥狀，并在一定程度上降低肢體潰瘍和截肢的發(fā)生率。而電刺激和針刺療法對(duì)某些慢性難治性神經(jīng)痛有一定的療效，但長(zhǎng)期的轉(zhuǎn)歸仍需大樣本研究來證實(shí)。心理療法是通過訓(xùn)練患者的認(rèn)識(shí)和感知在戰(zhàn)勝疼痛反應(yīng)中的作用，提升其重要性，同時(shí)傳授患者控制生理過程的技巧，包括肌肉的緊張與放松等，從而提升心理在抑制疼痛中的作用。

3.3 抗氧化應(yīng)激治療

氧化應(yīng)激在DPN 的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要的作用，所以可以使用抗氧化劑如α-硫辛酸來治療DPN[28]。靜脈輸注α-硫辛酸600 mg/d，3 周后，患者的神經(jīng)病變癥狀得到改善。每天口服600 mg α-硫辛酸，5 周后，疼痛、感覺異常和麻木等DPN 的主要癥狀得到了減輕，非常具有臨床意義[28]。由于α-硫辛酸有可能提高2 型糖尿病患者細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感度，因此應(yīng)及時(shí)做好血糖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，避免因用藥引起的血糖過低，其他的抗氧化應(yīng)激藥物還包括還原型谷胱甘肽等，可以根據(jù)實(shí)際情況合理選用。

3.4 改善患者微循環(huán)，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)

周圍神經(jīng)血流減少和微循環(huán)障礙被認(rèn)為是DPN 發(fā)生、發(fā)展中的一個(gè)重要因素。擴(kuò)張外周血管，改善微循環(huán)，有效降低血液黏稠度，從而提高神經(jīng)細(xì)胞血液中氧氣和養(yǎng)料的供應(yīng)被認(rèn)為是改善微循環(huán)藥物的主要藥理學(xué)作用。而神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)類藥物的作用機(jī)制包括參與神經(jīng)元胸腺嘧啶核苷、蛋白質(zhì)和磷脂的合成，促進(jìn)葉酸的利用和核酸代謝，刺激受傷的軸突細(xì)胞再生，有效的調(diào)節(jié)延遲的神經(jīng)突觸傳遞，降低神經(jīng)遞質(zhì)的減少，產(chǎn)生有利于神經(jīng)傳導(dǎo)的功能。苯磷硫胺是維生素B1的脂溶性衍生物，它可以穿透神經(jīng)膜。苯磷硫胺可以減少晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）的存在，后者被認(rèn)為是導(dǎo)致糖尿病微血管病變、神經(jīng)并發(fā)癥的主要因素。一些研究表明苯磷硫胺可以改善DPN 的神經(jīng)癥狀評(píng)分[29]。甲鈷胺可以有效通過血-腦脊液屏障，進(jìn)入神經(jīng)元并保持較高濃度，促進(jìn)患者受損的神經(jīng)元內(nèi)蛋白質(zhì)核酸及磷脂的合成，其他的藥物還有維生素B12、維生素D、乙酰左旋肉堿、多不飽和脂肪酸、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷脂和亞麻酸等。

3.5 中醫(yī)藥治療

最近，大量的臨床實(shí)踐和研究顯示，中醫(yī)藥對(duì)于DPN的治療具有良好的效果，中醫(yī)藥治療DPN 的指導(dǎo)思想是中醫(yī)整體宏觀辨證。中醫(yī)理論認(rèn)為，DPN 主要的發(fā)病機(jī)制是由于氣陰兩虛、瘀血阻絡(luò)。近年來，很多中醫(yī)療法包括單味中藥、復(fù)方中藥、中成藥、針刺等對(duì)DPN 均有積極的臨床療效。在DPN 患者中，接近1/3 的患者有疼痛的表現(xiàn)，因此，抗炎鎮(zhèn)痛是中醫(yī)治療的重要組成部分。臨床上使用最多的中藥以黃芪為主，占總用藥頻次的5.94%。當(dāng)歸、川芎、月桂、雞血藤也被廣泛使用。此外，抗氧化應(yīng)激也是治療DPN 重要手段，因此黃芪、葛根、杏葉、白牡丹也被應(yīng)用在DPN 的治療中。中醫(yī)復(fù)方療法根據(jù)不同類型的DPN 應(yīng)采用不同的治療方法。根據(jù)中醫(yī)辨證論治，主要包括氣虛血瘀、陰虛血瘀、氣虛和陰虛血瘀。分別應(yīng)用芍藥甘草湯、參氣地黃湯、黃芪桂枝五物湯。治療DPN 的中成藥包括牡丹顆粒、啟明顆粒、參芪降糖顆粒，均取得了較好的療效。中醫(yī)外治也可以應(yīng)用于DPN 的治療，包括中醫(yī)推拿、針灸、艾灸、穴位按摩、穴位注射等[30]。

綜上所述，目前對(duì)于DPN 的治療研究很多，然而，還沒有報(bào)道過單一的方法完全治愈DPN。確定單個(gè)副作用最小的藥物或聯(lián)合用藥是一個(gè)挑戰(zhàn)，也是一項(xiàng)需要持續(xù)進(jìn)行的工作。DPN 的常用靶點(diǎn)主要包括ap2 相關(guān)蛋白激酶1 抑制劑，血管緊張素Ⅱ AT-2 受體鈉通道抑制劑，NMDA 受體拮抗劑，以及GABA 受體α-亞基2 刺激因子，GABA受體δ-亞基興奮劑等。正在進(jìn)行研究的藥物包括LX-9211、olodanrigan、HSK- 16149 和AJ-302 等，但是要達(dá)到滿意的療效還需要很長(zhǎng)時(shí)間的研究和臨床實(shí)踐。中醫(yī)通過對(duì)DPN 病因的深入研究，在治療DPN 方面已取得一定的效果，可有效緩解患者的癥狀，延緩病情的發(fā)展。中藥副作用少、療效好，然而，因?yàn)閷?duì)于中醫(yī)、中藥作用機(jī)制研究的不足，治療方法較多，很難統(tǒng)一，并且存在一些限制。希望進(jìn)一步的研究能夠加強(qiáng)對(duì)這一課題的基礎(chǔ)研究，揭示其作用機(jī)制，提供新思路和創(chuàng)新方法用于治療DPN。將來，中西醫(yī)結(jié)合治療DPN 將是一種很有前途的方法。本文中關(guān)于DPN 的早期診斷和治療體現(xiàn)了2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的《糖尿病周圍神經(jīng)病基層診治管理專家指導(dǎo)意見（2019）》和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙專委會(huì)發(fā)布的《糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛診療專家共識(shí)》的臨床參考和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。為DPN 患者的早期診斷和治療提供了更加詳細(xì)和合理的指導(dǎo)意見。