何秀云，李 健，王紫盈，陳麗英，黃衛(wèi)娟

（廣東省東莞市濱海灣中心醫(yī)院，廣東 東莞 523900）

自2010 年原國(guó)家衛(wèi)生部發(fā)布《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范試行（試行）》以來(lái)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)始完善處方點(diǎn)評(píng)制度，陸續(xù)開(kāi)展專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)將專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)納入三級(jí)公立醫(yī)院績(jī)效考核指標(biāo)，但原北京市衛(wèi)生局發(fā)布的《北京市醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)指南（試行）》對(duì)醫(yī)療機(jī)構(gòu)用藥點(diǎn)評(píng)的指導(dǎo)范圍存在一定界限性，急需醫(yī)療機(jī)構(gòu)的藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)一步探索專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)模式。罌粟堿作為一種抑制磷酸二酯酶的平滑肌解痙藥，藥品說(shuō)明書(shū)對(duì)適應(yīng)證僅局限于作用靶點(diǎn)的描述而無(wú)明確的臨床診斷參考。2021 年發(fā)布的《執(zhí)業(yè)醫(yī)師法》中強(qiáng)調(diào)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)人員應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)醫(yī)師處方、用藥醫(yī)囑的適宜性審核。近年來(lái)，我院罌粟堿臨床使用量不斷上升，2020 年的銷(xiāo)售金額排我院藥品的前3，這與臨床治療時(shí)集中用于單純改善循環(huán)阻力密切相關(guān)。為進(jìn)一步探討醫(yī)療機(jī)構(gòu)的專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)模式，我院藥學(xué)部制訂《罌粟堿注射劑專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《細(xì)則》），建立了罌粟堿注射劑處方合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，供臨床合理用藥參考。現(xiàn)將《細(xì)則》建立方法與應(yīng)用效果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

分別收集我院2021 年1 月、4 月、7 月、10 月出院患者的住院醫(yī)囑3 132，3 005，3 117，3 039份，并按分層抽樣法分別抽取使用罌粟堿注射劑患者的住院醫(yī)囑231，102，78，43份。

1.2 建立處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則

1.2.1 組建專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)小組

由臨床藥師組成專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)工作小組，以罌粟堿注射劑藥品說(shuō)明書(shū)為架構(gòu)，收集與查閱相關(guān)文獻(xiàn)、指南和共識(shí)制訂《細(xì)則》。根據(jù)《醫(yī)院處方點(diǎn)評(píng)管理規(guī)范（試行）》，從用藥指征、用法用量、用藥療程、用藥遴選、聯(lián)合用藥、重復(fù)用藥6個(gè)方面完善罌粟堿注射劑的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。《細(xì)則》經(jīng)我院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)審核修改后于2021年3月1日起全院執(zhí)行。

1.2.2 文獻(xiàn)與信息檢索

藥物信息：檢索UpToDate 和DailyMed 等數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)藥物信息，納入1 篇文獻(xiàn)。整合罌粟堿的臨床應(yīng)用與研究進(jìn)展，收集罌粟堿注射劑的藥理作用、臨床適應(yīng)證、最新的研究動(dòng)態(tài)，以及是否經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）推薦、國(guó)家基本藥物、醫(yī)保藥品等。

用藥建議：檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和醫(yī)脈通等，納入8 篇文獻(xiàn)。整合與我院使用罌粟堿的相關(guān)病種的指南或?qū)＜夜沧R(shí)進(jìn)行相關(guān)用藥推薦和比較性評(píng)述，為臨床醫(yī)師提供臨床證據(jù)充分或主流趨勢(shì)的替代藥品。

合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：納入9 篇文獻(xiàn)，綜合上述藥物信息和用藥建議的資料與證據(jù)，以雙靶點(diǎn)（循環(huán)系統(tǒng)和消化及泌尿系統(tǒng)等）使用原則建立罌粟堿注射劑的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 點(diǎn)評(píng)與臨床反饋

依據(jù)我院制訂的《細(xì)則》，從用藥指征、用法用量、用藥療程、用藥遴選、聯(lián)合用藥、重復(fù)用藥6個(gè)方面對(duì)使用罌粟堿注射劑的住院醫(yī)囑進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。針對(duì)罌粟堿注射劑專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)的每個(gè)階段，專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)工作小組須對(duì)點(diǎn)評(píng)的結(jié)果作相應(yīng)統(tǒng)計(jì)分析。此外，臨床藥師須利用《細(xì)則》中第二章節(jié)的用藥建議，對(duì)不合理使用罌粟堿的臨床專(zhuān)科宣講首選用藥和可優(yōu)先選用的國(guó)家基本藥物，盡可能與醫(yī)師達(dá)成用藥共識(shí)，并基于循證醫(yī)學(xué)對(duì)點(diǎn)評(píng)結(jié)果提出建議，不斷完善《細(xì)則》的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。整個(gè)點(diǎn)評(píng)-反饋體系都以《細(xì)則》為基準(zhǔn)，不斷、持續(xù)改進(jìn)不合理用藥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 罌粟堿注射劑專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則

2.1.1 藥物信息

罌粟堿是一種抑制磷酸二酯酶的血管擴(kuò)張藥，適應(yīng)證是治療腦、心及外周血管痙攣所致缺血及腎、膽或胃腸道等內(nèi)臟痙攣。但UpToDate 臨床顧問(wèn)提醒，用于解痙用途的罌粟堿可能已被更安全、更有效的藥品所代替，提示罌粟堿是一種非特異性的平滑肌解痙藥［1］。此外，DailyMed 藥品信息網(wǎng)信息查詢(xún)結(jié)果顯示，罌粟堿并未得到FDA 的推薦，目前的預(yù)防及治療暫無(wú)明確的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。值得注意的是，罌粟堿屬醫(yī)保目錄藥物，但不是國(guó)家基本藥物。

2.1.2 用藥建議

給藥方式建議：可能靜脈給藥受其降血壓特性的限制［2-3］，罌粟堿動(dòng)脈內(nèi)給藥治療動(dòng)脈痙攣似乎比靜脈給藥更值得推薦。

藥物使用建議：腦血管痙攣多發(fā)于動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血（SAH），相較于罌粟堿，尼莫地平廣泛推薦用于SAH 后腦血管痙攣的預(yù)防與治療［4］，且是減少腦血管痙攣發(fā)生的首選藥物［5］。丁苯酞和氟桂利嗪改善腦梗死的缺血情況有較多的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。各內(nèi)臟痙攣性絞痛使用M 受體拮抗劑也尤其有效，但不良反應(yīng)較多。間苯三酚對(duì)消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)解痙有較高的選擇性，對(duì)心血管無(wú)影響。硝酸酯類(lèi)和鈣離子通道拮抗劑如5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i）對(duì)冠狀動(dòng)脈微血管及外周血管的痙攣引起的缺血性損傷尤其有效［6-7］。微循環(huán)障礙表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能受損（通透性增加）、血小板聚集增強(qiáng)（黏稠度高）、血管舒張功能受損等。因此，臨床給予保護(hù)血管內(nèi)皮藥或抗炎性滲出藥、抗血小板凝集藥、血管擴(kuò)張藥［8］是改善微循環(huán)障礙的用藥基礎(chǔ)。盡管罌粟堿具有擴(kuò)血管作用，但基于其藥理功能的單一性和血流障礙區(qū)域盜血的不確定性，不建議作為改善循環(huán)障礙的常規(guī)治療用藥。罌粟堿的半衰期為1～2 h，作用時(shí)間短，提示可能對(duì)老年患者造成血壓波動(dòng)。介入性手術(shù)可能由于介入材料、造影劑及術(shù)中的機(jī)械刺激而引起血管痙攣。為防治冠脈介入術(shù)導(dǎo)致的動(dòng)脈痙攣，可術(shù)前或術(shù)中給予鈣離子拮抗劑（CCB）或硝酸甘油，考慮給予罌粟堿經(jīng)導(dǎo)管緩慢推注（推薦局部給藥）［7，9］；同樣，為防治神經(jīng)介入術(shù)導(dǎo)致的動(dòng)脈痙攣，可術(shù)前或術(shù)中靜脈給予尼莫地平，考慮給予罌粟堿經(jīng)導(dǎo)管緩慢推注（推薦局部給藥）［5］；靜脈血管壁缺少?gòu)椓w維和平滑肌，靜脈痙攣的收縮程度較動(dòng)脈輕；且靜脈不參與供血，靜脈痙攣的后果也較動(dòng)脈痙攣輕。因此，經(jīng)靜脈的介入操作（如下肢靜脈曲張的介入術(shù)）可視臨床情況考慮預(yù)防性使用（療程≤24 h）。與血管相關(guān)的手術(shù)（如動(dòng)靜脈造瘺術(shù)），為保持血管的通暢和積極預(yù)防相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，可視臨床情況考慮預(yù)防性使用（療程≤24 h，具體頻次視臨床而定）。血管危象指顯微外科縫合小血管后產(chǎn)生吻合口痙攣或栓塞，造成血流不通暢，器官或組織出現(xiàn)缺血或淤血現(xiàn)象，多見(jiàn)于術(shù)后72 h內(nèi)，相關(guān)的斷指再植術(shù)可視臨床情況考慮預(yù)防性使用（療程≤72 h，具體頻次視臨床而定）。

2.1.3 合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

基于罌粟堿注射劑的藥物信息與其功能相似藥物的比較情況建立符合我院的專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)模式，專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)工作小組擬訂罌粟堿注射劑的合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。其中，用藥指征參考4 篇專(zhuān)家共識(shí)［7-8，10-11］、2 篇指南［5，12］；用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥及用藥遴選參考2個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)。具體如下。

用藥指征：結(jié)合該藥物的解痙譜廣和其擴(kuò)血管作用的可替代性，且并未有足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，暫不考慮超藥品說(shuō)明書(shū)用藥；治療性使用需同時(shí)滿(mǎn)足雙靶點(diǎn)作用條件。若不滿(mǎn)足上述條件，則屬用藥指征不適宜。靶點(diǎn)一（循環(huán)系統(tǒng)）見(jiàn)表1；靶點(diǎn)二（消化及泌尿系統(tǒng)等）包括胃腸道炎癥引起的絞痛、腎及泌尿道結(jié)石引起的絞痛、其他臟器平滑肌痙攣性絞痛。

表1 誘發(fā)循環(huán)系統(tǒng)平滑肌痙攣的重要因素Tab.1 Importantly predisposing factors responsible for smooth muscle spasm of circulatory system

用法用量：注射用鹽酸罌粟堿（商品名闊舒，山東北大高科華泰制藥有限公司，規(guī)格為每支30 mg）藥品說(shuō)明書(shū)推薦，緩慢肌肉注射，每次30 mg，90～120 mg/d；靜脈注射，每次30～120 mg，每3小時(shí)1次。鹽酸罌粟堿氯化鈉注射液（江蘇長(zhǎng)江藥業(yè)有限公司，規(guī)格為每支100 mL∶30 mg）藥品說(shuō)明書(shū)推薦，緩慢靜脈滴注，每次30 mg，90～120 mg/d，每日3～4次。

用藥療程：我院只使用罌粟堿注射劑。若療程超過(guò)7 d，則屬療程不適宜。

遴選藥品：完全性房室傳導(dǎo)阻滯；帕金森??；出血性腦梗死；顱內(nèi)高壓或腦水腫；急性腦梗死且伴血壓下降。若存在上述情況之一，則屬于遴選藥品不適宜。

聯(lián)合用藥：罌粟堿與左旋多巴合用，造成帕金森病惡化。若存在上述情況，則屬聯(lián)合用藥不適宜。

重復(fù)用藥：由于罌粟堿關(guān)于抑制磷酸二酯酶的受體類(lèi)型暫未明確，可能與其他已知的磷酸二酯酶抑制劑存在藥物相互作用。臨床使用磷酸二酯酶抑制劑（茶堿類(lèi)、米力農(nóng)、氨力農(nóng)、西洛他唑、西地那非、他達(dá)那非等）可考慮屬重復(fù)用藥。

2.2 住院患者罌粟堿注射劑的使用與合理性評(píng)價(jià)

通過(guò)4次專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)及臨床反饋，我院住院患者的罌粟堿注射劑使用率由7.38%降至1.41%，不合理使用率由95.67%降至34.88%，差異顯著（P< 0.05）。詳見(jiàn)表2。使用合理性評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 住院患者罌粟堿注射劑使用指標(biāo)分析［例（%）］Tab.2 Usage indexes of Papaverine Injection in inpatients［case（%）］

3 討論

3.1 《細(xì)則》的結(jié)構(gòu)性分析

專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)是藥師促進(jìn)臨床合理用藥的有效手段［14-16］。三級(jí)甲等綜合醫(yī)院評(píng)審的條款中要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)每年開(kāi)展專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)業(yè)務(wù)［17］，但各大醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)銷(xiāo)售金額排名前10 的藥品缺乏有效的監(jiān)管手段。故對(duì)上述藥品進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)具有重大意義［18-19］。盡管醫(yī)療機(jī)構(gòu)已有完善的處方點(diǎn)評(píng)機(jī)制，但藥師相關(guān)的點(diǎn)評(píng)共識(shí)缺乏與藥品說(shuō)明書(shū)未充分說(shuō)明可能是導(dǎo)致專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)難以開(kāi)展的重要原因［20］。為此，建立專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則尤為重要。我院建立的《細(xì)則》由藥物信息、用藥建議和合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)三部分構(gòu)成。1）藥物信息主要交代罌粟堿注射劑的藥理作用、臨床適應(yīng)證、最新研究動(dòng)態(tài)、是否有FDA 推薦、是否國(guó)家基本藥物、是否醫(yī)保藥品等，從藥學(xué)角度為臨床剖析藥品的基本使用特點(diǎn)。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)要求公立醫(yī)院應(yīng)優(yōu)選國(guó)家基本藥物［21］，選擇針對(duì)性強(qiáng)、安全和價(jià)格適當(dāng)?shù)乃幬飸?yīng)是臨床用藥的主流趨勢(shì)［22］。2）用藥建議主要基于罌粟堿注射劑藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證，交代與其適應(yīng)證相應(yīng)的首選用藥和國(guó)家基本藥物，為臨床醫(yī)師提供臨床證據(jù)充分或主流趨勢(shì)的替代藥品。罌粟堿注射劑的臨床使用仍需更高質(zhì)量的臨床證據(jù)指導(dǎo)臨床決策。3）藥物信息和用藥建議的資料與證據(jù)決定了合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的擬訂方向。最值得關(guān)注的是，雙靶點(diǎn)作用條件限制罌粟堿注射劑的臨床使用，本研究中僅為我院規(guī)定的用藥指征?；谖以豪浰趬A注射劑作用于循環(huán)系統(tǒng)常見(jiàn)的臨床用法、相關(guān)文獻(xiàn)，分類(lèi)整理后得到用藥指征靶點(diǎn)一；藥品說(shuō)明書(shū)中關(guān)于內(nèi)臟器官平滑肌的解痙作用，得到用藥指征靶點(diǎn)二。由于該藥物的解痙譜廣和擴(kuò)血管作用的可替代性，滿(mǎn)足雙靶點(diǎn)條件的臨床使用可獲得更有利的藥物風(fēng)險(xiǎn)效益。

3.2 處方點(diǎn)評(píng)結(jié)果分析與改進(jìn)

與常規(guī)的處方點(diǎn)評(píng)不同，本次處方點(diǎn)評(píng)是由我院團(tuán)隊(duì)首次針對(duì)消耗量異常的臨床用藥建立點(diǎn)評(píng)細(xì)則后應(yīng)用其標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行合理性評(píng)價(jià)。由于自擬《細(xì)則》中的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)苛刻，罌粟堿的經(jīng)驗(yàn)性用藥存在不符合《細(xì)則》的用藥原則。因此，第1次點(diǎn)評(píng)時(shí)罌粟堿注射劑的不合理使用率高達(dá)95.67%。經(jīng)4次專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)后發(fā)現(xiàn)，基于定性為廣譜解痙作用的罌粟堿存在以下6個(gè)問(wèn)題。

用藥指征不適宜：按病種統(tǒng)計(jì)分析，我院的罌粟堿注射劑多用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、糖尿病足等常見(jiàn)缺血性疾病，其藥效靶點(diǎn)主要集中于循環(huán)系統(tǒng)。罌粟堿具有擴(kuò)血管功能，但缺血性疾病常規(guī)治療應(yīng)使用改善微循環(huán)的一線(xiàn)用藥。故臨床藥師針對(duì)血管平滑?。?3-24］- 內(nèi)臟平滑肌雙靶點(diǎn)的罌粟堿建立了使用的限制性條件，可盡可能地發(fā)揮罌粟堿高效的廣譜解痙作用，并減少不良反應(yīng)。經(jīng)4次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，不合理率降至27.91%（P<0.05）。

用法用量不適宜：罌粟堿在體內(nèi)的半衰期較短，臨床多每天給藥1 次，與藥品說(shuō)明書(shū)中用法用量不一致，治療性用藥應(yīng)按藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)每天多次給藥。經(jīng)4次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，不合理率降至20.93%（P<0.05）。

用藥療程不適宜：為加強(qiáng)臨床使用國(guó)家基本藥物的意識(shí)和臨床注射劑使用的管控，罌粟堿注射劑使用療程超過(guò)7 d 即判定為不合理，主要集中在住院周期長(zhǎng)的神經(jīng)內(nèi)科和神經(jīng)外科。相較于限購(gòu)、斷購(gòu)等藥事管理手段，限制使用療程是更適宜的藥品控費(fèi)方式。經(jīng)4 次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，不合理率降至4.65%（P<0.05）。

遴選藥品不適宜：帕金森病患者使用罌粟堿注射劑，其評(píng)價(jià)結(jié)果符合藥品說(shuō)明書(shū)禁忌證。經(jīng)4 次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，不合理率降至0。臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)罌粟堿- 疾病間不良相互作用的認(rèn)識(shí)。

聯(lián)合用藥不適宜：臨床藥師不建議阻滯多巴胺受體的罌粟堿注射劑與左旋多巴聯(lián)用，經(jīng)4 次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，不合理率降至0。

重復(fù)用藥：本《細(xì)則》中暫未明確罌粟堿的藥理作用靶點(diǎn)類(lèi)型，不排除其與其他磷酸二酯酶抑制劑競(jìng)爭(zhēng)同一藥理作用靶點(diǎn)的可能，故臨床藥師不建議罌粟堿聯(lián)用氨茶堿。經(jīng)4次專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)后，不合理率降至0。

3.3 思考

建立專(zhuān)項(xiàng)處方點(diǎn)評(píng)細(xì)則的難點(diǎn)在于限定用藥指征的方法學(xué)建立，如危險(xiǎn)因素分層指導(dǎo)質(zhì)子泵抑制劑合理用藥的方法［25］。本研究中通過(guò)建立條件限制性的處方專(zhuān)項(xiàng)點(diǎn)評(píng)細(xì)則有效干預(yù)我院罌粟堿注射劑的不合理使用或經(jīng)驗(yàn)性使用。對(duì)于點(diǎn)評(píng)細(xì)則的模塊構(gòu)成，可針對(duì)臨床治療方案不斷調(diào)整與完善，最大限度地強(qiáng)化臨床的合理用藥意識(shí)和提高患者用藥的有效性。