陳陽芷 葉紅華

[摘要]?糖尿病是由多病因引起、以高血糖為主要特征的終身代謝性疾病。糖尿病患者長期血糖升高易引起心血管自主神經(jīng)病變等多種并發(fā)癥。多項研究證實，糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的患病率較高，與其不良預(yù)后密切相關(guān)，而積極有效的治療尤為重要。本研究對糖尿病心血管自主神經(jīng)病變的治療最新進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]?糖尿病；心血管系統(tǒng)；自主神經(jīng)病變；治療

[中圖分類號]?R587.2??????[文獻標(biāo)識碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.20.026

心血管自主神經(jīng)病變（cardiovascular?autonomic?neuropathy，CAN）是指排除其他原因后糖尿病患者的心血管自主控制障礙，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1]。CAN可導(dǎo)致心血管去神經(jīng)支配，增加患者的心血管疾病風(fēng)險及死亡風(fēng)險。

1??CAN概述

CAN是糖尿病常見并發(fā)癥之一，受血糖控制情況、糖尿病病程、年齡、血壓、血脂、糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變等危險因素的綜合影響[2]。糖尿病患者的CAN患病率為1.6%～90.0%，不同患者間差異較大，診斷方式的異質(zhì)性可能是導(dǎo)致患者患病率差異較大的原因之一[3]。一項多中心隨機橫截面研究結(jié)果顯示，我國1型糖尿病（diabetes?mellitus?type?1，T1DM）和2型糖尿?。╠iabetes?mellitus?type?2，T2DM）患者的CAN患病率分別為61.6%和62.6%[4]。研究表明，CAN不僅發(fā)生于糖尿病患者，糖尿病前期患者的發(fā)病率亦高于預(yù)期[5]。Ziegler等[6]研究發(fā)現(xiàn)，CAN患病率在糖尿病患者、空腹血糖受損合并糖耐量異?；颊呒皢渭兛崭寡鞘軗p患者中均有所增加。

《糖尿病神經(jīng)病變診治專家共識（2021年版）》[7]指出，CAN是由高血糖毒性、脂代謝紊亂、胰島素信號通路異常導(dǎo)致的病理生理異常。諸多損傷因素作用于自主神經(jīng)，出現(xiàn)心率變異性（heart?rate?variability，HRV）異常、運動不耐受、靜息心動過速、QT間期延長、體位性低血壓、無痛性心肌缺血/心肌梗死、猝死等臨床表現(xiàn)。CAN是T1DM和T2DM的死亡預(yù)測因子，其早期預(yù)防及治療尤為重要。

2??CAN的預(yù)防及治療

2.1??生活方式干預(yù)

CAN的有效預(yù)防策略包括體質(zhì)量控制、體育鍛煉、戒煙、健康的飲食習(xí)慣、血糖控制、血壓血脂等心血管危險因素的控制及健康教育等[8]。生活方式干預(yù)可改善糖尿病前期及糖尿病患者的HRV。Carnethon等[9]對研究對象采用控制飲食、加強運動、減重等生活方式干預(yù)方法，結(jié)果顯示與二甲雙胍組及安慰劑組相比，生活方式干預(yù)組患者的心率、QT間期及HRV均有明顯改善，其發(fā)病率亦顯著降低。另有研究表明，有氧運動及地中海飲食能夠顯著降低非糖尿病代謝綜合征患者的氧化應(yīng)激標(biāo)志物及HRV[10]，單獨的減重、運動及特殊飲食結(jié)構(gòu)能夠改善患者的自主神經(jīng)功能[8]。因CAN患者體溫調(diào)節(jié)能力受損且更易出現(xiàn)心率、血壓波動，建議在溫度適宜的環(huán)境中鍛煉并進行運動前心臟適應(yīng)能力評估，以降低風(fēng)險[1]。

2.2??血糖控制治療

強化血糖控制對T1DM患者癥狀的緩解效果較為顯著。糖尿病控制與并發(fā)癥試驗研究結(jié)果表明，強化血糖治療可顯著降低糖尿病患者發(fā)生周圍神經(jīng)病變和心臟自主神經(jīng)病變的風(fēng)險[11]。單純強化血糖治療對控制T2DM患者神經(jīng)病變的效果并不明顯，這可能與T2DM胰島素抵抗有關(guān)。研究表明，單純強化血糖控制能夠降低CAN發(fā)病風(fēng)險，但其效果較強化血壓控制差，且二者無明顯協(xié)同作用[12]。Gaede等[13]研究證實，強化血糖控制聯(lián)合多因素強化治療能夠減緩T2DM患者自主神經(jīng)病變的進展。強化血糖控制在帶來益處的同時，也增加其低血糖等不良事件的發(fā)生風(fēng)險[14]，因此，血糖控制目標(biāo)及控制方式有待進一步研究。

2.3??降糖藥物治療

2.3.1??鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（sodium-?glucose?cotransporter?2?inhibitor，SGLT2i）??SGLT2i是一種通過抑制腎近端小管葡萄糖重吸收達到降糖效果的新型口服降糖藥物，其與自主神經(jīng)系統(tǒng)存在密切聯(lián)系。研究表明，給予實驗組CAN患者10mg/d的達格列凈，相較于對照組，24周后其HRV明顯好轉(zhuǎn)[15]。Matthews等[16]研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素可顯著誘導(dǎo)人近端腎小管細(xì)胞中鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2的表達增加，且達格列凈可降低腎臟和心臟中酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素含量，進一步證實交感神經(jīng)系統(tǒng)與鈉–葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2之間存在關(guān)聯(lián)。綜上，SGLT2i對改善自主神經(jīng)功能獲益明確，但仍需更多、更深入的研究以尋找最優(yōu)治療策略。

2.3.2??二甲雙胍??二甲雙胍對自主神經(jīng)作用的研究較少。Oliveira等[17]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低大鼠的靜息心率，且伴隨交感神經(jīng)張力的降低而改善心血管自主神經(jīng)平衡。Manzella等[18]研究證實，二甲雙胍可改善超重T2DM患者心臟交感神經(jīng)平衡，交感神經(jīng)平衡指數(shù)變化與血漿游離脂肪酸濃度和胰島素抵抗指數(shù)變化相關(guān)，而與糖化血紅蛋白變化無關(guān)。綜上，推測二甲雙胍可能對糖尿病前期的HRV改善有益。

2.3.3??胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like?peptide-1?receptor?agonist，GLP-1RA）??GLP-1RA通過激活內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1受體，發(fā)揮促進葡萄糖依賴性胰島素釋放、抑制胰高血糖素分泌、延遲胃排空等胰高血糖素樣肽-1作用[19]。Meta分析研究證實，長期服用GLP-1RA的糖尿病的患者交感神經(jīng)平衡并未改變，僅心率加快[20]。目前，關(guān)于胰高血糖素樣肽-1受體信號通路與自主和神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)的機制尚未完全明確。

2.4??發(fā)病機制治療

2.4.1??抗氧化應(yīng)激藥物??氧化應(yīng)激在CAN的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。α-硫辛酸具有抗炎、減少氧化應(yīng)激、改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)、改善脂質(zhì)分布、促進一氧化氮生成、提高Na+/K+-腺苷三磷酸酶活性、減少蛋白質(zhì)糖基化等有益作用，是一種強有力的抗氧化劑，但其對CAN的治療效果甚微[8]。Ziegler等[21]研究顯示，口服4周α-硫辛酸800mg，療效較為有限。另一項為期24周的治療研究顯示，大劑量α-硫辛酸雖對患者的HRV有一定的改善作用，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義[22]。Serhiyenko等[23]研究表明，α-硫辛酸對CAN患者的胰島素抵抗及動脈硬化有改善作用。另有研究表明，α-硫辛酸聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑具有更好的神經(jīng)及血管保護作用[24]。

2.4.2??醛糖還原酶抑制劑（aldose?reductase?inhibitor，ARI）??血糖正常時，多元醇途徑僅是與糖酵解并行的葡萄糖代謝的次要途徑；高血糖時，通過該途徑的葡萄糖通量顯著增加，繼而引起還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸消耗、山梨醇堆積及氧自由基產(chǎn)生，并最終通過氧化應(yīng)激引發(fā)糖尿病并發(fā)癥[25]。醛糖還原酶是多元醇途徑的第一個限速酶，是糖尿病并發(fā)癥預(yù)防與治療的潛在靶點。Meta分析結(jié)果顯示，ARI對心臟自主神經(jīng)病變有較為顯著的改善，包括靜息心率變異、臥立位心率比值和臥立位收縮壓變化，上述改善在治療早期或亞臨床CAN患者中更為顯著，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[26]。

2.5??對癥治療

2.5.1??體位性低血壓治療??體位性低血壓是CAN晚期失去交感神經(jīng)支配后所出現(xiàn)的特異性臨床表現(xiàn)之一。針對神經(jīng)源性體位性低血壓，專家提出以下治療建議：①減少或停止使用加重神經(jīng)源性體位性低血壓的藥物；②行非藥物治療，保持正?；驍U大血容量，調(diào)整攝入鹽量，進行下肢力量訓(xùn)練，避免核心體溫升高，抬高床頭，使用腹帶，飲食調(diào)整；③若非藥物治療失敗，則有必要行藥物治療，包括α1-腎上腺素受體激動藥米多君、去甲腎上腺素前體屈昔多巴、氟氫可的松、吡斯的明[27]；④單藥治療失敗可考慮更換治療方案或添加第2種藥物，并由最低起始劑量開始滴定，但與單藥治療相比，聯(lián)合治療方案尚缺乏有效性和安全性證據(jù)[28]。

2.5.2??其他對癥治療??β受體阻滯劑可用于CAN引起的靜息性心動過速的治療，其可減慢心率并改善早期CAN的自主神經(jīng)平衡[1]；對于CAN引起的血壓節(jié)律異常，即“非杓型”血壓，甚至“反杓型”血壓患者，推薦睡前服用降壓藥物[29]。但仍需進一步研究評估其安全性及有效性。

3??小結(jié)與展望

綜上所述，CAN的治療方式主要包括生活方式干預(yù)、控制血糖、對癥治療等，其治療重點以控制癥狀和減緩病情進展為主。根據(jù)患者自身情況選擇合適的治療方式，對控制疾病的發(fā)生、發(fā)展，改善預(yù)后、提高生存質(zhì)量意義重大。雖然目前對CAN的診斷方式及診斷能力有限，但隨著研究水平的不斷提升，未來將會進行更為深入的探索，推動CAN的臨床發(fā)展。

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