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黃芪甲苷對腦缺血/再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)作用及機制研究進(jìn)展

2023-08-06 18:20:48趙歆伊賀永貴
關(guān)鍵詞:腦缺血腦組織氧化應(yīng)激

趙歆伊 賀永貴

1華北理工大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 河北唐山 063000;2附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

缺血性卒中(cerebral ischemic stroke, CIS)又稱腦梗死(cerebral infarction, CI)是由于腦動脈血流供應(yīng)障礙導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性損傷及梗死,從而出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)功能缺損癥狀,其病理生理機制復(fù)雜,涉及能量供應(yīng)不足、線粒體損傷、興奮性氨基酸毒性、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和自噬等,最終導(dǎo)致細(xì)胞壞死或凋亡[1-2]。因此,即使能夠在時間窗內(nèi)行靜脈溶栓、動脈取栓等再灌注治療使缺血腦組織快速恢復(fù)血液供應(yīng),仍可能出現(xiàn)一系列復(fù)雜的缺血級聯(lián)反應(yīng),繼續(xù)損傷腦組織,其中腦缺血/再灌注損傷(cerebral ischemia-reperfusion injury, CIRI)在眾多機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

近年來,應(yīng)用中醫(yī)藥治療缺血性腦血管病已逐漸成為研究的熱點之一。中藥黃芪是一種補氣固表的中藥補益藥[3],可用于腦血管病等多種疾病的防治[4]。黃芪甲苷(astragaloside IV, AS-IV)在黃芪眾多成分中起關(guān)鍵作用,具有抗炎、抗氧化、增強免疫、神經(jīng)保護(hù)等多種生物學(xué)作用[5],被認(rèn)為是判定黃芪質(zhì)量優(yōu)劣的標(biāo)準(zhǔn)[6]。AS-IV能夠使卒中后大鼠腦梗死體積明顯縮小[7],促進(jìn)新生血管形成、抑制缺血區(qū)細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)[8],降低血腦屏障通透性,減輕腦水腫[9],緩解腦組織損傷及神經(jīng)功能缺損癥狀。本文主要綜述AS-IV對CIRI的神經(jīng)保護(hù)作用機制及其進(jìn)展,為AS-IV應(yīng)用于CIS的臨床治療提供更多理論依據(jù)。

1 抑制炎癥反應(yīng)

神經(jīng)炎癥最初是大腦的一種自我保護(hù)反應(yīng),但是過度的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致腦損傷。腦缺血后大量炎癥因子被釋放,白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等是腦損傷過程中重要的炎性細(xì)胞因子,在炎癥反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。CIRI過程中產(chǎn)生過量的一氧化氮(NO)與缺血區(qū)產(chǎn)生的自由基相結(jié)合,雙方相互作用、相互影響,導(dǎo)致血腦屏障破壞、酸中毒、蛋白質(zhì)分解等,進(jìn)一步加劇腦損傷。AS-IV能夠通過上調(diào)大腦中動脈栓塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠腦組織中沉默信息調(diào)節(jié)因子1(silent information regulator of transcription 1, SIRT1)的表達(dá),抑制TNF-α和IL-1β mRNA表達(dá)及CIRI后炎性介質(zhì)的釋放,進(jìn)而抑制CIRI后的炎癥反應(yīng)[10]。研究顯示,CIRI后腦組織中IL-1β、IL-18等炎性因子含量明顯增加,抑制IL-1β、IL-18及核因子-κB(NF-κB)蛋白磷酸化能夠減輕CIRI,而AS-IV能夠減輕腦組織損傷,其作用機制可能與調(diào)節(jié)NF-κB蛋白磷酸化表達(dá),進(jìn)而調(diào)控NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3(NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3, NLRP3)的炎癥小體活化進(jìn)而抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)[11-12]。上述研究表明,CIRI后炎癥因子含量明顯增加,AS-IV可通過阻止炎性因子的釋放進(jìn)而抑制CIRI過程中的炎癥反應(yīng),改善腦組織損傷。

2 抑制氧化應(yīng)激

缺氧在腦血管疾病中較為常見,而持續(xù)存在的缺血缺氧微環(huán)境將會造成氧化應(yīng)激損傷,體內(nèi)活性氧(reactive oxygen species, ROS)過度堆積,致使脂類、蛋白質(zhì)及DNA變性、損害血管內(nèi)皮,最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,加重腦組織損傷[13-14]是CIRI發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。因此,增強腦組織抗氧化能力對改善腦損傷至關(guān)重要。Zheng等[15]研究顯示在體外實驗中AS-IV能夠激活Janus激酶2(janus kinase 2, JAK2)/轉(zhuǎn)錄激活因子3(signal transducer and activator of transcription 3, STAT3)途徑減輕細(xì)胞氧糖剝奪-再恢復(fù)(oxygen glucose deprivation reoxygenation, OGD/R)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,減輕氧化應(yīng)激損傷;在體內(nèi)實驗,應(yīng)用AS-IV對大腦中動脈閉塞再灌注(MCAO/R)模型大鼠進(jìn)行預(yù)處理,能夠明顯縮小腦梗死體積,增強超氧化物歧化酶(SOD)活性,明顯降低丙二醛(MDA)及ROS含量,激活p-JAK2、p-STAT3蛋白表達(dá),此作用被AG490(JAK2抑制劑)所逆轉(zhuǎn),表明AS-IV能夠清除CIRI相關(guān)活性氧自由基進(jìn)而抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),其作用機制與JAK2/STAT3信號通路有關(guān)。此外,靳曉飛等[16]研究顯示,OGD/R能夠誘導(dǎo)激活自噬進(jìn)而導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷;而AS-IV使細(xì)胞內(nèi)MDA含量明顯減少、SOD和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)活性明顯增強,自噬小體數(shù)量及自噬效應(yīng)蛋白1(beclin1 protein, Beclin1)表達(dá)明顯增多,而自噬抑制劑3-MA能夠阻斷AS-IV的作用,表明AS-IV能夠通過調(diào)控自噬水平減輕氧化應(yīng)激反應(yīng),改善腦組織損傷。以上研究表明,AS-IV能夠通過清除體內(nèi)氧自由基、提高抗氧化酶活性及含量抑制CIRI過程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

3 抑制細(xì)胞凋亡

細(xì)胞凋亡是由于受到外界因素的刺激后細(xì)胞發(fā)生有序死亡的過程,其發(fā)生發(fā)展與多種炎性反應(yīng)、凋亡相關(guān)的因子、信號通路等因素密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡是 CIRI后繼發(fā)腦功能損害的重要因素,因此抑制細(xì)胞凋亡可能是防治 CIRI的一個重要途徑。張怡等[17]通過OGD/R模擬 CIRI過程,結(jié)果顯示OGD/R后細(xì)胞活性顯著降低,Bax /Bcl-2顯著增加,AS-IV能夠明顯增強細(xì)胞活性,降低Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein, Bax)/B淋巴細(xì)胞瘤基因-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)值,而3-MA顯著逆轉(zhuǎn)AS-IV的作用,說明AS-IV能夠通過激活自噬抑制細(xì)胞凋亡,緩解CIRI。研究顯示AS-IV還能夠顯著下調(diào)P62、mTOR、Caspase-3 mRNA及蛋白的表達(dá)水平,上調(diào)微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)、Beclin-1 mRNA以及蛋白表達(dá)水平,改善缺血腦組織神經(jīng)元損傷[18]。AS-IV還可通過激活自噬、上調(diào)局灶性腦缺血大鼠的自噬相關(guān)蛋白Beclin-1和LC3-Ⅱ表達(dá)水平,從而增加自噬體數(shù)量,抑制CIRI后尼氏體的減少,縮小腦梗死體積,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[19]。此外,AS-IV能夠促進(jìn)核因子E2相關(guān)因子2(nuclearfactor-E2-relatedfactor2, Nrf2)活化,上調(diào)P62和Nrf2表達(dá)水平,下調(diào)Kelch樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1(kelch-like epichlorohydrin-related protein-1,Keap1)表達(dá)水平,抑制細(xì)胞凋亡,而AS-IV的作用被Nrf2抑制劑ML385所逆轉(zhuǎn),表明AS-IV可通過P62/Keap1/Nrf2信號通路抑制細(xì)胞凋亡減輕CIRI[20]。Li等[21]以腦缺血大鼠為研究對象,其實驗結(jié)果顯示AS-IV治療能夠縮小腦梗死體積,改善腦缺血大鼠的神經(jīng)功能,增加縫隙連接蛋白(Cx36)和蛋白激酶A(PKA)表達(dá)水平,降低Bax/Bcl-2的比值,而此結(jié)果被PKA抑制劑H-89所抑制,說明AS-IV能夠抑制細(xì)胞凋亡減輕大鼠CIRI,其神經(jīng)保護(hù)作用可能與上調(diào)Cx36和PKA蛋白的表達(dá)有關(guān)。此外,還有研究顯示,AS-IV處理實驗性大鼠后,能夠顯著下調(diào)Caspase-8和Bax/Bcl-2 mRNA的表達(dá),縮小腦缺血大鼠腦梗死面積,改善神經(jīng)功能缺損情況進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[22]。以上研究表明,AS-IV可通過多種途徑抑制細(xì)胞凋亡從而改善CIRI。

4 保護(hù)血腦屏障

血腦屏障(blood brain barrier, BBB)由連續(xù)血管內(nèi)皮及其細(xì)胞間的緊密連接、完整的基膜、周細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)膜構(gòu)成,能夠阻止循環(huán)血液中的有害物質(zhì)入侵腦組織,其完整性對保持腦穩(wěn)態(tài)以及維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能具有重要意義。在CIRI過程中,血腦屏障的完整性被破壞、通透性增加,導(dǎo)致其喪失對腦的保護(hù)功能,直接引發(fā)腦水腫以及相關(guān)免疫細(xì)胞和炎癥物質(zhì)入腦,出現(xiàn)腦損傷、神經(jīng)元死亡等。因此,促進(jìn)血管內(nèi)皮增生、恢復(fù)血腦屏障完整性或減少血腦屏障開放,使藥物有效地遞送至腦內(nèi)對治療腦損傷至關(guān)重要。Hou等[23]研究顯示,AS-IV可通過抑制蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase-like endoplasmic reticulum kinase,PERK)/真核翻譯起始因子2α(eukaryotic translation initiation factor 2α,eIF2α)/ C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein, CHOP)信號通路,抑制PERK和eIF2α、Bip和CHOP磷酸化及凋亡蛋白Bax、Caspase-3的表達(dá)水平,減少實驗性CIRI大鼠腦梗死面積,抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,保護(hù)血腦屏障的完整性。AS-IV還可通過激活Nrf2信號通路,上調(diào)緊密連接蛋白(occludin)及閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens-1, ZO-1)的表達(dá)水平,下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)表達(dá),抑制CIRI后血腦屏障通透性增高,減輕腦組織水腫[24]。以上研究表明,AS-IV可通過多通路維護(hù)血腦屏障的穩(wěn)定性,對腦缺血損傷發(fā)揮保護(hù)作用。

5 抑制免疫反應(yīng)

腦缺血的早期,自然殺傷(nature killer,NK)細(xì)胞可被缺血神經(jīng)元募集入腦,增加局部炎癥反應(yīng)、破壞血腦屏障,加劇腦內(nèi)神經(jīng)元的死亡[25]。卒中引發(fā)的免疫抑制使患者更易并發(fā)感染,預(yù)后不良;而NK細(xì)胞作為先天免疫的重要組成部分,可通過殺死受感染細(xì)胞,在早期宿主抵御病原體中發(fā)揮關(guān)鍵作用[26]。鄒瑩香等[27]通過大腦中動脈栓塞法建立小鼠CIRI模型,實驗結(jié)果顯示腦缺血24h后,模型組小鼠脾臟萎縮顯著,脾臟及外周血NK細(xì)胞減少明顯,AS-IV處理后小鼠脾臟及外周血中NK細(xì)胞比例明顯升高、脾臟質(zhì)量增加,同時使自然殺傷細(xì)胞受體2D(natural killer group 2D,NKG2D)的表達(dá)上調(diào)。上述研究結(jié)果表明, AS-IV 能夠改善腦損傷后的外周免疫抑制。還有研究顯示AS-IV能夠通過減輕缺血腦組織對NK細(xì)胞的募集,抑制了 NK 細(xì)胞來源的干擾素γ ( IFN-γ)和NKG2D的表達(dá)從而減輕 CIRI,其神經(jīng)保護(hù)機制可能與對STAT3的抑制作用有關(guān)[28]。此外,還有文獻(xiàn)報道,通過活化過氧化物酶體增殖物激活受體γ(peroxisome proliferator activated receptor,PPARγ),AS-IV能夠靶向抑制p-NF-κB,逆轉(zhuǎn)NF-κB/NLRP3信號通路,減輕實驗性小鼠免疫炎性反應(yīng),明顯削弱CD4+T淋巴細(xì)胞向調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)及輔助性T細(xì)胞17(T help cell 17, Th17)亞型分化,改善實驗小鼠的神經(jīng)功能[29]。由此可知,AS-IV能夠通過抑制免疫反應(yīng)發(fā)揮抗CIRI作用。

6 促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化

腦缺血可導(dǎo)致腦內(nèi)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞的損傷或壞死,由于神經(jīng)元的可塑性和神經(jīng)元回路的功能重構(gòu),可通過激活內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞(neural stem cells, NSCs)使其遷移到腦損傷部位,進(jìn)而增殖、分化為新的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞及少突膠質(zhì)細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞,或是移植外源性的神經(jīng)干細(xì)胞,參與神經(jīng)回路的形成,逆轉(zhuǎn)或部分恢復(fù)腦神經(jīng)損傷,促進(jìn)損傷大腦結(jié)構(gòu)和功能的修復(fù)。因此,維持神經(jīng)干細(xì)胞的存活與生長、保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),在修復(fù)腦組織損傷中尤為關(guān)鍵[30-33]。Ni等[34]研究顯示,AS-IV能夠減小MCAO大鼠腦梗死體積,改善其感覺及運動功能,刺激其神經(jīng)功能恢復(fù),促進(jìn)海馬內(nèi)神經(jīng)干細(xì)胞的遷移、增殖、分化及成熟從而緩解CIRI,其作用機制可能與上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BNDF)/酪氨酸激酶受體B(TrkB)信號通路發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用有關(guān)。可見,AS-IV具有較強的促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖、分化的能力,進(jìn)而促進(jìn)CIRI導(dǎo)致的神經(jīng)損傷恢復(fù),加速神經(jīng)功能恢復(fù)。

綜上所述,AS-IV能夠通過抑制炎癥反應(yīng)、減輕氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)血腦屏障、改善免疫抑制、促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞增殖分化等途徑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,能夠多靶點、多途徑改善CIRI,對CIS的治療和預(yù)防具有重大意義。由于CIS的發(fā)病機制復(fù)雜多變,AS-IV口服生物利用率低等,因此對于AS-IV改善CIRI的具體作用機制及臨床應(yīng)用還需進(jìn)一步探討,以期為臨床治療缺血性腦血管病以及改善患者預(yù)后提供新思路。

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