于淼 付中秋

咖啡因在臨床上最早的使用可以追溯到1977年,研究人員發(fā)現(xiàn)服用咖啡因的早產(chǎn)兒呼吸暫停癥狀從24 h內(nèi)12次降至2次,隨后該團隊基于這些數(shù)據(jù)分析顯示,咖啡因濃度在5～20 mg/L時可以擴張支氣管,達到穩(wěn)定的治療效果[1]。然而在中國,枸櫞酸咖啡因在2013年才被批準正式上市,在隨后的臨床實驗中發(fā)現(xiàn),咖啡因相較于氨茶堿有更多的優(yōu)點,并且在改善肺功能方面優(yōu)于氨茶堿[2]。最近的研究統(tǒng)計表明,在美國363個新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit,NICU)從2010年到2018年間,枸櫞酸咖啡因是使用最多的十大處方藥物之一[3]。咖啡因在早產(chǎn)兒中不僅可以減少呼吸暫停的發(fā)生,還可以降低支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病(retinopathy of prematurity,ROP)的發(fā)生率以及動脈導管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)的治療率[4]。盡管咖啡因在早產(chǎn)兒中的使用歷史超過40年[1],但關于起始時間、具體劑量等方面的爭議一直存在,因此為早產(chǎn)兒制定最佳的咖啡因治療方案意義重大。

一、咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒的作用

枸櫞酸咖啡因在目前的臨床工作中主要用于治療早產(chǎn)兒呼吸暫停(apnea of prematurity,AOP)。對咖啡因相關的臨床實驗研究中,咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停實驗(caffeine for apnea of prematurity trial,CAP)[4]是一項有重大意義的多中心臨床安慰劑對照實驗,其中咖啡因組給予負荷劑量20 mg/kg,維持量5～10 mg/(kg·d)的咖啡因,通過與安慰劑組對比發(fā)現(xiàn),咖啡因治療AOP時除了可以減少通氣時間,還可以降低BPD的發(fā)病率和ROP的嚴重程度,減少PDA的治療需求,并在之后的隨訪中體現(xiàn)出更多的優(yōu)勢,包括:提高了極低出生體重兒18～21月時無神經(jīng)障礙的存活率[5];在5歲時評估發(fā)現(xiàn)兩組間發(fā)育協(xié)調(diào)障礙的發(fā)生率并沒有差異,但在11歲時咖啡因組有更好的呼氣流量,運動障礙發(fā)生的風險更低[6-8]。CAP實驗證明了早產(chǎn)兒使用咖啡因的安全性和有效性,改善了早產(chǎn)兒呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育,并且沒有顯示出任何明顯的短期和長期的不良影響。隨后,美國兒科學會胎兒和新生兒臨床委員會建議,以CAP實驗中的咖啡因劑量來治療AOP[9]。因此,咖啡因開始在越來越多的NICU中使用,以期待有更好的結(jié)局。

咖啡因不僅在治療AOP方面有效,而且還可以改善早產(chǎn)兒呼吸和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育[10]。Cheong等[11]研究提示,咖啡因治療對于早產(chǎn)兒短期和長期的呼吸健康有益,并且可以降低PDA和BPD的治療率,改善兒童時期的呼氣流量。另外,一項動物實驗發(fā)現(xiàn),咖啡因可以引起綿羊大腦皮層投射神經(jīng)元的增加[12]。同時,Liu等[13]將160名<32周早產(chǎn)兒的納入研究,發(fā)現(xiàn)咖啡因組早產(chǎn)兒相對于安慰劑組在矯正胎齡(postmenstrual age,PMA)34～36周時的腦核磁共振成像顯示出更好地白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的發(fā)育。

二、咖啡因使用時間

CAP實驗中咖啡因給予時間為生后10 d內(nèi)[4]。Dobson等[14]統(tǒng)計分析顯示,在美國NICU中枸櫞酸咖啡因的使用時間自1997到2010年由平均生后10 d縮短到4 d,并且生后3 d內(nèi)使用咖啡因除了有更短的機械通氣持續(xù)時間,還可以顯著降低早產(chǎn)兒BPD發(fā)生和PDA的治療率。此外,Elmowafi等[15]分別給予預防組(生后3 d內(nèi))和治療組(出現(xiàn)呼吸暫?；蛐铏C械通氣時)早產(chǎn)兒咖啡因治療,發(fā)現(xiàn)預防組氧療持續(xù)時間、有創(chuàng)和無創(chuàng)通氣時間較短,晚發(fā)型敗血癥、輕中度BPD的發(fā)生率更低。這與Shenk等[16]的研究結(jié)果相近。除此之外,早期給予咖啡因?qū)τ谏窠?jīng)發(fā)育似乎有更多的益處。一項納入2 108名<29周早產(chǎn)兒的多中心隊列研究結(jié)果表明,生后2 d內(nèi)開始咖啡因治療的早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育障礙的風險更低,在PMA 18～24月時Bayley嬰兒發(fā)育量表評分更好[17]。

然而,一項納入986名嬰兒的前瞻性隊列研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),對比生后第2 d開始咖啡因治療的新生兒,在生后第1 d給予者顯著減少了對于有創(chuàng)通氣的需求和機械通氣持續(xù)時間,降低了腦室內(nèi)出血和PDA的發(fā)生率,BPD的發(fā)生率和嚴重程度卻沒有變化[18]。并且,在對83名機械通氣的極早產(chǎn)兒的研究中顯示,在生后5 d內(nèi)給予咖啡因并沒有降低首次成功拔管的年齡和需補充氧氣的持續(xù)時間[19]?？偟膩砜?早期使用咖啡因似乎是安全的,但對于其有效性還需要進一步研究。

三、咖啡因使用劑量

枸櫞酸咖啡因的標準劑量推薦為負荷量20 mg/(kg·d),維持量 5～10 mg/(kg·d)。一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析提示,咖啡因的高維持量[10～20 mg/(kg·d)]比低維持量[5～10 mg/(kg·d)]有更高的治療有效率和撤機成功率[20]。這與張霄等[21]的實驗結(jié)果相似,枸櫞酸咖啡因維持量10 mg/(kg·d)比5 mg/(kg·d)治療AOP的效果更好。而且,Vliegenthart等[22]調(diào)查發(fā)現(xiàn),使用高劑量咖啡因(≥10 mg/(kg·d))的嬰兒BPD、拔管失敗率和BPD或死亡的綜合結(jié)果均顯著低于使用標準劑量咖啡因(﹤10 mg/(kg·d))的嬰兒。但是,研究人員將78例早產(chǎn)兒納入臨床對照研究,發(fā)現(xiàn)使用負荷量40 mg/(kg·d)維持量20 mg/(kg·d)相較于負荷量20 mg/(kg·d)維持量10 mg/(kg·d)的咖啡因,早產(chǎn)兒呼吸暫停頻率和持續(xù)時間相似,且兩者之間不良事件的發(fā)生率沒有顯著差異,因此該研究不支持更高劑量來治療AOP[23]。

更高劑量的咖啡因在減少通氣時間、降低BPD發(fā)病率和沒有明確的不良反應方面的優(yōu)勢,使得更多的研究人員開始不斷探究。然而,早期高劑量咖啡因的使用仍然存在安全性的問題。Mcpherson等[24]通過對比咖啡因80 mg/(kg·d)的高劑量組和20 mg/(kg·d)的標準劑量組對≤30周早產(chǎn)兒腦白質(zhì)發(fā)育的影響,發(fā)現(xiàn)高劑量組早產(chǎn)兒小腦出血的發(fā)生率增加,并在足月時評估發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)行為障礙,例如異常運動和音調(diào)升高等。盡管在2歲時隨訪發(fā)現(xiàn)兩組神經(jīng)發(fā)育結(jié)果沒有差異,但這使得人們開始考慮過高劑量咖啡因給早產(chǎn)兒帶來的風險。之后Firman等[25]以相同的劑量進行分組研究,結(jié)果顯示兩組間包括小腦出血在內(nèi)的新生兒疾病風險并沒有增加,2歲隨訪時兩組的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果沒有差異。因此,對于更高劑量咖啡因的使用存在爭議,對研究人員來說,在進行高劑量的咖啡因?qū)嶒灂r應該更加慎重,這可能會增加小腦出血的風險,而這對早產(chǎn)兒來說是很沉重的打擊。

四、咖啡因停藥時間

目前咖啡因停藥時間多為兩種選擇,首先為臨床醫(yī)生評估患兒呼吸暫停情況,在呼吸暫停緩解后停藥,其次為用至PMA 34周停藥。

CAP實驗中咖啡因組早產(chǎn)兒停藥時間平均為PMA 34.4周,主要由臨床醫(yī)生自行決定,即使研究人員推薦早產(chǎn)兒繼續(xù)使用咖啡因持續(xù)5 d不使用氣道正壓通氣[4]。Ji等[26]統(tǒng)計了2001—2016年間美國304個NICU的8 110名早產(chǎn)兒咖啡因的停用時間,發(fā)現(xiàn)各地咖啡因停用時間平均在PMA 32～37周之間。除此之外,與住院最后1周前停用咖啡因的早產(chǎn)兒相比,在住院最后1周內(nèi)停用者用藥時間較長(37 d:40 d),更早出院(PMA 37周:PMA 35周),BPD的發(fā)生率明顯更低(29%:14%)。但隨著時間變化,在住院最后1周內(nèi)停用咖啡因的嬰兒比例逐年降低(2001年:14%;2016年:4%)。因此,不斷有學者對于早產(chǎn)兒咖啡因的停用時間提出不同建議。Gentle等[27]提出,對于大多數(shù)嬰兒應在PMA 34～36周停止咖啡因治療。而Abu-Shaweesh等[28]認為應該在PMA 33～35周之間停用。

隨后,Rhein等[29]將<32周經(jīng)咖啡因治療后停藥超過5 d的早產(chǎn)兒在PMA 34～37周時分組,分為咖啡因延遲治療組和常規(guī)護理組(對照組),延遲治療組給予負荷量20 mg/kg和維持量6 mg/(kg·d)的咖啡因,并持續(xù)監(jiān)測血氧飽和度變化直到PMA 40周,通過統(tǒng)計比較兩組間歇性低氧事件(intermittent hypoxia,IH)的次數(shù)及持續(xù)時間發(fā)現(xiàn),在PMA 35～39周期間,延遲治療組比對照組IH事件的持續(xù)時間減少了50%。證明了隨著咖啡因治療時間的延長,可能會有更好的臨床結(jié)果。但是Chung等[30]通過分析280例嬰兒停用咖啡因后的353份樣本的血清濃度,證實停藥后5～10 d一些嬰兒的血清咖啡因濃度仍可達到治療水平。因此,是否咖啡因的使用時間越長,帶來的優(yōu)勢越多,尤其是在PMA 34周后,還需要證據(jù)質(zhì)量更高的實驗數(shù)據(jù)佐證。

五、咖啡因的個體間變異

研究顯示,接受咖啡因的中位劑量為5 mg/(kg·d)時,95%早產(chǎn)兒的血清咖啡因水平在5～20 mg/L[31]。但是有一部分早產(chǎn)兒即使咖啡因的血清濃度在5～20 mg/L的目標范圍,AOP卻持續(xù)存在,除了考慮AOP的發(fā)病原因不同,咖啡因的藥代動力學變化和因腺苷受體基因多樣性導致的咖啡因個體間反應差異也應注意。

目前對于咖啡因藥代動力學和腺苷受體的多樣性研究越來越多。He等[32]對中國早產(chǎn)兒咖啡因的標準劑量和遺傳變異對臨床療效影響分析顯示,腺苷受體(A1、A2A、A3)的基因多樣性,尤其是芳香烴受體和腺苷脫氨酶基因的多態(tài)性在咖啡因治療的個體間反應中起關鍵作用。然而,在最近的一項關于中國早產(chǎn)兒咖啡因治療的群體藥代動力學(population pharmacokinetics,PPK)研究中,通過檢測接受咖啡因負荷量20 mg/kg維持量5～10 mg/(kg·d)治療的早產(chǎn)兒的咖啡因血清濃度,發(fā)現(xiàn)80%(負荷劑量)和98%(維持劑量)的早產(chǎn)兒使用該方案治療,達到了5～20 mg/L的目標濃度范圍,證實了該給藥方案適用于中國的早產(chǎn)兒群體,但是測得的8種負責90%以上咖啡因代謝的細胞色素P4501A2的基因型對咖啡因的藥代動力學參數(shù)沒有顯著影響[33]。

咖啡因在新生兒體內(nèi)的清除時間較成人長,但隨著出生后日齡的增加而逐漸改善,可能需要隨著時間的推移來調(diào)整咖啡因的使用劑量[34]。因此,Abduljalil等[35]和Verscheijden等[36]提出可以通過建立基于生理的藥代動力學(physiologic based pharmacokinetics,PBPK)模型,根據(jù)不同的早產(chǎn)兒群體和不同的生后日齡制定個體化的用藥方案。Long等[37]也認為,對于發(fā)育中的早產(chǎn)兒應根據(jù)生后年齡調(diào)整治療策略以保持穩(wěn)定的咖啡因濃度,并且可以在PBPK和PPK模型的幫助下實現(xiàn)個體化治療。同時對于標準劑量治療反應差的早產(chǎn)兒,在給予更高劑量時應該監(jiān)測咖啡因濃度。Saroha和Patel[38]提出:咖啡因劑量應按早產(chǎn)兒生后日齡及時調(diào)整,以每1～2周增加1 mg/(kg·d),目標量為8 mg/(kg·d),以維持血藥濃度在15～20 mg/L的水平。

這些研究揭示了咖啡因治療的臨床反應的個體差異主要受腺苷受體基因多樣性和藥效相關基因的多態(tài)性影響。因此對于缺乏臨床反應的早產(chǎn)兒,如何制定針對咖啡因的個體化藥物治療方案有待探索。除了需要大樣本的研究外,還要解釋遺傳變異如何影響早產(chǎn)兒對咖啡因的不同個體反應。

六、咖啡因藥物相關副作用

目前對于咖啡因劑量的爭議大多集中在過高劑量咖啡因可能帶來的神經(jīng)損傷,例如增加早產(chǎn)兒小腦出血的風險[24]。然而,動物實驗發(fā)現(xiàn),慢性缺氧可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的腺苷受體,誘導腦室周圍白質(zhì)損傷[28]。而咖啡因作為腺苷受體拮抗劑可能有腦保護作用。并且CAP實驗的長期隨訪證實,咖啡因?qū)﹂L期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的有益影響,因此咖啡因?qū)δX組織的作用有待商榷。

此外,咖啡因可以減少腸系膜血管的血流[39],從而影響胃腸功能,使早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受和壞死性小腸結(jié)腸炎(neonatal necrotizing enterocolitis,NEC)的風險升高。但早在CAP實驗中研究人員證實給予標準劑量的咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒NEC的發(fā)生沒有影響[4]。并且有研究發(fā)現(xiàn),在接受咖啡因治療的中位劑量為8 mg/(kg·d),持續(xù)時間為60 d時,用藥劑量和時間的增加與NEC的風險亦無相關性[40]。

咖啡因另一重要副作用是心動過速。研究顯示,與5～10 mg/(kg·d)的咖啡因劑量相比,10～20 mg/(kg·d)的劑量有更有效的治療效果,在并發(fā)癥方面也只有心動過速的比例有所增加[20]。這與Brattstr?m等[41]和Vliegenthar等[22]的分析結(jié)果一致,并且停藥后心動過速并未持續(xù)。然而這些研究并沒有對心動過速可能引起的其他風險尤其是對血壓的長期影響進行評估。

綜上所述,盡管近年來的研究支持高于標準劑量咖啡因的安全性和有效性的證據(jù)有所增加,但關于最佳劑量、治療開始和停止時間方面仍然缺乏有力證據(jù),并且缺乏更有意義的長期隨訪。除此之外,對標準咖啡因劑量治療效果不理想的早產(chǎn)兒,應該考慮到遺傳變異和基因多態(tài)性的可能,在給予更高劑量咖啡因時還需謹慎,并且未來需要更大樣本量的研究建模,爭取實現(xiàn)咖啡因的個體化治療。