地娜·解思思別克 田甜 楊蕊

早發(fā)性卵巢功能不全(premature oratian insuficienoy,POI)是指女性在40歲前出現(xiàn)卵巢功能減退,主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、促性腺激素水平升高(FSH>25U/L)和雌激素水平波動(dòng)性下降[1-3]。POI全球發(fā)病率約為3.7%,可影響女性生育力、造成早絕經(jīng)相關(guān)慢性病,如血管舒縮性更年期癥狀、認(rèn)知或情感障礙、心臟病、骨質(zhì)疏松等[4-5],甚至增加早死風(fēng)險(xiǎn)[6]。POI病因復(fù)雜,包括原始卵泡池儲(chǔ)存較少、卵泡閉鎖增加等,而仍有約一半以上POI患者病因不明,在臨床上診斷為特發(fā)性POI,因此,POI的早期識(shí)別、診斷與治療仍存在困難[6-7]。對(duì)POI的治療現(xiàn)況和進(jìn)展進(jìn)行系統(tǒng)綜述可為POI的治療和管理提供深入線索。

一、POI患者生育健康的管理

1.卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估和咨詢:由于POI影響患者泌尿生殖、代謝、心血管、骨骼健康和心理健康等整個(gè)生命周期中各系統(tǒng)功能,因此當(dāng)前指南均強(qiáng)調(diào)多學(xué)科共同診療。近年來有研究提出了診療模式(model of care,MoC)的概念并可將其應(yīng)用在POI的管理中[8],即在POI患者中,生育健康的管理應(yīng)包括人群健康篩查、為檢查發(fā)現(xiàn)者提供臨床咨詢,并用專業(yè)知識(shí)幫助其積極試孕,如發(fā)生不孕則積極考慮輔助生殖技術(shù)治療。卵巢功能評(píng)估的結(jié)果是篩查的重要依據(jù)指標(biāo)之一,客觀評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)包括年齡、抗繆勒管激素(anti-Mullerian hormone,AMH)、竇卵泡數(shù)(antral follicle count,AFC)、血激素水平(卵泡刺激素、促黃體生成素、雌激素、孕酮等)。目前研究表明,未經(jīng)治療的POI患者,自然受孕機(jī)會(huì)非常有限,即使成功受孕,其活產(chǎn)率也僅為1%～10%,而接受贈(zèng)卵后活產(chǎn)率可提高到50%～70%[9]。然而,贈(zèng)卵往往難以獲得、并且有可能涉及倫理問題,因此存在諸多困難與挑戰(zhàn),輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology,ART)目前是大多數(shù)POI不孕患者生育治療的方式,包括人工授精與體外受精,本文將重點(diǎn)探討體外受精的應(yīng)用,對(duì)于該部分患者,獲得足夠數(shù)量、高質(zhì)量的卵較為困難,因此控制性促排卵藥物的選擇是關(guān)鍵的第一步。

2.體外受精-胚胎移植輔助生殖技術(shù)治療:

(1)控制性卵巢刺激。

①促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)類似物選擇。在POI的患者促排卵過程中,GnRH拮抗劑和激動(dòng)劑的選擇尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng)研究納入了1 233例POI患者,比較了GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑方案的有效性,結(jié)果表明,年輕患者中激動(dòng)劑方案周期取消率低、植入率和活產(chǎn)率高,但在年齡>35歲患者中無明顯差異,提示對(duì)于年輕POI患者,激動(dòng)劑方案比拮抗劑方案更有效[10]。然而,其他研究發(fā)現(xiàn),無論是用GnRH激動(dòng)劑還是拮抗劑,POI患者的累積活產(chǎn)率無差異[11]。2019年,對(duì)于體外受精聯(lián)合胚胎移植/卵細(xì)胞漿內(nèi)單精子注射(IVF/ICSI)兩種輔助生殖技術(shù),歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)指南指出,GnRH激動(dòng)劑和GnRH拮抗劑方案在治療POI的安全性和有效性方面無顯著差異[12],兩種方案推薦等級(jí)一致。

②促性腺激素劑量選擇。一項(xiàng)Meta分析總結(jié)了促性腺激素劑量對(duì)POI的治療效果,發(fā)現(xiàn)盡管促性腺激素給藥劑量高于150 IU可以獲得更多的卵母細(xì)胞,但不同劑量激素干預(yù)組的活產(chǎn)率和持續(xù)妊娠率無顯著差異[13]。美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)實(shí)踐委員會(huì)指出輕度刺激方案是POI患者一線推薦的卵巢刺激方案[14]。

來曲唑與克羅米芬可用于卵巢微刺激方案。與高劑量促性腺激素相比,來曲唑在POI患者刺激效果相同,并且不會(huì)對(duì)妊娠或活產(chǎn)結(jié)局產(chǎn)生不利影響[15]。一項(xiàng)Meta分析顯示,在GnRH拮抗劑方案中,來曲唑+FSH微刺激方案在獲卵數(shù)和臨床妊娠方面與傳統(tǒng)卵巢刺激方案相比沒有顯著差異[16]。目前,來曲唑已經(jīng)作為一線口服促排卵藥物使用。

克羅米芬/枸櫞酸氯米芬(clomiphene citrate,CC)是另外一種口服誘導(dǎo)排卵藥物,有研究表明,與使用FSH聯(lián)合GnRH激動(dòng)劑的控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)方案相比,使用CC + FSH + GnRH拮抗劑的三聯(lián)COS方案可能會(huì)降低妊娠率、成熟卵母細(xì)胞數(shù)量和子宮內(nèi)膜厚度[17]。但也有研究顯示對(duì)于POI患者,給予CC可以減少所需FSH的劑量但獲得與大劑量GnRH同樣的臨床療效[16]。ESHRE指南指出,就安全性和有效性而言,單純CC、CC與促性腺激素聯(lián)合使用或單純促性腺激素刺激之間沒有差異,均被推薦用于治療POI[12]。

③可選擇的新型促排卵藥物。一種新型長(zhǎng)效促排卵用藥Corifollitropin alfa,目前逐漸成為替代短效重組FSH注射的推薦用藥。研究表明,單次注射Corifollitropin alfa與每日注射重組FSH刺激效果相同,并可獲得更多的卵母細(xì)胞,其使用更加便捷[18-19]。然而,由于Corifollitropin alfa的有效性和安全性的臨床試驗(yàn)仍有限,其在臨床實(shí)踐中使用的具體標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步研究。

(2)體外受精COS過程輔助治療方案。

POI患者往往對(duì)促排卵反應(yīng)不良,因此臨床還會(huì)應(yīng)用輔助治療方案改善COS效果,常見方法包括補(bǔ)充雄激素[20],生長(zhǎng)激素(Growth Hormone,GH)[21]等。

①雄激素。雄激素可以增加卵巢對(duì)促性腺激素的反應(yīng)性,在卵泡發(fā)生中發(fā)揮關(guān)鍵作用。一項(xiàng)RCT研究表明,在COS方案中添加睪酮可以增加獲得卵母細(xì)胞數(shù)量、胚胎數(shù)量和臨床妊娠率等[22]。另一項(xiàng)RCT報(bào)道,使用長(zhǎng)方案的情況下,在卵巢刺激前2個(gè)月,經(jīng)皮睪酮給藥可以增加卵泡FSH受體數(shù)量,從而增加獲卵數(shù)[20]。然而,當(dāng)前應(yīng)用睪酮和脫氫表雄酮的劑量和持續(xù)時(shí)間尚無定論,且在超生理濃度下可能在卵泡發(fā)生的后期階段抑制卵泡成熟,因此還需要更多臨床研究證實(shí)其有效性與安全性。

②GH。有研究表明,補(bǔ)充低劑量的GH可增加顆粒細(xì)胞對(duì)促性腺激素的敏感性,促進(jìn)卵泡募集,從而提高IVF成功率[21]。然而當(dāng)前研究結(jié)果不一,有研究表明,聯(lián)合GH治療可能增加總卵母細(xì)胞和MII期卵母細(xì)胞的數(shù)量,提高受精率,增加總胚胎數(shù)量,最終提高活產(chǎn)率[23]。然而,另有研究發(fā)現(xiàn),盡管聯(lián)合GH治療組獲得卵母細(xì)胞、MII期卵母細(xì)胞等數(shù)量有所增加,但活產(chǎn)率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。目前可以確定的是在GH缺乏的不孕患者中,補(bǔ)充GH可以提高IVF治療成功率,但對(duì)非GH缺乏的POI患者是否使用GH治療目前尚無指南推薦。此外,由于GH治療的費(fèi)用往往非常昂貴,因此應(yīng)在明確GH缺乏時(shí)考慮GH聯(lián)合方案。

③輔酶Q10(Coenzyme Q10,CoQ10)。CoQ10抗氧化劑是線粒體內(nèi)膜脂溶性結(jié)構(gòu)的必備輔酶,在線粒體呼吸作用中發(fā)揮氧化磷酸化作用[25]。動(dòng)物研究表明,CoQ10可能通過恢復(fù)線粒體功能、增加胚胎分裂和囊胚生成來抑制卵巢的生理性衰老,保護(hù)卵巢儲(chǔ)備。人群研究表明,女性不孕患者補(bǔ)充CoQ10可以改善對(duì)促排卵藥物的反應(yīng),并降低高齡患者子代非整倍體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[26]。

3.新的進(jìn)展:近年來,新的治療進(jìn)展主要致力于恢復(fù)POI患者受損的卵巢微環(huán)境。研究者嘗試?yán)靡阎哂性偕鷿摿Φ姆椒?如干細(xì)胞、富血小板血漿等[27],改善輔助生殖治療效果及預(yù)后。

(1)自體富血小板血漿注射。自體富血小板血漿(platelet-rich plasma,PRP)注射是一種新的治療方法,能夠促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和鄰近細(xì)胞的分化,促進(jìn)血管生成和炎癥控制,啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制[28]。研究表明,POI患者卵巢內(nèi)注射PRP可增加竇卵泡數(shù)量和AMH水平[29]、顯著提高獲卵數(shù)、臨床妊娠率和活產(chǎn)率[30],從而改善IVF結(jié)局,提示了PRP在提高IVF/ICSI療效中的作用。

(2)干細(xì)胞治療。1996年,有POI患者通過骨髓源性干細(xì)胞移植,實(shí)現(xiàn)了自然受孕,首次實(shí)現(xiàn)了干細(xì)胞在生殖醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用[31]。2018年,有研究將POI女性的骨髓源性干細(xì)胞注射到化療誘導(dǎo)卵巢損傷的小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)小鼠卵泡發(fā)育、卵巢局部血管化生成、雌二醇分泌,改善卵巢功能受損[27],解釋了干細(xì)胞技術(shù)在POI治療中的巨大潛力,然而,該技術(shù)仍處于研究階段。

(3)線粒體移植。線粒體在卵母細(xì)胞減數(shù)分裂中起重要的能量供應(yīng)作用,可提高卵母細(xì)胞質(zhì)量[32],據(jù)此,有研究提出使用來自年輕健康供者的線粒體來增強(qiáng)卵母細(xì)胞生殖能力的假設(shè)[33]。也有研究提出自體線粒體移植的思路,即從患者的卵原細(xì)胞中分離線粒體,在ICSI期間注射到卵母細(xì)胞中[34]。另有研究者提出異源線粒體移植的方法,包括四種可用方案,即原核移植、極體移植、母體紡錘體移植和生發(fā)泡移植[35]。然而,由于其倫理問題及安全性,ESHRE強(qiáng)烈反對(duì)該技術(shù)在POI患者中應(yīng)用[3],因此,如何確保倫理問題及提高安全性將是該項(xiàng)技術(shù)未來的研究重點(diǎn)。

二、POI患者的遠(yuǎn)期健康問題及健康管理

1.POI患者遠(yuǎn)期心血管健康問題及健康管理:與月經(jīng)功能正常的女性相比,POI患者由于雌激素水平過早下降,心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)是同齡女性的1.5～2.0倍[36]。此外,POI患者高血壓和代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)升高[37]。因此,當(dāng)前的實(shí)踐指南提倡對(duì)POI患者的心血管疾病進(jìn)行一級(jí)預(yù)防,包括戒煙、減肥、定期鍛煉、代謝疾病的篩查和管理[38]。有研究表明激素替代治療(hormone replacement therapy,HRT)可以改善POI患者血管內(nèi)皮功能障礙、減小頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度等,雖然目前仍然缺乏縱向研究證據(jù),但包括ESHRE[3]和中國(guó)專家共識(shí)[1]等指南均強(qiáng)烈建議若無禁忌證,所有POI患者均應(yīng)給予HRT,并且應(yīng)至少持續(xù)到POI患者自然絕經(jīng)的平均年齡。

2.POI患者遠(yuǎn)期骨骼健康問題及健康管理:一項(xiàng)橫斷面研究結(jié)果顯示,POI患者存在骨密度、小梁微結(jié)構(gòu)等缺陷,因此評(píng)估骨骼和肌肉健康對(duì)POI患者至關(guān)重要[39]。POI對(duì)骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響可以通過改變生活方式如均衡飲食,攝入富含鈣和維生素D的食物、適當(dāng)鍛煉、減輕體重等來改善[38]。

3.POI患者遠(yuǎn)期泌尿與生殖系統(tǒng)健康問題及健康管理:POI患者卵巢功能減退和雌二醇的缺乏可能導(dǎo)致外陰陰道萎縮和尿失禁等癥狀,稱為泌尿生殖系統(tǒng)綜合征(GU)[40],可引起干燥、瘙癢、灼熱、產(chǎn)生分泌物和性交困難等癥狀,還可引起尿急、夜尿多、排尿困難和復(fù)發(fā)性感染等泌尿系統(tǒng)癥狀[41]。HRT可用于改善該類患者臨床癥狀[1]。對(duì)于存在HRT使用禁忌的患者,可采用非激素治療,包括陰道潤(rùn)滑劑、保濕劑、改善生活方式等[40]。

4.POI患者遠(yuǎn)期心理健康問題及健康管理:有研究表明,POI與抑郁相關(guān)[42]。對(duì)于絕經(jīng)過渡期經(jīng)歷抑郁的絕經(jīng)后婦女,外源性雌激素停藥后抑郁癥狀可能會(huì)復(fù)發(fā),提示女性性激素異常與抑郁的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[43]。鑒于抑郁癥的高發(fā)率,POI患者定期進(jìn)行抑郁癥狀篩查是非常重要的。然而,當(dāng)前關(guān)于POI患者情緒障礙管理的數(shù)據(jù)十分有限,除了傳統(tǒng)的心理療法和抗抑郁藥物外,有研究表明雌激素可改善POI患者抑郁癥狀[44],但此療法未被批準(zhǔn)用于POI患者的抑郁癥臨床治療。此外,也可以通過教育、咨詢和移情交流,根據(jù)個(gè)性化的需求改善POI患者的心理健康[45]。

三、小結(jié)和展望

卵巢功能下降與女性生育力密切相關(guān),已成為目前婦幼領(lǐng)域的重要議題。POI患者自然受孕的機(jī)會(huì)非常有限,因此是輔助生殖技術(shù)的重點(diǎn)關(guān)注人群,臨床常常從促排卵藥物、方案及輔助用藥進(jìn)行調(diào)整,過去幾年也在不斷探索、設(shè)計(jì)新的技術(shù)與方案,包括自體富血小板血漿注射、干細(xì)胞治療等。除了輔助生殖解決生育困難,患者的遠(yuǎn)期健康管理也十分重要,包括心血管、骨骼肌肉、生殖系統(tǒng)和心理健康?？傊?POI需要多學(xué)科協(xié)作,綜合治療管理。