朱業(yè),顧翔*,劉佳

(1揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)系,江蘇 揚州225001;2蘇北人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,江蘇 揚州 225001;3蘇北人民醫(yī)院藥學(xué)部,江蘇 揚州 225001)

1 臨床資料

患者,男性,67歲,既往有高血壓和腦梗死病史,因心悸1周來江蘇省蘇北人民醫(yī)院就診。心電圖示心房撲動(圖1),天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase, AST)30U/L,丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase, ALT)9U/L,堿性磷酸酶(alkaline phosphatase , ALP) 69U/L。超聲心動圖顯示左心房、右心房偏大,左室射血分?jǐn)?shù)51%,三尖瓣輕中度返流。肌酐(creatinine, Cr) 107.0μmol/L,尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)7.85mmol/L,CHA2DS2-VASc評分4分。2018年1月15日開始予以華法林1.25mg,每晚1片,抗凝治療。2018年2月14日起調(diào)整華法林劑量予以2.5mg,每晚1片,口服治療。2018年3月29日患者出現(xiàn)鼻出血,無其他臨床癥狀,否認(rèn)有特殊藥物、化學(xué)原料及毒物接觸史。體格檢查及凝血功能未見明顯異常。國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)為1.21,凝血酶原時間(prothrombin time, PT)為15.3。血檢顯示肝功能: AST 332U/L,ALT 211U/L,ALP 66U/L。甲、乙、丙、戊型肝炎,人類皰疹病毒,巨細胞病毒及自身抗體,免疫球蛋白七項均陰性。腹部彩色多普勒超聲檢查示肝小囊腫,無脂肪變性及膽道梗阻征象(圖2)。因患者使用華法林抗凝,有出血風(fēng)險,故未行肝活檢檢查。于2018年4月3日行房撲射頻消融術(shù)。術(shù)后復(fù)查AST 249U/L,ALT 199U/L,ALP 61U/L。起初我們觀察到肝酶水平隨著華法林劑量的降低而降低?；颊吆喜⒏哐獕翰?同期聯(lián)用纈沙坦膠囊每日80mg治療,纈沙坦膠囊無引起肝功能損傷的不良反應(yīng)報道?；颊邿o肝臟基礎(chǔ)疾病,排除其他藥物影響后,懷疑為華法林所致的肝功能異常。2018年5月9日,我們停止華法林抗凝治療。停用華法林治療3個月后,患者ALT和AST水平降至正常。RUCAM評分為7分[華法林誘導(dǎo)藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)的可能性大],R值為9.59,提示肝細胞損傷。肝酶譜的變化詳見圖3。

圖1 心電圖示心房撲動

圖2 腹部肝膽超聲檢查

圖3 患者服用華法林后肝酶含量隨時間的變化情況

1年后,患者的心房撲動復(fù)發(fā)?？紤]到新型口服抗凝劑(new oral anticoagulants, NOACs)的肝臟損傷率低于華法林,于2019年11月12日改用利伐沙班每日10mg治療。治療28d后,血檢再次顯示肝損傷: AST 572U/L,ALT 244U/L,ALP 82U/L,總膽紅素(total bilirubin, TBIL) 37.8μmol/L,直接膽紅素(direct bilirubin, DBIL) 17.2μmol/L。同時,患者出現(xiàn)明顯的鞏膜黃染,利伐沙班治療期間臨床癥狀較華法林治療時明顯。停止利伐沙班治療32d后,肝酶水平(ALT和AST)下降到正常水平?？紤]患者心源性腦梗死病史抗凝治療的必要性,再次嘗試服用利伐沙班3d,結(jié)果肝酶再次升高(AST 113U/L,AST 96U/L,ALP 79U/L),停藥1周后肝酶再次降至正常水平,高度懷疑利伐沙班引起的DILI。RUCAM評分為9分(高度可能是利伐沙班誘導(dǎo)的DILI),R值為7.44,提示肝細胞損傷。肝酶的變化,詳見圖4。

圖4 患者服用利伐沙班后肝酶含量隨時間的變化情況

隨訪1年后患者臨床癥狀穩(wěn)定,服用纈沙坦、倍他樂克緩釋片治療,復(fù)查肝功能指標(biāo)維持正常。

2 討 論

本文報告了1例罕見的口服抗凝藥物治療房撲引起的肝功能損傷的病例。既往因口服抗凝藥物引起肝損傷的病例報道很少。一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)使用華法林的患者(n=9101)中未發(fā)現(xiàn)DILI患者[1]。但在一項隊列研究中,納入了13698例患者,其中141例(2.1%)NOACs使用者和232例(3.4%)華法林使用者發(fā)生了肝損傷[2]。雖然NOACs的肝損傷率低于華法林,但本例患者在服用利伐沙班后仍然存在肝損傷,且肝損傷發(fā)病時間較早,臨床癥狀較明顯。

DILI的發(fā)病機制復(fù)雜多樣,根據(jù)受損靶細胞類型分為肝細胞損傷型(ALT≥3U且R≥5)、膽汁淤積型(ALP≥2U且R≤2)、混合型(ALT≥3U,ALP≥2U且2

Raschi等[9]計算了美國食品藥品監(jiān)督管理局不良事件報告的新型口服抗凝藥和華法林引起肝損傷的發(fā)生率,達比加群和利伐沙班的DILI分別約為3.7%和1.7%。達比加群在美國上市前后,華法林導(dǎo)致的DILI分別為2.5%和2.3%。年齡(>65歲)和性別(女性)被認(rèn)為是口服抗凝劑發(fā)生肝損傷的主要危險因素[10,11]。本病例為老年患者,因抗凝及出血風(fēng)險未行肝活檢,但結(jié)合肝損傷分型及RUCAM評分提示肝細胞損傷,可能為DILI。本病例提示,當(dāng)患者口服一種抗凝藥物造成肝功能損傷時,改用其他口服抗凝藥物后仍可能出現(xiàn)肝功能異常。因此,對于這類患者,應(yīng)謹(jǐn)慎使用其他口服抗凝藥物。

綜上,華法林與利伐沙班口服抗凝治療造成嚴(yán)重肝損傷的病例在臨床上并不多見。因此,本例報道的患者將有利于加強臨床醫(yī)師對DILI的認(rèn)識,提高口服抗凝藥物治療的安全性。使用口服抗凝藥物可能引起DILI,在臨床應(yīng)用時需加強患者的肝功能監(jiān)護。