劉旭,劉文虎

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腎病內(nèi)科·首都醫(yī)科大學(xué)腎病學(xué)系,北京100050)

鐵是人類體內(nèi)含量最豐富的微量元素,分布在幾乎所有組織和器官中,包括肝、脾、腎、心臟、肌肉和腦[1]。人體約含有4～5 g鐵,其中約65%結(jié)合在血紅蛋白中,30%～35%以鐵蛋白形式儲存在肝臟。鐵還是多種酶的輔助基團(tuán),參與一系列重要生理過程[2]。

大腦是人體代謝最活躍的器官之一,盡管只占體質(zhì)量的2%,卻消耗身體能量的20%。大約75%～80%的能量用于維持神經(jīng)元信號活動(dòng),其余用于維持各種神經(jīng)細(xì)胞的功能[3]。鐵在維持大腦功能中發(fā)揮重要作用,包括氧轉(zhuǎn)運(yùn)、脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)合成、線粒體呼吸、髓鞘合成及神經(jīng)遞質(zhì)合成[4]。當(dāng)鐵代謝障礙時(shí),細(xì)胞內(nèi)沉積過多的鐵可導(dǎo)致鐵超載,產(chǎn)生神經(jīng)毒性[5]。腦鐵沉積也是許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理表現(xiàn),包括帕金森病、阿爾茨海默病等[6]。目前主流觀點(diǎn)認(rèn)為,細(xì)胞鐵超載可能導(dǎo)致鐵死亡——這是一種新型的鐵依賴性細(xì)胞死亡,是以細(xì)胞內(nèi)鐵超載和脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species,ROS)積累而介導(dǎo)的過氧化為特征的細(xì)胞死亡方式,并引起衰老的加速發(fā)生[7]。然而,有學(xué)者提出不同觀點(diǎn),認(rèn)為細(xì)胞衰老先于鐵沉積發(fā)生,衰老細(xì)胞中沉積的鐵并沒有啟動(dòng)機(jī)體自我新陳代謝的調(diào)節(jié)性死亡方式——鐵死亡,從而使衰老細(xì)胞逃避了清除,加速了機(jī)體老化[8]。因此,鐵與衰老的發(fā)生發(fā)展存在密切的關(guān)系,鐵就像一把雙刃劍,需要精確地調(diào)節(jié)其細(xì)胞水平,在吸收、循環(huán)、儲存和調(diào)節(jié)之間保持微妙的平衡。本文綜述了腦鐵沉積與衰老之間的關(guān)系,以及腦鐵沉積測定和去鐵治療方面的研究進(jìn)展。

1 鐵穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)與衰老及預(yù)期壽命

鐵穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)是一個(gè)復(fù)雜過程,涉及分子、細(xì)胞和全身水平的多種調(diào)節(jié)機(jī)制。不同水平之間的交叉對話是機(jī)體感知鐵水平、相應(yīng)地調(diào)整鐵的吸收與循環(huán)的關(guān)鍵,它們共同維持生物體的鐵穩(wěn)態(tài)。維持安全水平的鐵穩(wěn)態(tài)對于機(jī)體至關(guān)重要,在細(xì)胞和系統(tǒng)水平上控制鐵的吸收、循環(huán)、儲存和調(diào)節(jié),可以限制鐵過量或異常分布的毒性作用[9]。肝細(xì)胞分泌的鐵調(diào)素(hepcidin)是鐵代謝負(fù)性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵蛋白,血漿和組織中的鐵水平增加會刺激肝臟中的肝磷脂生成,降低腸上皮細(xì)胞上的膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平,抑制鐵的吸收,降低血清鐵濃度[10]。另一方面,細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)也通過影響信使核糖核酸(messenger ribonucleic acid,mRNA)翻譯來控制。機(jī)體內(nèi)鐵狀態(tài)的變化可以導(dǎo)致鐵穩(wěn)態(tài)的鐵調(diào)節(jié)蛋白和鐵調(diào)節(jié)元件系統(tǒng)的補(bǔ)償變化,進(jìn)而影響鐵蛋白的翻譯表達(dá)[11]。

衰老是指機(jī)體受遺傳因素和環(huán)境因素影響,各種系統(tǒng)、器官和組織的生理功能和心理適應(yīng)能力因年齡增長而進(jìn)行性降低并逐漸趨向死亡的自然生命過程[12]。近年來,人們越來越關(guān)注鐵在衰老中的作用。研究顯示鐵離子在衰老細(xì)胞中的過度積累會產(chǎn)生過多的ROS,從而導(dǎo)致DNA損傷并抑制其修復(fù)功能,加速衰老過程[13]。

鐵參與細(xì)胞內(nèi)ROS的形成[14]。ROS是含有氧的化學(xué)活性物質(zhì),包括超氧化物、氧自由基和過氧化物。生物體內(nèi)的Fe2+和過氧化氫可氧化各種基質(zhì)并造成生物損傷,同時(shí)產(chǎn)生羥基自由基和鐵的高氧化狀態(tài)[14]。鐵與許多底物交換單電子的能力可導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生、氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和DNA損傷,導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定和DNA修復(fù)缺陷,最終損害細(xì)胞活力并促進(jìn)細(xì)胞程序性死亡[15]。

自由基理論提出,衰老的原因在于線粒體水平上ROS的產(chǎn)生,ROS會導(dǎo)致廣泛的線粒體和細(xì)胞功能障礙[16]。最近,對酵母和哺乳動(dòng)物的研究表明,線粒體中的鐵隨著年齡的增長而增加,尤其是在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下,這可能是年齡相關(guān)線粒體功能障礙的潛在原因[17,18]。當(dāng)線粒體鐵轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制異常時(shí),線粒體內(nèi)鐵積累,從而導(dǎo)致線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等結(jié)構(gòu)成分的衰退,誘導(dǎo)鐵依賴性氧化應(yīng)激和衰老的發(fā)生[19]。衰老過程中的線粒體功能障礙表現(xiàn)為隨著年齡的增長線粒體中血紅素和鐵硫簇生物合成的多個(gè)缺陷,這可能導(dǎo)致生物體的能量代謝失衡和基因組的不穩(wěn)定[20]。總之,上述結(jié)果表明鐵與線粒體衰老密切相關(guān),鐵調(diào)節(jié)可能是干預(yù)衰老的潛在靶點(diǎn)。

細(xì)胞內(nèi)鐵含量隨年齡逐漸增加,導(dǎo)致ROS生成增加,這種生物學(xué)效應(yīng)的影響也體現(xiàn)在壽命縮短[21]。在多種實(shí)驗(yàn)生物如蠕蟲、果蠅和酵母中,使用鐵螯合劑結(jié)合游離鐵,防止氧化物誘導(dǎo)的損傷,或通過基因操作調(diào)節(jié)鐵代謝過程已被證明可以延長壽命[22]。近期的一項(xiàng)研究顯示,在釀酒酵母中,通過限制鐵來誘導(dǎo)自噬以延長壽命。自噬對于延長壽命至關(guān)重要,研究顯示通過限制或耗盡鐵可能是延長壽命的最終手段,而過量的鐵則會促進(jìn)衰老[23]。熱量限制是已知最強(qiáng)大的延長壽命的干預(yù)措施之一,有研究提示這種方法促進(jìn)長壽的作用機(jī)制可能與減少肝臟、腎臟和大腦中的鐵有關(guān)[24]?？傊?鐵是許多延長壽命干預(yù)措施的共同環(huán)節(jié),鐵與衰老密切相關(guān),控制體內(nèi)鐵儲存可能是延長壽命的重要途徑。

2 腦鐵沉積與衰老密切相關(guān)

大腦中鐵代謝的調(diào)控機(jī)制較為復(fù)雜,機(jī)體需要維持鐵穩(wěn)態(tài),以利用其在細(xì)胞功能中的效用,同時(shí)防止其有害的作用。當(dāng)基因突變導(dǎo)致各種鐵調(diào)節(jié)蛋白功能異?；騿适?可發(fā)生腦鐵沉積[25]。隨年齡增長,大腦中鐵代謝的調(diào)節(jié)機(jī)制的各種蛋白變化,可能是引起腦鐵沉積的原因之一;血腦屏障對維持腦內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要,當(dāng)血腦屏障隨年齡增長出現(xiàn)受損,會增加腦鐵沉積;腦和腦脊液之間存在鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),腦細(xì)胞外液和腦脊液循環(huán)的系統(tǒng),如淋巴液系統(tǒng),在健康老化時(shí)也效率較低;此外,腦微出血也是引起腦鐵濃度變化的潛在原因[5]。

近年來,越來越多的證據(jù)表明,腦鐵沉積與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病及并發(fā)癥相關(guān),如阿爾茨海默病、帕金森病、遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥、神經(jīng)鐵蛋白變性病和其他神經(jīng)功能障礙,以及共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、情感障礙、精神運(yùn)動(dòng)遲緩等[9]。

衰老可能導(dǎo)致鐵調(diào)節(jié)的多重失效,是多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的重要危險(xiǎn)因素。與年齡相關(guān)的腦鐵蓄積可作為腦功能缺陷的預(yù)測因子,包括認(rèn)知下降和運(yùn)動(dòng)障礙,提示腦鐵參與年齡相關(guān)腦功能下降的可能[26]。鐵衰老主要發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng),這和鐵在腦中過度沉積密切相關(guān),而腦鐵代謝相對特殊[13]:首先,大腦位于血管屏障后,限制其從血漿獲取鐵;其次,關(guān)于鐵如何轉(zhuǎn)運(yùn)并釋放到大腦及其調(diào)節(jié)機(jī)制,目前尚未完全闡明,深入了解這種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制對于理解過量鐵如何在腦中積聚并引發(fā)疾病至關(guān)重要;最后,不同腦區(qū)和細(xì)胞類型間的鐵濃度差異很大。

研究表明,基底神經(jīng)節(jié)的黑質(zhì)和蒼白球中的鐵濃度隨著年齡增加而增加[27]。近期的研究還發(fā)現(xiàn),在衰老的大腦中,鐵與小膠質(zhì)細(xì)胞的比率升高,尤其是在基底節(jié),而鐵與星形膠質(zhì)細(xì)胞的比率在紋狀體中較低,但在黑質(zhì)和蒼白球中升高。在衰老過程中,星形膠質(zhì)細(xì)胞易受鐵累積和氧化損傷的影響[28]。Burgetova等[29]的研究發(fā)現(xiàn),基底神經(jīng)節(jié)中的鐵累積隨年齡線性增加,而在丘腦、枕葉、中央前皮質(zhì)和楔前葉中,鐵累積遵循二次或指數(shù)模式。在大腦皮層中,涉及運(yùn)動(dòng)(中央前區(qū)和中央后區(qū)、運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì))、認(rèn)知(前額葉皮質(zhì)、顳上回、島葉、楔前葉)和視覺(枕回、楔葉、后扣帶回、梭形回、跟骨回和舌回)功能相關(guān)的區(qū)域,鐵的積累隨著年齡的增長而增加。Venkatesh等[30]的研究發(fā)現(xiàn),與年齡相關(guān)的鐵含量與受試者記憶能力下降相關(guān)。海馬和尾狀體的鐵含量變化為中低等,殼核和蒼白球的鐵含量為中高等。這種模式與鐵相關(guān)神經(jīng)膠質(zhì)增生的不同階段相一致,從可能影響細(xì)胞內(nèi)擴(kuò)散的星形膠質(zhì)增生到可能影響所有擴(kuò)散來源的小膠質(zhì)增生和血管通透性增加。此外,海馬限制性擴(kuò)散與記憶能力顯著相關(guān),這與海馬體中鐵含量較高的星形膠質(zhì)細(xì)胞增生癥與記憶力較差的假設(shè)相一致。Khattar等[31]關(guān)注了腦鐵含量和髓鞘含量之間的關(guān)系,研究發(fā)現(xiàn)受試者的全腦髓鞘水分?jǐn)?shù)與大多數(shù)腦區(qū)的鐵含量呈負(fù)相關(guān),表明較低的髓鞘含量對應(yīng)較高的鐵含量。此外,在大多數(shù)結(jié)構(gòu)中,隨著年齡增長鐵含量顯著升高,男性較女性呈現(xiàn)出鐵含量更高的趨勢。在所有研究的腦區(qū)中,全腦髓鞘水分?jǐn)?shù)和年齡之間的關(guān)系表明,大腦髓鞘形成持續(xù)到中年,然后在老年時(shí)退化。

3 腦鐵沉積的測定方法的研究進(jìn)展

大腦中不同區(qū)域的鐵含量測定方法主要分為直接測定和間接測定。

3.1 直接定量測量法

鐵沉積的直接定量測量通常在死后標(biāo)本上進(jìn)行。Ramos等[32]通過微波輔助酸消化樣本后,采用石墨爐原子吸收光譜法的方法,對42例沒有神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病的成年患者的不同腦區(qū)鐵水平進(jìn)行測定,發(fā)現(xiàn)成人大腦中的鐵分布是相當(dāng)不均的,其最高水平出現(xiàn)在殼核和蒼白球,最低水平出現(xiàn)在腦橋和延髓。McAllum等[33]研究了7例無神經(jīng)病理的死后人類大腦的10個(gè)解剖結(jié)構(gòu)中區(qū)域鐵水平的異質(zhì)性,采用Allen人腦圖譜和定量尺寸排阻色譜-電感耦合等離子體質(zhì)譜法,研究鐵水平和鐵調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)錄組化表達(dá)模式,評估細(xì)胞質(zhì)鐵結(jié)合的分子團(tuán)的腦區(qū)差異。在近期的一項(xiàng)研究中,Zeng等[34]結(jié)合了多種物理科學(xué)方法,用于研究阿爾茲海默癥患者的腦鐵沉積情況,包括X射線能量色散光譜學(xué)、聚焦離子束和電子能量損失光譜學(xué),結(jié)合磁共振成像、組織學(xué)和光學(xué)顯微鏡,取得了很好的結(jié)果。

3.2 間接定量測量法

間接測定腦鐵含量是目前判斷腦鐵沉積程度的首選方式,主要依賴于磁共振成像技術(shù),如場強(qiáng)依賴弛豫成像法(field-dependent relaxometry imaging,FDRI)技術(shù)與磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)技術(shù)可評估腦鐵沉積。但是,FDRI掃描時(shí)間長,影像分辨率低,數(shù)據(jù)誤差大;SWI技術(shù)可以定性檢測鐵沉積,但不能進(jìn)行定量分析,因此并非理想的檢測方法[35]。定量磁敏感圖(quantitative susceptibility mapping,QSM)是在SWI技術(shù)的基礎(chǔ)上發(fā)明出來的,可定量測量人體組織磁化率,用于精準(zhǔn)定量腦內(nèi)感興趣區(qū)和全腦體素水平的鐵含量變化[36]。腦組織的磁化率受髓鞘、鈣和脫氧血紅蛋白的影響。而在基底節(jié)和其他灰質(zhì)結(jié)構(gòu)中,QSM主要受鐵蛋白飽和度影響[37]。橫向弛豫率R2*可以為QSM提供補(bǔ)充信息,兩者均隨組織中鐵含量增加,而髓鞘組織R2*提高,QSM降低[38]。

4 鐵沉積治療的研究進(jìn)展

鐵螯合劑可以結(jié)合鐵離子,形成穩(wěn)定的大分子化合物,從而防止鐵誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng),這提示鐵螯合是改善腦鐵沉積的其他鐵代謝異常神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在治療方法。鐵螯合劑具有高度可溶性和容易跨越血腦屏障的特性,它們還必須對鐵離子的螯合具有高度的特異性和選擇性。臨床上常見的鐵螯合劑包括去鐵胺、去鐵酮和去鐵氨酸[39]。一些天然多酚由于其螯合金屬離子的能力,在疾病的治療中發(fā)揮著重要作用。同時(shí),這些多酚本身具有抗氧化和抗炎作用,可以有效緩解金屬離子引起的氧化應(yīng)激。例如姜黃素是一種從姜黃中提取的天然植物化學(xué)物質(zhì),是具有抗氧化作用的鐵螯合劑,有研究證實(shí)姜黃素治療鐵超載安全有效[40]。槲皮素作為抗氧化劑和螯合劑具有雙重功能,研究顯示其共軛形式在臨床應(yīng)用中降低了氧化鐵納米顆粒的神經(jīng)毒性[41]。褪黑素具有很高的鐵螯合能力和直接清除自由基的活性,有研究表明,可以抑制鐵超載引起的脂質(zhì)過氧化過程,可能成為鐵過載相關(guān)疾病的潛在補(bǔ)充療法[42]。此外還有一些新型的鐵螯合劑在研究中顯示出潛在的治療效果,總之,通過去鐵藥物抑制大腦鐵的增加或?qū)㈣F還原至正常水平是所有與鐵相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的主要治療策略。

5 小 結(jié)

綜上,鐵是生物體必須的微量元素,維持鐵穩(wěn)態(tài)對機(jī)體的正常生理功能尤為重要。鐵的蓄積可導(dǎo)致ROS的產(chǎn)生、線粒體功能障礙,最終導(dǎo)致細(xì)胞衰老。鐵在大腦中的沉積會影響大腦的正常功能,并導(dǎo)致許多與年齡相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生。然而,鐵在細(xì)胞衰老中的作用在一定程度上仍不確定,鐵超載究竟是衰老的原因還是結(jié)果尚存在爭議。因此,關(guān)于鐵代謝對衰老和衰老相關(guān)疾病的作用機(jī)制的研究還需要繼續(xù)探索。