齊素霞,袁瑩,劉瑩,王瑩,陳洪波

(邢臺(tái)市第三醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 邢臺(tái) 054000)

貧血在慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者中發(fā)生率為4%～61%,是CHF常見一種合并癥[1]。根據(jù)既往報(bào)道,貧血可導(dǎo)致CHF患者生活質(zhì)量降低、心功能惡化及不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)增加[2,3],因此需給予重視與干預(yù)。補(bǔ)充鐵劑與促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)是臨床處理CHF伴貧血的常用方法,但部分患者EPO低反應(yīng),治療效果欠佳[4]。目前尚不明確患者EPO低反應(yīng)性的機(jī)制,故對(duì)此進(jìn)行探究意義重大。鐵蛋白(serum ferritin,SF)是判斷機(jī)體鐵缺乏或負(fù)荷情況的指標(biāo),轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation,TSAT)可反映轉(zhuǎn)鐵蛋白利用率,CHF伴貧血患者SF、TSAT較未伴貧血者明顯降低,有助于貧血的診斷及病因判斷[5,6]。同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)在CHF患者中水平高于健康人群,與心功能有關(guān),并與貧血類疾病發(fā)生有關(guān)[7,8]。但經(jīng)檢索發(fā)現(xiàn),現(xiàn)階段關(guān)于SF、TSAT、Hcy與CHF伴貧血患者EPO反應(yīng)性相關(guān)性的報(bào)道鮮見,本研究對(duì)此進(jìn)行探討,期待為了解EPO低反應(yīng)性的機(jī)制、合理診治疾病等提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2019年4月至2021年12月邢臺(tái)市第三醫(yī)院收治的252例CHF伴貧血患者為研究對(duì)象。CHF入選標(biāo)準(zhǔn)包括射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分?jǐn)?shù)處于中間范圍的心力衰竭(heart failure with mid-range ejection fraction,HFmrEF)、射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],血紅蛋白<120g/L(男性)或110g/L(女性),但均>60g/L;(2)入組前3個(gè)月無輸血史或出血史;(3)無輸血指征。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)活動(dòng)性消化道出血;(2)惡性心律失常;(3)伴急性感染疾病;(4)伴其他血液系統(tǒng)疾病;(5)急性肺栓塞、急性心腦血管疾病;(6)存在相關(guān)藥物過敏史;(7)生命體征不平穩(wěn)。本研究獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過,患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 采用一般資料調(diào)查表收集患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、CHF病程、美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(New York Heart Association,NYHA)心功能分級(jí)[10]、糖尿病、CHF病因、維持治療藥物及CHF類型。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的測(cè)定 (1)主要試劑、儀器:sysmex XN-2800血細(xì)胞分析儀;SF、TSAT試劑盒(上海梵態(tài)生物科技);Hcy試劑盒(上海研尊生物科技);羅氏公司Cobas 6000型電化學(xué)發(fā)光儀。(2)于治療前采集患者外周靜脈血5ml,行血常規(guī)檢測(cè),記錄血紅蛋白水平,采用免疫比濁法檢測(cè)血清SF、TSAT,采用酶循環(huán)法檢測(cè)血清Hcy水平。

1.2.3 治療 參考CHF診斷和治療指南[9],給予標(biāo)準(zhǔn)的藥物治療,包括醛固酮拮抗劑、血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管緊張素 Ⅱ受體拮抗藥(angiotensin Ⅱ receptor blocker,ARB)、β受體阻滯劑、抗血小板藥物、袢利尿藥、硝酸脂類等對(duì)癥治療。給予患者乳酸亞鐵膠囊(尤尼雪,海南通用同盟藥業(yè)有限公司,H20000448),0.4g/次,3次/d,口服;EPO(上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司,S19991024)皮下注射2000IU/次,3次/周,血紅蛋白目標(biāo)量為110～120g/L。

根據(jù)患者EPO反應(yīng)性將患者分為低反應(yīng)組(68例,26.98%)與非低反應(yīng)組(184例,73.02%)。EPO低反應(yīng)性[11]:常規(guī)給予EPO,3次/周,持續(xù)2個(gè)月,不能達(dá)到血紅蛋白的靶目標(biāo)值或在此劑量下不能維持目標(biāo)值。非低反應(yīng):常規(guī)給予EPO,3次/周,持續(xù)2個(gè)月,達(dá)到血紅蛋白的靶目標(biāo)值,并能維持目標(biāo)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、CHF病程、糖尿病、CHF病因、維持治療藥物、CHF類型、血肌酐、估算的肌酐清除率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);NYHA分級(jí)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表1)。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 2組患者SF、TSAT及Hcy水平比較

低反應(yīng)組SF、TSAT低于非低反應(yīng)組,Hcy高于非低反應(yīng)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05;表2)。

表2 2組患者SF、TSAT及Hcy水平比較

2.3 SF、TSAT、Hcy與NYHA心功能分級(jí)的相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示,SF、TSAT與心功能NYHA分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.742、-0.751;P<0.001),Hcy與NYHA心功能分級(jí)呈正相關(guān)(r=0.800;P<0.001;圖1)。

圖1 SF、TSAT、Hcy與NYHA心功能分級(jí)的相關(guān)性

2.4 EPO低反應(yīng)的多因素logistic回歸分析

以EPO反應(yīng)性作為因變量(非低反應(yīng)=0,低反應(yīng)=1),納入單因素分析中P<0.05的變量,包括NYHA分級(jí)(Ⅱ級(jí)=1,Ⅲ級(jí)=2,Ⅳ級(jí)=3)、SF(代入實(shí)際值)、TSAT(代入實(shí)際值)、Hcy(代入實(shí)際值)作為自變量,結(jié)果顯示,NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)、SF、TSAT、Hcy均是EPO低反應(yīng)性的影響因素(P<0.05;表3)。

表3 多因素logistic回歸分析EPO低反應(yīng)的影響因素

2.5 SF、TSAT、Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的ROC曲線分析

繪制ROC曲線發(fā)現(xiàn),SF、TSAT聯(lián)合Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.909,靈敏度為94.12%,特異度為71.74%;SF預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.733,最佳截?cái)帱c(diǎn)為128.96ng/ml,靈敏度為82.35%,特異度為54.89%;TSAT預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.752,最佳截?cái)帱c(diǎn)為12.58%,靈敏度為50.00%,特異度為90.76%;Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.724,最佳截?cái)帱c(diǎn)為21.75μmol/L,靈敏度為82.35%,特異度為54.89%;SF、TSAT聯(lián)合Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC大于單獨(dú)的SF、TSAT、Hcy(圖2)。

圖2 SF、TSAT及Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的ROC曲線

3 討 論

CHF伴貧血與鐵元素缺乏、維生素D缺乏、骨髓造血障礙、EPO合成減少等多種因素有關(guān),其他因素如NYHA分級(jí)較高、慢性腎功能不全、使用β受體阻滯劑、使用ACEI/ARB等亦可引發(fā)貧血[12,13]。貧血不僅可加重CHF患者疲勞、呼吸困難等癥狀,降低運(yùn)動(dòng)耐力,還會(huì)導(dǎo)致CHF患者生存率下降,所以積極糾正貧血對(duì)CHF患者病情轉(zhuǎn)歸具有積極意義[14]。任海燕等[15]報(bào)道納入的CHF患者外周血EPO水平明顯降低,給予EPO治療可改善部分CHF患者貧血狀況。本研究給予CHF伴貧血患者EPO及鐵劑后,73.02%患者反應(yīng)良好,26.98%患者表現(xiàn)為對(duì)EPO低反應(yīng),可見某些個(gè)性化因素會(huì)影響患者EPO反應(yīng)性。

SF是診斷貧血及判斷貧血病因的一個(gè)重要參考指標(biāo)。當(dāng)前關(guān)于SF與EPO反應(yīng)性的研究鮮見,本研究發(fā)現(xiàn),低反應(yīng)組SF低于非低反應(yīng)組,提示SF與CHF伴貧血患者EPO反應(yīng)性有關(guān)。SF降低提示機(jī)體鐵儲(chǔ)備量下降,這類患者在初始應(yīng)用EPO時(shí),原有的鐵儲(chǔ)備尚可勉強(qiáng)供應(yīng),但隨著血細(xì)胞產(chǎn)生增加,鐵需求隨之增加,而機(jī)體處于缺鐵狀態(tài),故單純通過EPO干預(yù)難以使紅細(xì)胞持續(xù)改善或穩(wěn)定在目標(biāo)水平,即表現(xiàn)為EPO低反應(yīng)性[16]。且本研究還發(fā)現(xiàn),SF與NYHA分級(jí)呈負(fù)相關(guān),提示SF越低,患者心功能越差。王瑩等[17]報(bào)道,CHF伴貧血患者SF低于未伴貧血者,并與患者心功能分級(jí)有關(guān),本研究結(jié)論與之相似。李霞等[18]報(bào)道,EPO抵抗與血清SF水平顯著相關(guān)?？梢妼?duì)CHF伴貧血患者,應(yīng)重視SF檢測(cè)與干預(yù),必要時(shí)將口服鐵換成靜脈鐵,以促進(jìn)心功能與貧血狀態(tài)的改善。SF預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.733,呈現(xiàn)出一定預(yù)測(cè)價(jià)值,可為臨床預(yù)測(cè)EPO反應(yīng)性提供參考。

TSAT常與SF共同使用,以評(píng)估患者絕對(duì)性缺鐵或功能性缺鐵狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示,與非低反應(yīng)組比較,低反應(yīng)組TSAT降低,是EPO低反應(yīng)性相關(guān)影響因素。王媛媛等[19]研究顯示,與TSAT高水平患者比較,TSAT低水平患者接受EPO治療后,血紅蛋白達(dá)標(biāo)率較低,提示TSAT降低與EPO反應(yīng)性有關(guān),與本研究結(jié)果一致。TSAT降低提示患者對(duì)轉(zhuǎn)鐵蛋白利用率下降和鐵利用障礙,使EPO無法充分發(fā)揮促進(jìn)骨髓中幼稚紅細(xì)胞發(fā)育成熟的功能,發(fā)生EPO抵抗。本研究還發(fā)現(xiàn),TSAT與NYHA分級(jí)呈負(fù)相關(guān),提示增加TSAT水平可能有助于CHF患者心功能改善。值得注意的是,CHF患者鐵缺乏的評(píng)定不能單純依賴SF,應(yīng)將SF與TSAT聯(lián)合應(yīng)用,以避免單純依賴SF造成的漏診與誤判。TSAT預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.752,略高于SF,能為臨床預(yù)測(cè)EPO反應(yīng)性提供一定參考。

葉酸、維生素B12是紅細(xì)胞生成造血原料的必需物質(zhì),在CHF患者中,葉酸或維生素B12缺乏可引起貧血。Hcy能在B族維生素輔助下轉(zhuǎn)化分解,從而維持正常低濃度水平,若B族維生素、葉酸缺乏均可引起Hcy升高,故Hcy與CHF患者貧血有關(guān)。本研究結(jié)果顯示,EPO低反應(yīng)患者Hcy高于非低反應(yīng)者,是EPO低反應(yīng)的影響因素,提示Hcy與CHF伴貧血患者EPO反應(yīng)性有關(guān)。EPO在骨髓造血微環(huán)境下促進(jìn)紅細(xì)胞生成,葉酸、維生素B12缺乏狀態(tài)下,機(jī)體生成紅細(xì)胞的原料不足,導(dǎo)致EPO低應(yīng)答或無應(yīng)答。而葉酸、維生素B12缺乏導(dǎo)致Hcy不能有效轉(zhuǎn)化分解,直接造成Hcy升高,可見葉酸、維生素B12缺乏是Hcy影響EPO反應(yīng)性的中介物質(zhì)。另一方面CHF患者機(jī)體存在慢性炎癥應(yīng)激反應(yīng),白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子-α等炎性介質(zhì)合成增加,抑制了EPO生成,且Hcy過高也可通過誘發(fā)機(jī)體炎癥狀態(tài)造成鐵利用障礙,從而影響EPO治療反應(yīng)性。本研究結(jié)果顯示,Hcy與NYHA分級(jí)呈正相關(guān),提示Hcy越高,患者心功能越差。因此對(duì)CHF患者,尤其是伴有貧血患者,應(yīng)注意監(jiān)測(cè)其Hcy水平,必要時(shí)補(bǔ)充葉酸、維生素B12,以促進(jìn)心功能及貧血的改善。

Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.724,在單一指標(biāo)中最低,提示單獨(dú)依賴Hcy預(yù)測(cè)EPO反應(yīng)性價(jià)值有限。SF、TSAT聯(lián)合Hcy預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)性的AUC為0.909,顯著高于單一指標(biāo),提示聯(lián)合檢測(cè)預(yù)測(cè)EPO低反應(yīng)價(jià)值最高,其原因可能與三者聯(lián)合涵蓋了影響EPO反應(yīng)性更多機(jī)制有關(guān),故建議臨床聯(lián)合檢測(cè)三者對(duì)EPO反應(yīng)性進(jìn)行預(yù)測(cè)。本研究不足之處在于,EPO低反應(yīng)組患者僅有68例,可能會(huì)影響統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果,造成數(shù)據(jù)偏倚,有待后續(xù)積累病例,進(jìn)行進(jìn)一步的探究。

綜上,SF、TSAT、Hcy與CHF伴貧血患者EPO低反應(yīng)性及心功能有關(guān),聯(lián)合檢測(cè)可作為預(yù)測(cè)EPO反應(yīng)性的一種方法,為臨床治療提供參考。