應紀祥,鐘 莉,張 婷,盧春燕,鄒世月,曾 慧,楊 敏

(1.成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院 a.內(nèi)分泌科,b. 檢驗科,四川 成都 610100;2.四川大學華西醫(yī)院內(nèi)分泌科,四川 成都 610041)

我國糖尿病患病率逐年升高,根據(jù)最新2015～2017年全國第八次流調(diào)顯示,我國糖尿病成人患病率已高達11.2%[1];《2021IDF全球糖尿病地圖(第10版)》[2]顯示,2011～2021年我國糖尿病患者人數(shù)由9000萬增加到1億4000萬,增幅高達56%。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,體重指數(shù)(body mass index, BMI)越高,糖尿病患病率越高[3],已經(jīng)成為危及大眾的健康公共衛(wèi)生問題。因EMPA-REG OUTCOME[4]、 CANVANS[5]等大型心血管結(jié)局研究顯示鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter2 inhibitor, SGLT-2i)具有降低心腦血管疾病及死亡的風險,多個國內(nèi)外權(quán)威指南[3,6]推薦,無論糖化血紅蛋白(HbA1c)水平是否達標,對于有高危因素或已確診動脈粥樣硬化性心血管疾病降糖方案中都應使用胰高糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist, GLP-1RA)或SGLT-2i。SGLT-2i是一種新型的降糖藥物,在腎臟S1段抑制SGLT-2,增加尿葡萄糖排出,從而達到降低血糖、減輕體重的療效[7]。然其降糖療效及對相關(guān)代謝指標影響的報道目前較少,本研究對肥胖或超重的2型糖尿病72例受試者采用SGLT-2i卡格列凈或二甲雙胍單藥治療6月,探討其療效,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年9月至2021年5月在成都市龍泉驛區(qū)第一人民醫(yī)院診治的2型糖尿病患者72例。納入標準:①2型糖尿病,BMI≥24 kg/m2;②年齡40～70歲;③新診斷尚未使用口服降糖藥或用其他它口服降糖藥4周以上血糖控制不理想者,7 mmol/L< FPG<11.1 mmol/L和/或7%< HbA1c<9%。排除標準:①妊娠、哺乳婦女;②1型及特殊類型糖尿病;③合并嚴重糖尿病急、慢性并發(fā)癥,心肝腎功能嚴重損害者;④對本研究藥物過敏者;⑤服用利尿劑;⑥糖尿病病程已超過10年的患者。本研究獲得我院倫理委員會批準(審批號:AF-KY-2020065),所有受試者簽署知情同意書。根據(jù)隨機數(shù)字法分為試驗組和對照組各36例,兩組年齡、性別、糖尿病病程、合并癥等基線資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組基線資料比較

1.2 方法每位受試者予以糖尿病飲食、運動教育,試驗組口服卡格列凈(商品名:怡可安,廠家:美國Janssen Ortho,LLC;批號:MELOSOO)100～300 mg,每日一次,初始劑量100 mg;對照組口服二甲雙胍緩釋片(商品名:力唐寧,廠家:石家莊市華新藥業(yè)有限責任公司;國藥準字H20140023)500～2000 mg,每日一次,初始劑量500～1000 mg。每周監(jiān)測1天(空腹及三餐后兩小時)末梢毛細血管血糖(美國強生公司one touch II 血糖儀檢測)。若血糖控制不達標,空腹血糖>7 mmol/l和/或餐后血糖>10 mmol/l,進行藥物劑量調(diào)整,治療時間為6月。

1.3 觀察指標①糖代謝指標:分別于服藥前、服藥6月時,采集外周靜脈血3 ml,FPG(全自動生化分析儀Beckman AU5800及四川沃文特生化試劑檢測),HbA1c(全自動糖化血紅蛋白分析儀日本東曹HLC-723G11檢測);②服藥前、服藥6月后體重、體重指數(shù)、腰圍;③服藥前、服藥6月后的肝功能、腎功能、尿酸(UA)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(離心后取上清液用Beckman AU5800檢測);④服藥前、服藥3月后、服藥6月后的24小時尿量及尿電解質(zhì)(離心后取上清液用Beckman AU5800檢測);⑤不良反應:低血糖、糖尿病酮癥,泌尿道、生殖器感染、肝腎功能損害等。

1.4 統(tǒng)計學方法采用統(tǒng)計軟件SPSS 20.0進行數(shù)據(jù)分析。滿足正態(tài)分布的定量資料采用 均數(shù)±標準差表示,組間比較采用t檢驗;非正態(tài)分布的定量資料采用中位數(shù)M(Q1, Q3)表示,組間比較用秩和檢驗。計數(shù)資料用率表示,組間比較采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血糖的比較6個月治療時間內(nèi),治療組36例受試者中有4例調(diào)整怡可安劑量為200 mg 每日一次。兩組基線及治療后FPG、HbA1c比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后兩組FPG、HbA1c較基線均下降,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),但治療后組間FPG、HbA1c比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.2 兩組治療前后體重、BMI、腰圍的比較兩組基線體重、體重指數(shù)、腰圍比較,差異均無統(tǒng)計學差異(P>0.05);治療6月后,與基線比較,試驗組體重、體重指數(shù)、腰圍均有顯著下降(P<0.01),但對照組治療前后差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);試驗組體重指數(shù)、腰圍較對照組下降更多(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后體重、BMI、腰圍比較

2.3 兩組治療前后UA、血脂的比較兩組基線UA、血脂比較,差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05);與基線比較,試驗組治療后UA、LDL-C、TC下降,HDL-C升高,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),TG與基線比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);對照組LDL-C升高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),其余較基線比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后試驗組UA、LDL-C、TC較對照組低,HDL-C高,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后UA、血脂比較

2.4 兩組治療前后尿量及24小時尿電解質(zhì)的比較對照組治療前后尿量及尿電解質(zhì)變化均無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。試驗組治療3月時尿量、尿鉀較基線升高(P<0.05),但治療6月時與基線差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)治療后,試驗組24小時尿氯、尿鈣排泄量與基線比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);尿鈉、尿鎂于治療3、6月時與較基線顯著增加(P<0.01),尿磷于治療6月時較基線增加(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后尿量及24小時尿電解質(zhì)的比較

2.5 不良反應治療中未發(fā)生低血糖、糖尿病酮癥、肝腎功能損害及泌尿生殖器感染。

3 討論

SGLT-2i卡格列凈可使尿糖排泄增加60～80 g/d,使腎近曲小管葡萄糖重吸收減少到100～130 g/d[8];能夠減少內(nèi)臟脂肪組織和異位脂肪堆積,提高脂聯(lián)素濃度,減輕胰島素抵抗[9];增加胰島內(nèi)副交感神經(jīng)密度及表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度,減少糖尿病性多發(fā)性神經(jīng)病早期無髓小纖維丟失,升高胰β細胞體積及數(shù)量,增加胰島素分泌[10]。與此同時,卡格列凈還可以部分通過抑制SGLT1延緩腸道葡萄糖的吸收來降低餐后血糖[8],具有腎臟和α-葡萄糖苷酶抑制劑樣雙重作用機制,從而有效降低血糖。本研究中,治療6月后兩組FPG、HbA1c較基線下降,差異均有統(tǒng)計學意義,但組間比較無差異,顯示卡格列凈與二甲雙胍均具有顯著的降糖療效。

SGLT-2i通過降低腎糖閾,減少葡萄糖重吸收,是一類非胰島素依賴型降糖藥物[7],研究顯示其獨特作用機制降糖療效顯著,并且低血糖發(fā)生率低[11]。SGLT-2i與GLP-1RA聯(lián)合應用的EXENDA研究中無低血糖事件或與安慰劑組低血糖風險相似[12]。在本研究中兩組受試者6月治療時間內(nèi)未發(fā)生低血糖。

SGLT-2i可使人體每天丟失240～820千卡熱量,隨著治療時間的延長,能夠持續(xù)發(fā)揮減輕體重作用,早期體重下降是主要由利鈉作用引起的液體排泄所致,后期體重下降是由于熱量減少和由此引起的脂肪減少[13]。持續(xù)的葡萄糖減少可以改變供能形式,能量從糖代謝向脂代謝轉(zhuǎn)化,增加脂肪酸氧化和酮體生成。本研究中卡格列凈治療6月后體重下降6.1%,腰圍下降6.6%,較基線均有顯著下降(P<0.01),試驗組體重指數(shù)、腰圍較對照組下降更多,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),顯示卡格列凈減重效果比二甲雙胍更顯著。

在腎近曲小管腔內(nèi)葡萄糖與尿酸通過尿酸轉(zhuǎn)運體1(URAT1)競爭性重吸收,SGLT2i還可直接抑制URAT1[14];SGLT2i增加尿糖排泄,促使腎小管尿酸交換增加,血尿酸釋放進入尿液增加,增加腎臟對尿酸的排泄[15]。Zhao等[16]薈萃分析顯示,任何一種SGLT2i均顯著降低血清尿酸水平。SLGT2i可使 2型糖尿病患者尿酸下降32.70 μmol/L,并且可使首發(fā)及復發(fā)痛風發(fā)生風險減半[17]。本研究中,卡格列凈治療6月后尿酸下降17.62%,較基線及二甲雙胍治療組低,差異均有顯著統(tǒng)計學意義。

SLGT2i對血脂代謝的影響仍存在很大爭議[18],部分研究顯示SGLT2i對于TG和HDL-C沒有影響[19];與此同時,越來越多的薈萃分析證實了SGLT2i可減少血漿TG,增加HDL-C[20]。研究發(fā)現(xiàn)SGLT2i可使腸道對膽固醇吸收減少,增加其在糞便中的排泄量,從而使血清膽固醇下降,同時可減少小而密低密度脂蛋白膽固醇[21]。本研究顯示,卡格列凈對TG影響不明顯,然而對血脂其他多個組成成分HDL-C、LDL-C及TC較基線及二甲雙胍治療組均有改善。

SGLT2i通過腎臟近曲小管上皮細胞對葡萄糖重吸收的抑制,提高腎小管內(nèi)葡萄糖濃度,增加滲透壓,使更多的水保留在腎小管內(nèi),造成滲透性利尿[7];而失水會導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,以增加水分重吸收,使體內(nèi)水電解質(zhì)平衡得以維持;因此SGLT2i引起尿量增加往往為一過性,隨著治療時間的延長,尿量會逐漸減少并趨于穩(wěn)定[22]。研究發(fā)現(xiàn)口服恩格列凈12周后,患者尿量已經(jīng)恢復到服藥前[23]。本研究中口服卡格列凈3月時尿量較基線增加,但口服6月后尿量與基線無明顯差異。

由于SGLT2i滲透性利尿,可能導致尿電解質(zhì)排出增加。Pessoa等研究發(fā)現(xiàn),SGLT2i可以顯著增加尿鈉排泄,增加量可達30%～60%[24]。據(jù)研究[25]推測 SGLT2i增加尿磷排泄的機制為通過對鈉、葡萄糖共轉(zhuǎn)運和再吸收的抑制,升高腎小管上皮細胞膜內(nèi)外鈉電化學梯度差值,從而促使鈉、磷共轉(zhuǎn)運增強。本研究顯示經(jīng)SGLT2i治療后尿鈉、磷、鎂排泄增加;尿鉀呈現(xiàn)一過性升高后逐漸恢復到正常范圍,雖中位數(shù)隨治療時間延長而增加,但治療6月后與基線無統(tǒng)計學差異,考慮相較于治療3月尿鉀離散度較大相關(guān);尿鈣、尿氯較基線無明顯變化。二甲雙胍雖90%以原形通過腎臟排尿排出體外,但其主要作用靶點在肌肉組織、腸道、肝臟,故通常情況下對尿量及尿電解質(zhì)無影響。

本研究仍有很多不足之處,查24小時尿電解質(zhì)未同步檢測血電解質(zhì),缺乏多中心、大樣本循證臨床研究。

綜上所述,SLGT2i卡格列凈降糖效果顯著,低血糖風險小,有效降低體重、減小腰圍,降低尿酸、血脂,可使尿量出現(xiàn)一過性增加,可導致尿鈉等尿電解質(zhì)排泄增加。在合并有代謝綜合征、ASCVD及高危風險、心力衰竭的2型糖尿病中有較高的推廣使用價值。