付春燕,黃 燚,蔣 黎,

(1.西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,四川 瀘州 646000;2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心,四川 成都 610072)

肺癌居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率第一位,其中晚期轉(zhuǎn)移肺癌患者5年生存率僅為5%[1],且在我國(guó)呈逐年增加趨勢(shì)[2],因此對(duì)肺癌和肺部良性疾病早期的鑒別診斷尤為重要。細(xì)胞因子是一種由多種細(xì)胞分泌的低分子量的可溶性蛋白質(zhì),參與免疫反應(yīng)[3],其在腫瘤的發(fā)展、侵襲和轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮重要作用。既往研究表明[4],細(xì)胞因子水平升高者,其患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加,因此細(xì)胞因子可作為肺癌患者的輔助診斷提供重要參考依據(jù)。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞本身所產(chǎn)生的或是由機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而異常產(chǎn)生和(或)升高的,反映腫瘤存在和生長(zhǎng)的一類(lèi)物質(zhì)[5]。研究發(fā)現(xiàn)[6],肺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平明顯高于健康者和肺部良性疾病者,表明腫瘤標(biāo)志物可為肺癌患者的診斷提供重要參考價(jià)值。但由于單一腫瘤標(biāo)志物的敏感性和準(zhǔn)確性相對(duì)較低,目前多將腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子聯(lián)合檢測(cè)來(lái)診斷肺癌,且有研究發(fā)現(xiàn)[7],細(xì)胞因子和腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測(cè)在孤立性肺結(jié)節(jié)良惡性診斷中具有一定的價(jià)值。本研究將多種腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子聯(lián)合檢測(cè),以探討其在肺腺癌早期臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料2021年9月至2022年11月于四川省人民醫(yī)院胸外科住院的肺部疾病患者392例,納入標(biāo)準(zhǔn):年齡>18歲,近期無(wú)感染史、手術(shù)史和放化療史,肺癌I期患者和肺部良性疾病患者需有完整的病史資料且有明確的病理診斷。排除標(biāo)準(zhǔn):有嚴(yán)重肝腎疾病、其他系統(tǒng)原發(fā)惡性腫瘤、免疫缺陷的患者,既往已確診為肺癌并接受治療的患者,肺部結(jié)節(jié)>2 cm,肺癌II/III/IV期。其中肺腺癌308例,男121例,女187例,年齡23～86歲;肺良性疾病84例,男39例,女45例,年齡20～77歲。

1.2 檢測(cè)方法腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)是四川省人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心所使用的雅培Archetect i2000全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀,檢測(cè)試劑為癌胚抗原測(cè)定試劑盒、癌抗原125測(cè)定試劑盒、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原測(cè)定試劑盒和細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段測(cè)定試劑盒(均為化學(xué)發(fā)光為粒子免疫檢測(cè)法),批號(hào)分別為36549FN00、4515FP00、46903LP11和42007FP00。細(xì)胞因子的檢測(cè)是四川省人民醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心所使用的邁瑞NAVIOS流式細(xì)胞儀,檢測(cè)試劑盒為人Th1/Th2亞群檢測(cè)試劑盒(流式熒光法),批號(hào)為20230102。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法使用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗(yàn);非正態(tài)分布的計(jì)量資料使用M(P25,P75)表示,比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn);單因素和多因素分析篩選并預(yù)測(cè)早期肺腺癌概率的獨(dú)立檢測(cè)指標(biāo),聯(lián)合指標(biāo)的構(gòu)造使用Logistic多元回歸分析;繪制ROC曲線(xiàn)計(jì)算曲線(xiàn)下面積(AUC)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺部良性疾病組和肺腺癌組臨床資料比較肺良性疾病組和肺腺癌組在腫瘤家史和結(jié)節(jié)大小方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);兩組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、文化程度、吸煙史與結(jié)節(jié)位置比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 肺部良性疾病組和腺癌組的臨床資料比較 [n(%)]

2.2 肺部良性疾病組和肺腺癌組的腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子水平比較肺腺癌組白細(xì)胞介素(IL)-2、 IL-10和癌胚抗原(CEA)水平高于肺良性疾病組(P<0.05),兩組其余指標(biāo)水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 肺部良性疾病組和肺腺癌組腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子水平比較

2.3 早期預(yù)測(cè)肺腺癌的危險(xiǎn)因素分析Logistic多因素回歸分析結(jié)果顯示, IL-2、IL-10及CEA是早期預(yù)測(cè)肺腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 早期預(yù)測(cè)肺腺癌的危險(xiǎn)因素分析

2.4 IL-2、IL-10和CEA聯(lián)合檢測(cè)肺腺癌的診斷價(jià)值分析ROC曲線(xiàn)分析顯示,單個(gè)指標(biāo)中IL-10的AUC最大,聯(lián)合指標(biāo)中IL-2+IL-10+CEA的AUC最大,且聯(lián)合指標(biāo)的AUC均大于單個(gè)指標(biāo),依次為IL-2+IL-10+CEA>IL-10+CEA>IL-2+CEA>IL-10>CEA>IL-2(P>0.05)。見(jiàn)表4和圖1。

圖1 不同檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)肺腺癌診斷的ROC曲線(xiàn)

表4 不同指標(biāo)對(duì)肺腺癌的診斷價(jià)值分析

3 討論

肺癌是全世界男性與女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因,在中國(guó)發(fā)病率仍在上升,給社會(huì)帶來(lái)巨大負(fù)擔(dān)[8]。在患者的血液、體液、細(xì)胞或組織中可檢測(cè)到腫瘤標(biāo)志物的存在,其在腫瘤的診斷中具有一定的臨床價(jià)值[5]。由于單一腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的敏感性相對(duì)較低,臨床診療中常將腫瘤標(biāo)志物與細(xì)胞因子聯(lián)合檢測(cè),以提高腫瘤的發(fā)現(xiàn)率。本研究將IL-2、IL-10和CEA進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè),以探討其在肺腺癌早期臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值。

肺癌的流行病學(xué)研究表明[9],年齡、吸煙、遺傳、慢性肺部疾病和不良生活方式等與肺癌的發(fā)病均密切相關(guān)。在本研究中,年齡≤44歲的人群中肺腺癌占14%,>44歲的人群中肺腺癌占86%,表明年齡的確是肺腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但在這次研究中,肺良性疾病和肺腺癌在性別、BMI、文化程度和吸煙史中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可能與此次研納入人群全部為肺腺癌I期患者和樣本量較少有關(guān),我們后續(xù)可以做一個(gè)大規(guī)模的前瞻性研究來(lái)驗(yàn)證以上結(jié)果。但有研究表明,肺癌的發(fā)病率在不同性別之間存在顯著差異[10],與這次研究相同。一項(xiàng)前瞻性研究表明[11],<5 mm、5～10 mm和>10 mm的結(jié)節(jié)惡化率為分別0.4%、1.3%和15.3%。此次308例肺腺癌中<5 mm、5～10 mm和>10 mm所占比例依次為3.9%、47.4%和48.7%,與上述研究結(jié)果相似。在此次研究中共有288例患者的結(jié)節(jié)發(fā)生在右肺,且比例最高為58.2%,其中肺腺癌患者位于右肺發(fā)生的比例為60.7%。王鋼勝等[12]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于非小細(xì)胞肺癌原發(fā)灶腫瘤的位置分布,右肺原發(fā)灶腫瘤多于左肺,這和本次的研究結(jié)果基本一致。

CEA是一種血清糖蛋白,是目前應(yīng)用最廣泛的結(jié)直腸癌、乳腺癌和肺癌的腫瘤標(biāo)志物[13],也可用于腫瘤療效、復(fù)發(fā)的監(jiān)測(cè)和預(yù)后評(píng)估[5],因此在臨床實(shí)踐中經(jīng)常與其他腫瘤標(biāo)志物和細(xì)胞因子聯(lián)合應(yīng)用。有研究表明[7]肺部惡性結(jié)節(jié)患者血清CEA水平明顯高于肺部良性結(jié)節(jié)患者。此次研究與上述研究有類(lèi)似結(jié)果,在CEA表達(dá)水平上肺腺癌患者明顯高于肺良性疾病患者,同時(shí)CEA也是診斷早期肺腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,與上述研究相符。CEA靈敏度是三個(gè)單獨(dú)指標(biāo)中最高的為79.20%,但其特異度卻是三個(gè)單獨(dú)指標(biāo)中最低的為38.10%,說(shuō)明CEA在肺癌診斷中特異度較低。

本研究將CEA、IL-2和IL-10聯(lián)合檢測(cè),以提高對(duì)肺腺癌的診斷。IL-2主要由胸腺和外周血中活化的T細(xì)胞分泌,是最強(qiáng)的促有絲分裂細(xì)胞因子,可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞亞群、CD8+T細(xì)胞亞群、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的增殖[14]。Tian[15]等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者總體生存率與IL-2表達(dá)水平相關(guān),IL-2表達(dá)水平高的肺癌患者總體生存率高,說(shuō)明IL-2是肺癌的危險(xiǎn)因素。此次研究發(fā)現(xiàn),肺腺癌患者的IL-2在表達(dá)水平顯著高于肺良性疾病患者,同時(shí)IL-2是診斷早期肺腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,其靈敏度和特異度分別為30.60%和86.90%。IL-10由Th2細(xì)胞產(chǎn)生[16],具抗炎和抗血管生成功能的多效性細(xì)胞因子,其抗炎特性是通過(guò)使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視而具有促進(jìn)腫瘤形成的潛能,抗血管生成特性被認(rèn)為具有抑制腫瘤生長(zhǎng)和血管生成的潛在作用。Pan[17]等研究發(fā)現(xiàn)肺癌患者血漿IL-10水平顯著高于健康對(duì)照組和高危人群(P<0.05)。本研究結(jié)果與上述研究相符,肺腺癌組IL-10水平顯著高于肺良性疾病組(P<0.05),同時(shí)IL-10也是診斷早期肺腺癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,其靈敏度和特異度分別為54.70%和69.00%。

本研究將IL-2、IL-10和CEA三個(gè)有獨(dú)立預(yù)測(cè)意義的檢驗(yàn)指標(biāo)分別進(jìn)行聯(lián)合檢測(cè)組合并分析,有三種不同的組合方式,分別為IL-2+CEA、IL-10+CEA和IL-2+IL-10+CEA,其中IL-2+IL-10+CEA的靈敏度最高,這為臨床對(duì)肺腺癌早期的診斷提供了極大的幫助。

綜上,腫瘤標(biāo)志物與細(xì)胞因子的聯(lián)合檢測(cè)對(duì)肺腺癌早期的臨床診斷比單一檢測(cè)指標(biāo)具有更大的臨床意義,提高了對(duì)肺腺癌早期的臨床診斷效能,為臨床醫(yī)生對(duì)早期肺腺癌的臨床診斷提供了更多的參考依據(jù)。