馬麗芳， 未歡， 董佳， 劉海楠， 魏秀玲

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 腫瘤科， 北京， 100010）

現(xiàn)階段全世界惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的負(fù)擔(dān)正在迅速增加，預(yù)計(jì)2040年，全球癌癥負(fù)擔(dān)將達(dá)到2840萬例，比2020年增加47%［1］。通過臨床試驗(yàn)評(píng)估干預(yù)措施，治療或護(hù)理程序的安全性和有效性，以降低惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率對(duì)全球惡性腫瘤控制至關(guān)重要。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為評(píng)估治療效果的金標(biāo)準(zhǔn)［2］，結(jié)局指標(biāo)是其最基本組成部分之一，結(jié)局指標(biāo)用于評(píng)估某項(xiàng)干預(yù)措施的獲益或風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響衛(wèi)生保健者的臨床決策。隨著循證醫(yī)學(xué)、循證護(hù)理的發(fā)展，同類研究中結(jié)局指標(biāo)間的差異問題愈發(fā)明顯，許多研究者制作的系統(tǒng)評(píng)價(jià)也都非常直接的指出了這一問題，主要表現(xiàn)為同類臨床研究結(jié)局指標(biāo)選擇差異大，患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo)不足，結(jié)局指標(biāo)測(cè)量工具方法報(bào)告不足。在中醫(yī)藥領(lǐng)域該問題尤其明顯，除此之外，中醫(yī)藥臨床研究常常報(bào)告復(fù)合指標(biāo)，如“臨床療效”或“總有效率”［3］。但這些復(fù)合指標(biāo)的定義不清，判斷標(biāo)準(zhǔn)含糊又比較主觀，非常不利于中醫(yī)藥療效的傳播。

一項(xiàng)腫瘤領(lǐng)域注冊(cè)試驗(yàn)的回顧性系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，超過25000個(gè)結(jié)果只出現(xiàn)了一次或兩次［4］。最早在1970年代，世界衛(wèi)生組織提出了試圖將腫瘤領(lǐng)域試驗(yàn)結(jié)局指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)化的倡議［5］。 2010年，“有效性試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)”（COMET）工作組成立明確核心結(jié)局指標(biāo)集是特定疾病或試驗(yàn)人群的所有臨床試驗(yàn)都應(yīng)測(cè)量和報(bào)告的最小指標(biāo)集合［6］。核心結(jié)局指標(biāo)集為標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)局選擇和報(bào)告提供了一種基于證據(jù)的方法，其開發(fā)和應(yīng)用有可能提高臨床有效性試驗(yàn)產(chǎn)生的可用數(shù)據(jù)的質(zhì)量，從而減少研究浪費(fèi)［7-8］。

本文擬結(jié)合國(guó)際COMET數(shù)據(jù)庫中的腫瘤領(lǐng)域核心結(jié)局指標(biāo)集注冊(cè)情況以及中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)核心結(jié)局指標(biāo)集研究，從研究數(shù)量、研究?jī)?nèi)容特點(diǎn)、研究方法以及現(xiàn)存問題與啟示四個(gè)方面展開綜述，為今后臨床研究者與實(shí)踐者在選擇和評(píng)價(jià)療效指標(biāo)方面提供指導(dǎo)與幫助。

1 腫瘤領(lǐng)域核心結(jié)局指標(biāo)集研究數(shù)量

2019年一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，截止2017年12月COMET數(shù)據(jù)庫中已完成45項(xiàng)腫瘤相關(guān)核心結(jié)局指標(biāo)集，是已完成的核心結(jié)局指標(biāo)集中研究數(shù)量最多的疾病類型；截止2018年3月15日，COMET數(shù)據(jù)庫收錄的、未完成的核心結(jié)局指標(biāo)集中有25項(xiàng)是腫瘤相關(guān)的［9］。隨著核心結(jié)局指標(biāo)集的發(fā)展，截止2022年10月10日，在COMET數(shù)據(jù)庫中，限定疾病類型為“cancer”，已經(jīng)可檢索到共計(jì)107項(xiàng)核心結(jié)局指標(biāo)集研究。相較于之前70項(xiàng)相比，增長(zhǎng)了52.9%。更值得關(guān)注的是，其中11項(xiàng)是由中國(guó)的研究團(tuán)隊(duì)注冊(cè)研究。

2 腫瘤領(lǐng)域核心結(jié)局指標(biāo)集研究具體內(nèi)容

現(xiàn)階段對(duì)于腫瘤領(lǐng)域的核心結(jié)局指標(biāo)集主要可以分為以下幾類。

2.1 特定腫瘤類型的核心結(jié)局指標(biāo)集

檢索發(fā)現(xiàn)在COMET數(shù)據(jù)庫中，幾乎涵蓋了所有類型腫瘤的核心結(jié)局指標(biāo)集，其中包括特異性的腫瘤類型和針對(duì)不止一種腫瘤類型的核心結(jié)局指標(biāo)集，特異性腫瘤類型中更多是一些高發(fā)生率、高死亡率的腫瘤，如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、胰腺癌、淋巴瘤、前列腺癌等。一項(xiàng)局部前列腺癌有效性試驗(yàn)的核心結(jié)局指標(biāo)集［10］最終確定了19個(gè)核心結(jié)局，其中12個(gè)結(jié)局適用于所有干預(yù)措施：前列腺癌死亡，任何原因死亡，局部疾病復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)處疾病復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移，疾病進(jìn)展，挽救治療需求，整體生活質(zhì)量，壓力性尿失禁，尿功能，腸功能，大便失禁和性功能。7個(gè)結(jié)局僅適用于特定的干預(yù)措施：圍手術(shù)期死亡（手術(shù)）、手術(shù)切緣陽性（手術(shù)）、血栓栓塞性疾?。ㄊ中g(shù)）、令人煩惱或有癥狀的尿道或吻合口狹窄（手術(shù)）、需要治愈性治療（主動(dòng)監(jiān)測(cè)）、治療失?。ㄏ谥委煟┖图に刂委煹母弊饔茫に刂委煟?。也有研究專門針對(duì)特定腫瘤類型的某一干預(yù)措施的核心結(jié)局指標(biāo)集研究，如胃癌手術(shù)試驗(yàn)核心結(jié)局指標(biāo)集研究［11］，最終核心結(jié)局指標(biāo)集包括的結(jié)局指標(biāo)為：無進(jìn)展生存期、疾病特異性生存率、手術(shù)相關(guān)死亡、復(fù)發(fā)率、腫瘤切除完整性、總體生活質(zhì)量、營(yíng)養(yǎng)影響和“嚴(yán)重”不良事件；一項(xiàng)食管癌切除術(shù)臨床有效性試驗(yàn)核心結(jié)局集［12］的包括：總生存期、院內(nèi)死亡率、呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥、導(dǎo)管壞死和吻合口滲漏、嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)問題、吃/喝的能力、酸性消化不良或胃灼熱的問題、整體生活質(zhì)量。對(duì)比上述研究結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，最終納入的核心結(jié)局一定程度上具有相似性。

2.2 中醫(yī)藥治療腫瘤的核心結(jié)局指標(biāo)集

中醫(yī)藥在腫瘤的治療與護(hù)理中具有明顯優(yōu)勢(shì)，除了能夠提高腫瘤治療效果，延長(zhǎng)生存時(shí)間等，一些中醫(yī)護(hù)理技術(shù)還極大地提高了腫瘤幸存者的生活質(zhì)量。雖然已經(jīng)有很多研究結(jié)果都表明中藥以及中醫(yī)護(hù)理技術(shù)能夠使腫瘤患者獲益，但其方法學(xué)質(zhì)量不高是一個(gè)普遍的問題。為了更好地傳播中醫(yī)藥對(duì)腫瘤患者的療效，提高研究方法學(xué)質(zhì)量，如何選擇實(shí)用、公認(rèn)的結(jié)局指標(biāo)對(duì)于中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)至關(guān)重要。由于中醫(yī)藥本身的特殊性，國(guó)內(nèi)研究者為規(guī)范該領(lǐng)域研究質(zhì)量，相繼注冊(cè)并探究中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)核心結(jié)局指標(biāo)集。如天津中醫(yī)藥大學(xué)張俊華團(tuán)隊(duì)已完成中醫(yī)藥治療肺癌核心結(jié)局指標(biāo)集的研究［13］，結(jié)果包括了5個(gè)核心結(jié)局指標(biāo)，包括生存期/生存率，生活質(zhì)量，實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)，不良反應(yīng)，臨床癥狀評(píng)估，同時(shí)推薦了相關(guān)二級(jí)指標(biāo)及測(cè)量工具，這對(duì)今后開展中醫(yī)藥治療胃癌相關(guān)臨床研究具有重要意義，同時(shí)也為中醫(yī)藥臨床實(shí)踐者在治療與護(hù)理胃癌患者時(shí)需要重點(diǎn)關(guān)注的結(jié)局，以及應(yīng)該使用哪些工具、如何測(cè)量都提供了很好的指導(dǎo)意義。

2.3 腫瘤相關(guān)并發(fā)癥及癥狀的核心結(jié)局指標(biāo)集研究

此類研究在COMET數(shù)據(jù)庫中數(shù)量較少，以乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的核心指標(biāo)集研究［14］為例，研究結(jié)果最終包括3個(gè)結(jié)局指標(biāo)域的 5 項(xiàng)指標(biāo)：物理指標(biāo)（臂圍、肢體體積、淋巴水腫纖維化程度），功能狀態(tài)（上肢功能評(píng)定）以及生活質(zhì)量。

2.4 以患者為中心的患者報(bào)告結(jié)局核心結(jié)局指標(biāo)集研究

患者報(bào)告結(jié)局是由患者直接提供的任何患者健康狀況報(bào)告，循證醫(yī)學(xué)的內(nèi)涵是最佳證據(jù)、醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)、患者的意愿和價(jià)值觀，因此為臨床實(shí)踐提供證據(jù)的臨床研究應(yīng)關(guān)注對(duì)患者重要的結(jié)局指標(biāo)。一項(xiàng)研究為了解癌癥幸存者認(rèn)為重要的生存結(jié)果［15］，最終商定納入核心結(jié)局集的12個(gè)結(jié)局領(lǐng)域：抑郁、焦慮、疼痛、疲勞、認(rèn)知問題、對(duì)癌癥復(fù)發(fā)或進(jìn)展的恐懼、日?；顒?dòng)和角色的功能、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、應(yīng)對(duì)癌癥、副作用的總體困擾、整體生活質(zhì)量和整體健康狀況。

3 腫瘤領(lǐng)域核心結(jié)局指標(biāo)集開發(fā)的方法學(xué)

關(guān)于核心結(jié)局指標(biāo)集開發(fā)的方法學(xué)尚無所謂的金標(biāo)準(zhǔn)，構(gòu)建核心結(jié)局指標(biāo)集方法多種多樣，一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，主要采用包括三種方法，分別為德爾菲調(diào)查、定性訪談、共識(shí)會(huì)議。2017 年，核心指標(biāo)集研制標(biāo)準(zhǔn)（COS-STAD）推薦意見發(fā)布，是目前構(gòu)建核心指標(biāo)集的最低標(biāo)準(zhǔn)［16］。2019年國(guó)外研究者Elizabeth Gargon首次將COSSTAD標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于已經(jīng)開發(fā)核心結(jié)局指標(biāo)集的49個(gè)腫瘤核心結(jié)局指標(biāo)集［17］，研究結(jié)果顯示即使是研究數(shù)量最多的腫瘤領(lǐng)域，也沒有一項(xiàng)核心結(jié)局指標(biāo)集研究完全滿足COS-STAD標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)研究只能滿足COS-STAD標(biāo)準(zhǔn)的一半。主要原因是COS-STAD標(biāo)準(zhǔn)直到2017年才發(fā)表，這是在所有這些研究開始之后。但在2017年之后的腫瘤領(lǐng)域COS很多研究如前面提到的胃癌外科試驗(yàn)的核心結(jié)局就是完全按照COS-STAD標(biāo)準(zhǔn)開展的。

國(guó)內(nèi)核心指標(biāo)集的研究主要集中在中醫(yī)藥領(lǐng)域，仍處于理論探討的階段，腫瘤領(lǐng)域已完成的核心結(jié)局指標(biāo)集研究只有兩項(xiàng)：中醫(yī)藥治療肺癌核心結(jié)局指標(biāo)集的研究；乳腺癌術(shù)后淋巴水腫臨床研究核心結(jié)局指標(biāo)集。但兩項(xiàng)研究均遵循COSSTAD標(biāo)準(zhǔn)，包括成立工作小組、在國(guó)際 COMET數(shù)據(jù)庫進(jìn)行研究注冊(cè)；通過文獻(xiàn)回顧和問卷調(diào)查，構(gòu)建結(jié)局指標(biāo)條目池，形成原始結(jié)局指標(biāo)清單；然后通過德爾菲和專家共識(shí)確定最終進(jìn)入核心指標(biāo)集內(nèi)容，值得國(guó)內(nèi)相關(guān)研究者進(jìn)一步借鑒。

4 現(xiàn)存的問題以及對(duì)未來研究的啟示

從COMRT數(shù)據(jù)庫中腫瘤領(lǐng)域的核心結(jié)局指標(biāo)集研究數(shù)量可以看出，其數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腫瘤類型數(shù)量，一種腫瘤類型甚至存在多個(gè)核心結(jié)局指標(biāo)集，盡管這些核心結(jié)局指標(biāo)集不是完全相同，如有的針對(duì)疾病的不同階段、不同的利益相關(guān)群體等，但核心結(jié)局指標(biāo)集的初衷是一個(gè)疾病制作一個(gè)核心指標(biāo)集，以應(yīng)用于所有類型的臨床研究，這是我們?cè)谖磥硌芯恐行枰苊獾膯栴}。除了提前數(shù)據(jù)庫進(jìn)行注冊(cè)，同時(shí)其研究結(jié)果也應(yīng)該及時(shí)在數(shù)據(jù)庫中及時(shí)更新，前邊提到的國(guó)內(nèi)已經(jīng)完成的兩項(xiàng)核心結(jié)局指標(biāo)集研究均在COMET數(shù)據(jù)庫中注冊(cè)，但尚不能在數(shù)據(jù)庫中看到其研究結(jié)果，以乳腺癌相關(guān)淋巴水腫為例，仍有一項(xiàng)相關(guān)的核心結(jié)局指標(biāo)集仍在研究中，這也一定程度上影響了我們國(guó)內(nèi)相關(guān)研究成果的傳播。

因此，在未來的研究中，需要思考的是，是否可以探索腫瘤領(lǐng)域不同腫瘤類型、不同腫瘤階段，僅制作一個(gè)相關(guān)的核心指標(biāo)集，并在其基礎(chǔ)上補(bǔ)充不同階段、不同類型的特異性指標(biāo)，而非同一疾病從不同角度出發(fā)制作多個(gè)核心指標(biāo)集。同時(shí)也提示國(guó)內(nèi)腫瘤領(lǐng)域醫(yī)護(hù)人員在開展相關(guān)的臨床研究時(shí)，在研究設(shè)計(jì)階段，需要關(guān)注現(xiàn)階段是否有已經(jīng)完成的核心結(jié)局指標(biāo)集以供參考，但需要注意的是，核心結(jié)局指標(biāo)集更多強(qiáng)調(diào)的是普適性的結(jié)局，是應(yīng)該被報(bào)告的最小指標(biāo)合集，但仍可根據(jù)研究要求，增添其他重要的結(jié)局。

隨著核心結(jié)局指標(biāo)集相關(guān)研究在中醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展，作為中西醫(yī)結(jié)合腫瘤護(hù)理方向的護(hù)士，不管是作為臨床實(shí)踐者還是研究者，在評(píng)估一項(xiàng)干預(yù)措施時(shí)或者是在開展一項(xiàng)臨床研究時(shí)，應(yīng)學(xué)會(huì)如何選擇合適、準(zhǔn)確的結(jié)局指標(biāo)，進(jìn)而更好的評(píng)價(jià)療效，同時(shí)體現(xiàn)中醫(yī)優(yōu)勢(shì)。