方文星

天津市濱海新區(qū)海濱人民醫(yī)院外科 300280

肺癌是癌癥相關(guān)疾病死亡的首要原因,據(jù)報(bào)道,2020年新發(fā)肺癌2 206 771例,肺癌死亡1 796 144例,分別占當(dāng)年所有癌癥診斷或死亡的11.4%和18.0%[1-2]。肺癌已成為公共衛(wèi)生的重大問(wèn)題,給政府醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)造成了沉重的負(fù)擔(dān)。目前,胸部CT檢查和X線片是高危人群如重度吸煙者、老年人或有惡性腫瘤家族史者進(jìn)行肺癌篩查的主要工具[3-4]。隨著影像學(xué)的發(fā)展,磨玻璃結(jié)節(jié)(Ground-glass nodule,GGN)的檢出率在世界范圍內(nèi)顯著增加,尤其是在中國(guó)。GGN在高分辨率CT肺部圖像上顯示肺衰減值增加和支氣管和血管邊緣模糊[5]。GGN可能代表肺泡變化或間質(zhì)變化,肺泡壁內(nèi)的細(xì)胞和液體增加。除了常見(jiàn)的局灶性惡性疾病外,GGN變化還可以代表肺部感染(可能表現(xiàn)為散布在整個(gè)實(shí)質(zhì)的斑片狀表現(xiàn))、間質(zhì)中伴有液體的肺水腫、斑片狀實(shí)質(zhì)灌注增加或間質(zhì)疾病[6]。多項(xiàng)研究表明,CT上持續(xù)存在的GGN應(yīng)懷疑具有高惡性風(fēng)險(xiǎn),這些結(jié)節(jié)主要是腺癌,其特征是組織學(xué)異質(zhì)性[7]。本文就GGN影像學(xué)特征與肺腺癌組織學(xué)的關(guān)系進(jìn)行綜述,以期為肺腺癌患者的治療及預(yù)后評(píng)估提供依據(jù)。

1 GGN概述

1.1 GGN定義及分類(lèi) GGN是具有磨玻璃混濁的結(jié)節(jié)陰影,也稱為亞實(shí)性結(jié)節(jié)。依據(jù)GGO中是否具有實(shí)性成分可分為兩類(lèi):不含固體成分的純GGN(pGGN)和包含純GGN區(qū)域和固結(jié)區(qū)域的部分實(shí)心GGN,因此也稱為混合GGN(mGGN)。mGGN更常被病理診斷為浸潤(rùn)性腺癌;相反,AIS和MIA更常以pGGN的形式出現(xiàn)。在惡性部分實(shí)性GGN中,實(shí)性部分在組織學(xué)上代表浸潤(rùn),而純GGO區(qū)域被認(rèn)為是腺癌的貼壁成分。因此,GGN 的實(shí)性轉(zhuǎn)變被認(rèn)為是惡性腫瘤的有力指標(biāo)[8]。

1.2 GGN型肺腺癌的病理分類(lèi) 根據(jù)WHO肺腺癌病理分類(lèi),肺腺癌分為浸潤(rùn)前病變[非典型腺瘤性增生(AAH)、原位腺癌(AIS)]、微浸潤(rùn)性腺癌(MIA)和浸潤(rùn)性腺癌(IAC)[9]。浸潤(rùn)前、微浸潤(rùn)和浸潤(rùn)性腺癌之間有明顯的區(qū)別。AAH通?！?cm,可以單個(gè)也可以多個(gè)孤立性病灶腫瘤細(xì)胞沿肺泡壁呈貼壁生長(zhǎng),與周?chē)７谓M織有連續(xù)性,細(xì)胞之間具有一定的裂隙,并且生長(zhǎng)比較緩慢。AIS定義為具有純鱗狀生長(zhǎng)的≤3cm孤立性腺癌。這代表腫瘤細(xì)胞沿著預(yù)先存在的肺泡結(jié)構(gòu)生長(zhǎng),細(xì)胞密度增加,細(xì)胞之間缺乏間隙,并且與周?chē)７谓M織界限清楚。幾乎所有AIS病例都是非黏液性的,由Ⅱ型肺細(xì)胞和(或)Clara細(xì)胞組成,AIS患者在完全切除后疾病特異生存率達(dá)到100%[10]。MIA 是≤3cm孤立性腺癌,主要具有鱗屑樣生長(zhǎng)模式,與測(cè)量為0.5cm 的小侵襲灶相關(guān)。在 MIA 中要測(cè)量的侵襲性成分被定義為存在除鱗屑樣模式以外的組織學(xué)亞型或浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞基質(zhì)的腫瘤細(xì)胞[11-12]。如果腫瘤侵犯淋巴管、血管或胸膜,或包含腫瘤壞死,則定義為IAC,浸潤(rùn)灶通常≥5cm。其中以貼壁生長(zhǎng)為主的IAC預(yù)后較好,而以腺泡為主的IAC預(yù)后相對(duì)較差。

2 GGN影像學(xué)評(píng)價(jià)

2.1 影響學(xué)概述 影像學(xué)主要包括CT、磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging,MRI),正電子發(fā)射斷層攝影(Position Emission Tomography,PET)、X線攝影等,從所獲得的影像學(xué)圖像中定性及定量分析、提取影響特征,能夠闡明組織異質(zhì)性與圖像數(shù)據(jù)的關(guān)系。

2.2 影像學(xué)臨床應(yīng)用 影像學(xué)圖像對(duì)于術(shù)前預(yù)測(cè)病理分類(lèi)具有重要的指導(dǎo)價(jià)值,正確的診斷結(jié)果可以有效提高患者的生存率。目前影像學(xué)主要應(yīng)用包括:GGN良惡的鑒別、病理分型預(yù)測(cè)、輔助治療決策、預(yù)測(cè)預(yù)后。

放射學(xué)特征變化與不同亞型GGO結(jié)節(jié)之間具有一定的相關(guān)性,并且在診斷良性和惡性結(jié)節(jié)方面有更高的準(zhǔn)確性。Sun等人[13]利用影像學(xué)特征預(yù)測(cè)侵襲性病變,基于放射組學(xué)的諾模圖結(jié)合Rad評(píng)分、邊緣、毛刺、大小可作為pGGN患者侵襲性預(yù)測(cè)評(píng)估的無(wú)創(chuàng)生物標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)提示腫瘤表面越不規(guī)則,更傾向于IAC,因?yàn)镮AC的侵襲性比較強(qiáng),向周?chē)M織擴(kuò)散比較明顯。最近影像學(xué)特征又?jǐn)U展了應(yīng)用,可輔助術(shù)中快速冰凍病理診斷,從而能夠進(jìn)行切除范圍決策。而基于放射組學(xué)的模型在區(qū)分IAC和PM方面顯示出良好的預(yù)測(cè)性能和診斷準(zhǔn)確性,并且增加病變體積和FS可顯著提高AUCs模型的性能。另外,基于實(shí)體結(jié)節(jié)構(gòu)建的放射組學(xué)預(yù)測(cè)模型可用于評(píng)估微乳頭狀模式(Micropapillary pattern,MPP),并可能有助于ADC大小≤ 2cm患者的正確手術(shù)切除。也有研究證明CT掃描的放射表型可以作為Ⅲ期原發(fā)性肺腺癌放化療后總生存率(OS)的早期預(yù)測(cè)因子[14]。因此,影像學(xué)可從生長(zhǎng)特性、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等多方面輔助臨床醫(yī)生直觀、準(zhǔn)確的地評(píng)估患者病情。

2.3 GGN診斷 近年來(lái),CT診斷技術(shù)的發(fā)展使其應(yīng)用于早期肺癌的診斷中,而多層螺旋CT的應(yīng)用顯著提高了臨床上診斷肺磨玻璃結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確性。一般通過(guò)CT圖像形態(tài)學(xué)分析及CT參數(shù)來(lái)判斷肺內(nèi)結(jié)節(jié)大小、數(shù)量及形狀;結(jié)節(jié)是否存在實(shí)性成分、血管穿行;肺泡腔內(nèi)是否存在液體、細(xì)胞、組織碎片;肺泡間隔厚度是否增加;是否感染、水腫、惡變等病理特征。研究表明,可以通過(guò)觀察肺腺癌病灶大小和密度的變化來(lái)判斷惡性程度。病灶密度隨浸潤(rùn)程度增加,病灶大小隨浸潤(rùn)程度增加。但亞實(shí)性結(jié)節(jié)性肺腺癌的CT表現(xiàn)也是判斷浸潤(rùn)程度的重要參考指標(biāo)。

3 GGN影像學(xué)表現(xiàn)與組織學(xué)相關(guān)性

3.1 GGN大小與組織學(xué)相關(guān)性 一般來(lái)說(shuō)GGN的大小與腫瘤侵襲性有密切的關(guān)系,在CT圖像上,橫斷面上最大徑是最常用且簡(jiǎn)單有效的衡量腫瘤大小的定量參數(shù)。近些年來(lái)的研究集中在pGGN上,發(fā)現(xiàn)區(qū)分浸潤(rùn)前病變和浸潤(rùn)性病變的最佳截止值約為10mm[15]。而Chu等人[16]認(rèn)為結(jié)節(jié)直徑>10.5mm或面積> 86.5mm2pGGN侵襲的可能性更大。雖然目前普遍認(rèn)為10mm是最佳截?cái)嘀?但是直徑<10mm 的結(jié)節(jié)仍包括IAC。造成這種數(shù)據(jù)差異的原因主要是GGN的大小目前主要依賴人工測(cè)量,對(duì)一些CT特征的評(píng)價(jià)(如均勻性和毛刺),可能是主觀的和模棱兩可的,不可避免地導(dǎo)致偏差,即使使用機(jī)器自動(dòng)測(cè)量也會(huì)出現(xiàn)一定的誤差。所以未來(lái)需要制定統(tǒng)一的GGN測(cè)量標(biāo)準(zhǔn),并且增加研究的樣本量,就最佳截?cái)嘀颠_(dá)成共識(shí),最大限度提高測(cè)量的準(zhǔn)確性,減小誤差。

3.2 GGN數(shù)量與組織學(xué)相關(guān)性 近年來(lái),臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)GGN 經(jīng)常表現(xiàn)為多個(gè)結(jié)節(jié),2個(gè)及2個(gè)以上的GGO定義為多發(fā)性GGO,通過(guò)對(duì)多發(fā)性GGN的基因研究表明,這些腫瘤大多是多灶性的、獨(dú)立的原發(fā)性疾病。多項(xiàng)研究均表明GGN的數(shù)量與肺腺癌患者的組織學(xué)特性沒(méi)有明顯的關(guān)聯(lián),所以關(guān)于多灶性GGO的手術(shù)治療,單純多期同步或分期有限切除與解剖切除加或不加額外有限切除的5年總生存率沒(méi)有顯著差異。Zhou等人[17]的研究結(jié)果也表明,肺內(nèi)轉(zhuǎn)移存在于多個(gè)GGN中,但GGN的數(shù)量與轉(zhuǎn)移的概率無(wú)關(guān)。當(dāng)多灶性GGN患者的GGN病變分散在肺的不同肺葉時(shí),可能難以全部切除。因此,在沒(méi)有任何侵入性特征的情況下,隨訪是多發(fā)性GGN的標(biāo)準(zhǔn)程序。多發(fā)性GGN的手術(shù)切除應(yīng)根據(jù)CT掃描的放射學(xué)表現(xiàn)、患者的幾種情況或既往肺切除的方式來(lái)決定。然而,適當(dāng)?shù)氖中g(shù)干預(yù)結(jié)合有限的切除,包括多次同步或分期楔形/節(jié)段切除,或適當(dāng)?shù)碾S訪管理可以為多灶性GGN患者提供可接受的腫瘤預(yù)后。

3.3 GGN密度與組織學(xué)相關(guān)性 CT值是物質(zhì)密度的直接反映,CT值越大,物質(zhì)密度也越大,正常肺組織的CT值大約為-800HU。在病變的浸潤(rùn)前階段,腫瘤細(xì)胞沿肺泡間隔增殖并延伸,導(dǎo)致腫瘤間隔增厚,肺泡縮小,CT上為純GGN。隨著腫瘤的生長(zhǎng),肺泡逐漸縮小并不同程度地消失。純貼壁細(xì)胞演變?yōu)橘N壁和腺泡混合,導(dǎo)致 CT上出現(xiàn)部分實(shí)性GGN[18]。因此CT值可以作為IAC不同階段的判別參數(shù),醫(yī)生可以通過(guò)CT值的改變來(lái)推測(cè)肺組織中病理的改變程度,從而輔助臨床上診斷及治療的進(jìn)行。根據(jù)放射學(xué)特征,在直徑為5～10mm的GGN中,CT衰減值鑒別診斷IAC的準(zhǔn)確性可能接近90%,但根據(jù)大小準(zhǔn)確性可能僅為88%。Zhan等人[19]發(fā)現(xiàn)衰減值≥-449.52HU的 GGN更多很可能是IAC。Kitazawa等人[20]則認(rèn)為顯示≥-489HU的GGN病變可以考慮亞肺葉切除,因?yàn)檫@些病變大多被診斷為非侵襲性腺癌。從目前的研究來(lái)看,IAC與病灶CT值以及實(shí)性比例均具有明確相關(guān)性,并且相關(guān)性能夠從組織病理學(xué)的角度進(jìn)行解釋,但是對(duì)于診斷截?cái)嘀狄彩俏茨苓_(dá)成共識(shí),未來(lái)仍需要大量的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

3.4 GGN邊緣特征與組織學(xué)相關(guān)性 腫瘤邊緣形態(tài)、腫瘤—肺界面和支氣管征等影像學(xué)特征與組織學(xué)類(lèi)型、侵襲性高低具有密切的關(guān)系,可以用于輔助判斷病變性質(zhì)[21]。一般情況下,惡性GGN具有向周?chē)M織侵犯的傾向,因此呈現(xiàn)出在各個(gè)方向形態(tài)不規(guī)則的特點(diǎn),且呈分葉狀并伴毛刺。浸潤(rùn)前病變患者GGN以純GGN為主(80%),腺癌患者以混合GGN為主(60.4%),兩者間病灶密度、毛刺征、分葉征、空氣支氣管征、胸膜凹陷征、有無(wú)血管穿行征象比較,均有明顯的差別。在虞梁等人[22]的研究中,通過(guò)對(duì)148名患者中共計(jì)157個(gè)GGN研究發(fā)現(xiàn)分葉征、毛刺征及胸膜牽拉征均可提示GGN可能為 IAC,綜合分析CT影像征象有助于術(shù)前診斷GGN侵襲性。多項(xiàng)研究表明形狀規(guī)則的GGN提示為良性病變,然而浸潤(rùn)前病變和微浸潤(rùn)性腺癌的影像學(xué)形狀特點(diǎn)沒(méi)有明顯的差異,并且通過(guò)主觀描述形狀差異存在一定的誤差,因此,能否用形態(tài)學(xué)特征來(lái)判斷肺腺癌的病理程度仍然存在一定的爭(zhēng)議。

3.5 GGN內(nèi)血管與組織學(xué)相關(guān)性 CT能夠通過(guò)顯示組織解剖和病理變化的細(xì)節(jié)清楚地顯示結(jié)節(jié)與周?chē)芎椭夤苤g的關(guān)系,提高診斷的準(zhǔn)確性。多項(xiàng)研究表明,探索肺結(jié)節(jié)與周?chē)艿年P(guān)系有助于確定病變的性質(zhì)。穿過(guò)GGN的完整血管可以認(rèn)為是病灶內(nèi)獨(dú)立供血的標(biāo)志,結(jié)節(jié)內(nèi)血管的異常變化表明惡性腫瘤的可能性更大,但是根據(jù)GGN組與肺靜脈/動(dòng)脈的相關(guān)性分析,血管類(lèi)型對(duì)GGN的鑒別診斷價(jià)值不大。血管變化與病變侵襲性相關(guān),IAC患者中有53.3%發(fā)生了血管變化,而AAH患者只有12.0%發(fā)生血管的改變。除此之外,GGNs內(nèi)血管的發(fā)生率主要與其大小及結(jié)節(jié)與胸膜的距離有關(guān),與病理性質(zhì)無(wú)關(guān)。然而,內(nèi)部血管,尤其是肺靜脈擴(kuò)張或扭曲的 GGN 有更高的惡性可能性[23]。

綜上所述,腫瘤大小、密度、邊緣特征及血管穿行這些CT影像圖像特征對(duì)GGN良惡性、浸潤(rùn)性具有非常重要的鑒別意義。各種定量數(shù)據(jù)和定性參數(shù)在鑒別GGN肺腺癌的病理分型上有不同程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。通過(guò)綜合分析GGN的CT特征和測(cè)量數(shù)據(jù),可以有效提高GGN肺腺癌的診斷準(zhǔn)確性。術(shù)前對(duì)CT圖像特征病理分類(lèi)的預(yù)測(cè)可以提高術(shù)前診斷和鑒別診斷,而正確的診斷結(jié)果可以有效提高患者的生存率。但是GGN各種亞型在單一指標(biāo)方面都有一定的重疊,即使在大量樣本的基礎(chǔ)上平均值是有顯著性差異的,精確度仍然不夠。在未來(lái)的研究中,有必要進(jìn)行更多GGN病例的前瞻性臨床試驗(yàn), 同時(shí)利用現(xiàn)在飛速發(fā)展的人工智能技術(shù),由計(jì)算機(jī)測(cè)量、人工智能自動(dòng)判斷GGN的影像學(xué)特征,彌補(bǔ)人為原因造成的誤差,輔助醫(yī)師做出最合適的治療方法。