楊江江，姬曉偉，謝波

·論 著·

血漿游離脂肪酸與三酰甘油的比值預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的價值

楊江江，姬曉偉，謝波

湖州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，浙江湖州 313000

探討血漿游離脂肪酸（plasma free fatty acid，F(xiàn)FA）與三酰甘油（triglyceride ，TG）比值在預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后中的價值。收集2019年1月至2020年12月因膿毒癥收治湖州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的患者78例，統(tǒng)計患者的信息及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，根據(jù)患者預(yù)后將其分為存活組（=40）和死亡組（=38），比較兩組患者基線資料與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的差異，篩選出影響預(yù)后的單因素指標(biāo)，進(jìn)行Logistic回歸分析及受試者操作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析。單因素分析結(jié)果顯示，死亡組患者APACHE-Ⅱ評分、FFA及FFA/TG顯著高于存活組（<0.001），TG、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（分別為0.215、0.992、0.124、0.695），兩組其他基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。多因素Logistic分析顯示，APPACHE-Ⅱ評分、FFA、FFA/TG是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（<0.05），ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為（0.721±0.058）、（0.755±0.056）、（0.836±0.044），均<0.001，F(xiàn)FA/TG在預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后方面優(yōu)于APPACHE-Ⅱ和FFA。膿毒癥患者存在脂質(zhì)代謝紊亂，F(xiàn)FA/TG在預(yù)測膿毒癥患者的預(yù)后價值優(yōu)于APPACHE-Ⅱ評分，且比值越高預(yù)后越差。

游離脂肪酸；三酰甘油；膿毒癥；預(yù)后價值

游離脂肪酸（free fatty acid，F(xiàn)FA）又稱非酯化的脂肪酸，生理狀態(tài)下，F(xiàn)FA是脂質(zhì)代謝的中間產(chǎn)物，能夠直接為機(jī)體提供能量。人體中另一種形式的脂肪酸為酯化脂肪酸，包括三酰甘油（triglyceride，TG）、磷脂、膽固醇酯，它們在脂肪酶的作用下不斷分解為FFA。FFA通過相關(guān)酶的介導(dǎo)進(jìn)入線粒體進(jìn)行氧化，被人體組織利用，剩余的FFA則再次酯化為TG，儲存在脂肪細(xì)胞中[1]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)脂肪代謝異常時，TG等脂肪酸酯化增強(qiáng)，而FFA的再酯化減弱同時FFA氧化障礙，導(dǎo)致FFA濃度增加[2]。研究提示，高FFA血癥在心血管疾病和動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)病中起著不利的作用，肥胖和2型糖尿病患者血漿FFA水平也偏高[2]。越來越多的證據(jù)表明FFA在介導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙（endothelial dysfunction，ED）中起重要作用，具體來說，氧化應(yīng)激、胰島素抵抗和炎癥是FFA誘導(dǎo)ED的重要原因[3-4]。膿毒癥被定義為機(jī)體對感染反應(yīng)失調(diào)引起的器官功能障礙[5]，炎癥反應(yīng)的失調(diào)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷是膿毒癥發(fā)展的關(guān)鍵因素之一。膿毒癥時體內(nèi)釋放大量應(yīng)激激素，導(dǎo)致大量以葡萄糖、脂肪酸、氨基酸和乳酸的形式的能量底物生成[6]。膿毒癥還影響脂質(zhì)代謝，脂肪組織中的脂質(zhì)溶解作用被上調(diào)，導(dǎo)致血液中脂肪酸和三酰甘油水平增加。目前已有研究提示血脂的異常對膿毒癥患者的預(yù)后的判斷具有一定的價值[7]。但患者的基礎(chǔ)疾病、營養(yǎng)狀態(tài)等均會影響基礎(chǔ)血脂水平，而血漿中FFA的轉(zhuǎn)化速率受到機(jī)體內(nèi)增加的脂肪組織的影響，基礎(chǔ)TG水平的差異，可能會影響基礎(chǔ)的FFA水平[8]。單獨(dú)研究FFA可能影響研究的準(zhǔn)確性，而FFA與TG存在動態(tài)平衡，其比值可能更有利于對疾病的研究。本研究旨在明確血漿FFA及FFA與TG的比值（FFA/TG）在預(yù)測膿毒癥預(yù)后中的價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2019年1月至2020年12月所有因膿毒癥收治入湖州市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的患者電子病例信息。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②年齡≥14歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①中重度肥胖患者[體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）>27kg/m2]；②合并肝硬化、肝臟惡性腫瘤及慢性腎臟疾?。虎墼挟a(chǎn)婦。根據(jù)患者預(yù)后將好轉(zhuǎn)或治愈的患者納入存活組，將死亡或救治無效自動出院的患者納入死亡組。本研究經(jīng)湖州市中心醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（倫理審批號：202204015-01）。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 使用醫(yī)院內(nèi)電子信息系統(tǒng)以及重癥醫(yī)學(xué)科監(jiān)護(hù)系統(tǒng)，收集記錄患者入重癥醫(yī)學(xué)科時的基本信息、APACHE Ⅱ評分、序貫器官衰竭評分（，SOFA）、感染部位、治療史、重癥醫(yī)學(xué)科住院天數(shù)、疾病轉(zhuǎn)歸、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等。

1.2.2 研究內(nèi)容 根據(jù)患者預(yù)后分為死亡組及存活組，比較兩組患者的基線資料、APACHE Ⅱ評分、SOFA評分、感染部位、治療史、重癥醫(yī)學(xué)科住院天數(shù)、入重癥醫(yī)學(xué)科時血漿TG、FFA、FFA/TG、臟器功能指標(biāo)、感染指標(biāo)、血?dú)夥治龅戎g有差異無統(tǒng)計學(xué)意義，篩選出影響預(yù)后的單因素指標(biāo)，進(jìn)行多因素回歸分析，并繪制受試者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及分析。計數(shù)資料用例數(shù)（百分率）[（%）]表示，比較采用2檢驗(yàn)；計量資料符合正態(tài)分布者用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，比較采用獨(dú)立樣本檢驗(yàn)；計量資料不符合正態(tài)分布者用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[（1，3）]表示，使用Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對差異有統(tǒng)計學(xué)意義的單因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，引入水平為0.05，剔除水平為0.10，篩選出影響患者預(yù)后的指標(biāo)，并使用Prism 8.0軟件繪制ROC曲線。<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

本研究最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的膿毒癥患者78例，男49例（62.8%），女29例（37.2%），年齡14～94歲，其中死亡組38例，存活組40例，兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、吸煙、酗酒等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），死亡組患者APACHEⅡ評分顯著高于存活組患者（<0.001），但兩組患者SOFA評分、感染來源、入院生命體征、血降鈣素原、血細(xì)胞計數(shù)、D-二聚體、總膽紅素、血肌酐等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見表1。

2.2 兩組患者TG、FFA、FFA/TG等比較

死亡組FFA、FFA/TG均顯著高于存活組（<0.001），兩組總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及TG比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（>0.05），見表1。

2.3 多因素Logsitic回歸分析

選擇表1中可能影響膿毒癥患者預(yù)后的因素，進(jìn)行二元Logistic回歸分析，提示APPACHE-Ⅱ評分（=1.229，95%：1.006～1.501）、FFA/TG（=1.008，95%：1.002～1.014）是影響膿毒癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素（<0.05），而FFA無明顯預(yù)測價值（>0.05），見表2。

2.4 預(yù)測價值評價

對上述篩選出的影響膿毒癥患者預(yù)后的危險因素APPACHE Ⅱ評分、FFA、FFA/TG，用ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）評價各因素的預(yù)測價值，分別為（0.721±0.058，95%：0.608～0.834）、（0.755±0.056，95%：0.645～0.865）、（0.836±0.044，95%：0.750～0.922），可見FFA/TG在預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后方面優(yōu)于APPACHE-Ⅱ、FFA，見圖1。

表1 兩組患者基線資料比較

注：1mmHg=0.133kPa

表2 膿毒癥患者預(yù)后相關(guān)危險因素Logistic回歸分析

圖1 APPACHE-Ⅱ評分、FFA、FFA/TG的ROC曲線

3 討論

脂肪細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中積累的TG是人體能量的最大儲存庫，在膿毒癥初始階段，脂肪組織中TG分解增加[9]。一項(xiàng)研究表明，脂多糖能導(dǎo)致部分激素敏感的脂肪酶磷酸化，脂肪分解增加[10]。而脂多糖已被證明在膿毒癥時誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)[11]。在膿毒癥時，已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)血漿中FFA與TG的水平比健康受試者高4倍[12]。此外，脂多糖和促炎細(xì)胞因子可誘導(dǎo)肝臟合成TG和新生脂肪酸[13]。而膿毒癥過程中，過氧化物酶體增殖物激活受體-α下調(diào)，使FFA不能通過β-氧化充分代謝，導(dǎo)致FFA積累和脂肪毒性的發(fā)生，使線粒體損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷[14]。

FFA介導(dǎo)的ED涉及多個機(jī)制，包括胰島素信號傳導(dǎo)和一氧化氮生成受損、氧化應(yīng)激、炎癥、腎素–血管緊張素系統(tǒng)的激活和內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡[15]。研究表明，F(xiàn)FA在胰島素靶向的組織中會誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，可能是與其介導(dǎo)的磷酸肌醇3-激酶的失活有關(guān)[16-17]。FFA升高，直接影響轉(zhuǎn)錄因子，從而觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激[18]。此外，F(xiàn)FA還可促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞的凋亡或者壞死，并介導(dǎo)內(nèi)皮祖細(xì)胞的多種有害作用[19-20]。Steinberg等[21]研究表明，F(xiàn)FA水平升高會損害內(nèi)皮依賴性的血管的舒張功能，而不影響內(nèi)皮非依賴性血管，表明FFA對內(nèi)皮細(xì)胞中一氧化氮的產(chǎn)生具有特定的抑制作用。另一項(xiàng)研究證實(shí)了FFA作用于內(nèi)皮細(xì)胞鈣信號傳導(dǎo)和隨后的內(nèi)皮型一氧化氮合酶活性，導(dǎo)致一氧化氮生成減少[22]。此外，研究表明，F(xiàn)FA在誘導(dǎo)吡啉結(jié)構(gòu)域蛋3炎癥小體方面的作用可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞通透性的增加[23]。

目前膿毒癥患者血脂代謝方面的研究仍然偏少，關(guān)于FFA與膿毒癥的研究更是罕見。黃雨晴等[24]研究提示血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇可以作為預(yù)測膿毒癥預(yù)后的指標(biāo)。劉霖敏等[25]回顧了膿毒癥患者血脂水平，發(fā)現(xiàn)總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇可作為預(yù)測膿毒癥預(yù)后的良好指標(biāo)。國外一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述提示血脂水平，尤其是高密度脂蛋白膽固醇水平與膿毒血癥炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度有關(guān)，與預(yù)后存在一定的關(guān)系[26]。晉正敏等[27]研究了影響膿毒癥患者預(yù)后的因素，認(rèn)為年齡、APACHE Ⅱ評分、血乳酸、血降鈣素原及血清白蛋白是獨(dú)立危險因素。而本研究中年齡、血降鈣素原、血清白蛋白、血漿總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇濃度不同預(yù)后組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，多因素Logistic分析也未納入，可能與樣本量較少有關(guān)，但APPACHE-Ⅱ?qū)τ谀摱景Y的預(yù)后預(yù)測是有價值的。有研究顯示，肥胖人群表現(xiàn)出較高的全身血漿FFA轉(zhuǎn)化率，僅提高脂肪量可能就足以提高血漿FFA的含量，基礎(chǔ)血脂水平可能影響基礎(chǔ)的FFA水平[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA與膿毒癥患者的預(yù)后相關(guān)，但考慮到不同患者基礎(chǔ)血脂水平的差距，以FFA與TG的比值進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)FFA/TG比單獨(dú)FFA具有較高的AUC，且比APPACHE-Ⅱ評分的預(yù)測價值更大。

綜上所述，在膿毒癥短期預(yù)后預(yù)測方面，APPACHE-Ⅱ評分、FFA/TG是膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險因素，而FFA/TG預(yù)測價值更大，能提示膿毒癥患者的嚴(yán)重程度，考慮FFA提示膿毒癥患者能量代謝異常，后續(xù)可以進(jìn)行相關(guān)能量代謝方面的研究。

[1] MISTRY J J, HELLMICH C, MOORE J A, et al. Free fatty-acid transport via CD36 drives β-oxidation-mediated hematopoietic stem cell response to infection[J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 7130.

[2] 張雁凌, 席建軍, 曹中朝. 血清游離脂肪酸與心血管疾病相關(guān)性研究進(jìn)展[J]. 中國心血管雜志, 2021, 26(6): 585–588.

[3] 李想. 范春雨. 游離脂肪酸與冠心病發(fā)生發(fā)展關(guān)系的研究進(jìn)展[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志, 2020, 18(3): 446–448.

[4] VIRDIS A. Endothelial dysfunction in obesity: Role of inflammation[J]. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2016, 23(2): 83–85.

[5] RHODES A, EVANS L E, ALHAZZANI W, et al. Surviving sepsis campaign: International guidelines for management of sepsis and septic shock: 2016[J]. Intensive Care Med, 2017, 43(3): 304–377.

[6] PREAU S, VODOVAR D, JUNG B, et al. Energetic dysfunction in sepsis: A narrative review[J]. Ann Intensive Care, 2021, 11(1): 104.

[7] 許青宗, 郭力鵬, 王向杰, 等. 血脂水平對老年膿毒癥患者預(yù)后的影響及關(guān)聯(lián)因素分析[J]. 中國醫(yī)師進(jìn)修雜志, 2020, 43(2): 122–125.

[8] MITTENDORFER B, MAGKOS F, FABBRINI E, et al. Relationship between body fat mass and free fatty acid kinetics in men and women[J]. Obesity, 2009, 17(10): 1872–1877.

[9] WASYLUK W, ZWOLAK A. Metabolic alterations in sepsis[J]. J Clin Med, 2021, 10(11): 2412.

[10] RITTIG N, BACH E, THOMSEN H H, et al. Regulation of lipolysis and adipose tissue signaling during acute endotoxin-induced inflammation: A human randomized crossover trial[J]. PLoS One, 2016, 11(9): e0162167.

[11] DING J, JIANG H, SU, et al. DNMT1/miR-130a/ZEB1 regulatory pathway affects the inflammatory response in lipopolysaccharide-induced sepsis[J]. DNA Cell Biol, 2022, 41(5): 479–486.

[12] NOGUEIRA A C, KAWABATAM V, BISELLI P, et al. Changes in plasma free fatty acid levels in septic patients are associated with cardiac damage and reduction in heart rate variability[J]. Shock, 2008, 29(3): 342–348.

[13] NONOGAKI K, FULLER G M, FUENTES N L, et al. Interleukin-6 stimulates hepatic triglyceride secretion in rats[J]. Endocrinology, 1995, 136(5): 2143–2149.

[14] VAN WYNGENE L, VANDEWALLE J, LIBERT C. Reprogramming of basic metabolic pathways in microbial sepsis: Therapeutic targets at last?[J]. EMBO Mol Med, 2018, 10(8): e8712.

[15] MALLICK R, DUTTAROY A K. Modulation of endothelium function by fatty acids[J]. Mol Cell Biochem, 2022, 477(1): 15–38.

[16] HAUS J M, SOLOMON T P, MARCHETTI C M, et al. Free fatty acid-induced hepatic insulin resistance is attenuated following lifestyle intervention in obese individuals with impaired glucose tolerance[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95(1): 323–327.

[17] STEINBERG H O, BARON A D. Vascular function, insulin resistance and fatty acids[J]. Diabetologia, 2002, 45(5): 623–634.

[18] NILSSON J, ARES M P, DICHTL W. VLDL and atherosclerosis[M]. Blackwell Publishing, 2007: 85–94.

[19] LEE C H, LEE S D, OU H C, et al. Eicosapentaenoic acid protects against palmitic acid-induced endothelial dysfunction via activation of the AMPK/eNOS pathway[J]. Int J Mol Sci, 2014, 15(6): 10334–10349.

[20] JIANG H, LIANG C, LIU X, et al. Palmitic acid promotes endothelial progenitor cells apoptosis via p38 and JNK mitogen-activated protein kinase pathways[J]. Atherosclerosis, 2010, 210(1): 71–77.

[21] STEINBERG H O, TARSHOBY M, MONESTEL R, et al. Elevated circulating free fatty acid levels impair endothelium-dependent vasodilation[J]. J Clin Investig, 1997, 100(5): 1230–1239.

[22] ESENABHALU V E, SCHAEFFER G, GRAIER W F. Free fatty acid overload attenuates Ca2+signaling and NO production in endothelial cells[J]. Antioxid Redox Signal, 2003, 5(2): 147–153.

[23] WANG L, CHEN Y, LI X, et al. Enhancement of endothelial permeability by free fatty acid through lysosomal cathepsin B-mediated Nlrp3 inflammasome activation[J]. Oncotarget, 2016, 7(45): 73229–73241.

[24] 黃雨晴, 龍春藝, 陳翔, 等. 血脂水平預(yù)測膿毒癥患者預(yù)后的研究[J]. 右江民族醫(yī)學(xué)院學(xué)報, 2018, 40(1): 1–4.

[25] 劉霖敏, 陳金良, 徐慧芳, 等. 膿毒癥患者血脂水平與其預(yù)后的關(guān)系[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生, 2016, 54(13): 1–4.

[26] GOLOCCI A P B S, MARSON F A L, RIBEIRO A F, et al. Lipid profile associated with the systemic inflammatory response syndrome and sepsis in critically ill patients[J]. Nutrition, 2018, 55–56: 7–14.

[27] 晉正敏, 朱琴, 龍?jiān)葡? 嚴(yán)重膿毒癥/膿毒癥休克患者預(yù)后的高危因素[J]. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2020, 13(5): 607–611.

[28] HENDERSON G C. Plasma free fatty acid concentration as a modifiable risk Factor for metabolic disease[J]. Nutrients, 2021, 13(8): 2590.

Prognostic value of plasma free fatty acid to triglyceride ratio in patients with sepsis

Department of Intensive Care Unit, Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, Zhejiang, China

To investigate the value of plasma free fatty acid (FFA) and triglyceride (TG) ratio in predicting the prognosis of sepsis.Electronic case information of all patients with sepsis admitted to the Department of Intensive Care Unit Huzhou Central Hospital from January 2019 to December 2020 was collected, and patients meeting the diagnostic criteria for sepsis were included. The patient’s ICU case information and laboratory test data were collected, and the patients were divided into two groups according to their prognosis: survival group (=40) and death group (=38). The differences of baseline data and laboratory indexes were compared between the two groups, and the single factor indexes affecting prognosis were screened out for Logistic regression analysis and receiver operator characteristic (ROC) curve analysis.In univariate analysis, APPACH-Ⅱ score, FFA and FFA/TG in death group were significantly higher than those in survival group (<0.001), and TG, total cholesterol, high density lipoprotein and low density lipoprotein showed no significant difference between the two groups (=0.215, 0.992, 0.124 and 0.695, respectively). There was no statistically significant difference in the companion of other baseline data between two groups. Multivariate Logistic analysis showed that APPACH-Ⅱ score, FFA and FFA/TG were the independent risk factors affecting the prognosis of sepsis patients (<0.05). Area under the curve (AUC) of ROC curev was used to evaluate the predictive value of APPACHE-Ⅱ score, FFA and FFA/TG (0.721±0.058) (0.755±0.056), (0.836±0.044),all<0.001. FFA/TG was superior to APPACHE-Ⅱ and FFA in predicting the prognosis of patients with sepsis.Lipid metabolism disorders exist in patients with sepsis. The prognostic value of FFA/TG in predicting sepsis patients is better than that of APPACHE-Ⅱ score, and the higher the ratio, the worse the prognosis.

Free fatty acids; Triglycerides; Sepsis; Prognosis value

R63

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.18.005

湖州市科技局公益性應(yīng)用研究項(xiàng)目（2019GYB10）

謝波，電子信箱：wxystcd@163.com

（2022–09–19）

（2023–05–26）