薛夢，曾玉梅

中山市人民醫(yī)院病理科，廣東 中山 528400

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，也是女性死亡的主要原因之一[1]。據(jù)報(bào)道，20%～30%的乳腺癌患者在原發(fā)腫瘤治療后發(fā)生轉(zhuǎn)移，而其中90%的患者死于乳腺癌轉(zhuǎn)移[2]。沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者5年生存率﹥80%[3]。大部分的乳腺癌容易轉(zhuǎn)移到骨、肺、肝臟、腦、淋巴結(jié)等部位，轉(zhuǎn)移到胃腸、腹膜和闌尾是極其罕見的。本文報(bào)道1例42歲女性左側(cè)乳腺癌術(shù)后1年余轉(zhuǎn)移到闌尾的病例，分析其臨床資料、組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及分子遺傳學(xué)特征等并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師對其認(rèn)識水平。

1 病歷資料

患者女，42 歲，于2020年11月30日因“發(fā)現(xiàn)左乳腫物2 天”入院。乳腺B 超示：左側(cè)乳腺2 點(diǎn)鐘方向?qū)嵭越Y(jié)節(jié)[乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分類：4a]。2020年12月2日在局部麻醉下行超聲引導(dǎo)下左乳腫物穿刺活檢術(shù)，術(shù)后病理提示浸潤性導(dǎo)管癌，遂于2020年12月7日在全身麻醉下行左側(cè)乳腺癌保乳術(shù)，術(shù)后病理診斷為浸潤性導(dǎo)管癌，Ⅱ級。免疫組化示：上皮鈣黏素（E-cadherin）（+），p120（細(xì)胞膜+），雌激素受體（estrogen receptor，ER）（約90%中～強(qiáng)+），孕激素受體（progesterone receptor，PR）（約90%強(qiáng)+），Ki-67（約15%+），細(xì)胞角蛋白（cytokeratin，CK）5/6（-），p63（-），人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（0）。術(shù)后患者接受了4 個周期多柔比星+環(huán)磷酰胺（EC）方案（多柔比星60 mg+環(huán)磷酰胺1.0 g）和4 個周期紫杉醇方案（紫杉醇脂質(zhì)體300 mg）治療共8 個療程，后行放療及氟維司群治療。術(shù)后2年復(fù)查正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（position emission tomography，PET）/CT 示多個胸腰椎椎體骨質(zhì)代謝異常活躍灶，考慮多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤可能性大。MRI 示脊柱、雙側(cè)髂骨、肋骨多發(fā)骨質(zhì)破壞，考慮骨轉(zhuǎn)移瘤，掃描范圍示左側(cè)鎖骨上窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤可能。淋巴結(jié)穿刺活檢病理結(jié)果表明ER（約1%弱+），PR（-），Ki-67（70%+）。2022年8月3日給予艾立布林治療，治療后第8 天患者出現(xiàn)頭暈、乏力，查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.5×109/L，血紅蛋白58 g/L，血小板計(jì)數(shù)44×109/L。為進(jìn)一步治療入院，入院后患者無明顯誘因出現(xiàn)臍周疼痛，后逐漸轉(zhuǎn)移至右下腹。闌尾彩超示右下腹臘腸樣團(tuán)塊，未排除闌尾炎可能。CT 示急性闌尾炎，伴周圍淋巴結(jié)炎性增生（圖1）。因此進(jìn)行闌尾切除術(shù)，切除闌尾大體所見：闌尾長5 cm，最大徑0.8 cm，漿膜面充血，未見膿苔，壁厚約0.2 cm，管腔有堵塞，擴(kuò)張，未見糞石。鏡下所見：闌尾黏膜層可見異型細(xì)胞團(tuán)片狀或條索狀浸潤性生長，細(xì)胞核大小不一，核仁明顯，可見核溝，染色質(zhì)粗，核質(zhì)比高，周圍間質(zhì)促纖維結(jié)締組織反應(yīng)，淋巴細(xì)胞浸潤（圖2）。免疫組化：ER（-），PR（-），Ki-67（約80%+），HER2（2+），CK7（+），CK20（+），尾型同源盒2（caudal type homeobox 2，CDX2）（-），嗜鉻粒蛋白A（chromogranin A，CgA）（-），突觸素（synapsin，Syn）（-），GATA 結(jié)合蛋白3（GATA binding protein 3，GATA3）（+），p120（細(xì)胞膜+），阿爾辛藍(lán)染色（alcian blue staining，AB）（-）。病理診斷：闌尾低分化癌，結(jié)合病史及免疫組化，傾向乳腺癌轉(zhuǎn)移。

圖1 乳腺癌術(shù)后闌尾轉(zhuǎn)移患者的CT圖

圖2 乳腺癌術(shù)后闌尾轉(zhuǎn)移患者的病理圖

2 討論

國外文獻(xiàn)報(bào)道，只有不到15%的乳腺癌轉(zhuǎn)移到胃腸道，而其中轉(zhuǎn)移到闌尾的只有0.14%[4-5]，這說明乳腺癌轉(zhuǎn)移至闌尾的罕見性。乳腺癌轉(zhuǎn)移主要受兩個因素影響：第一個是ER 的表達(dá)狀態(tài)，其中ER 陰性表達(dá)的乳腺癌更容易發(fā)生胃腸道轉(zhuǎn)移，而ER 陽性表達(dá)的乳腺癌則傾向骨轉(zhuǎn)移；第二個是乳腺癌的組織學(xué)類型，其中浸潤性小葉癌更容易轉(zhuǎn)移到胃腸道、女性生殖系統(tǒng)及腹膜后，而導(dǎo)管癌更有可能在骨、肝、肺和腦發(fā)生轉(zhuǎn)移[6-7]。Borst 和Ingold[8]研究也發(fā)現(xiàn)乳腺浸潤性小葉癌比浸潤性導(dǎo)管癌更容易轉(zhuǎn)移到闌尾。而HER2 在原發(fā)性乳腺癌與轉(zhuǎn)移癌之間會有不同的表達(dá)狀態(tài)，所以抗HER2治療需參考轉(zhuǎn)移癌的免疫表型。研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌轉(zhuǎn)移到胃腸或者闌尾的患者術(shù)后只有2～5年的生存時間[9]，這亦說明乳腺癌轉(zhuǎn)移至闌尾需要盡快治療。同時，乳腺癌術(shù)后的化療不良反應(yīng)亦會有胃腸道不適癥狀[9]，如發(fā)熱、腹痛、惡心嘔吐，這些癥狀同樣也會出現(xiàn)在急性闌尾炎或者闌尾轉(zhuǎn)移癌中，所以臨床鑒別是非常困難的，需要結(jié)合病理形態(tài)學(xué)特征及免疫表型才能明確，給予后續(xù)的治療[7,10]。本例患者乳腺癌術(shù)后2年出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因治療淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌出現(xiàn)不良反應(yīng)入院，入院期間出現(xiàn)臍周疼痛癥狀，影像學(xué)提示闌尾炎可能，周圍淋巴結(jié)炎性增生。隨后進(jìn)行了闌尾切除術(shù)，術(shù)后病理提示乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移至闌尾。對于本例患者術(shù)后2年出現(xiàn)乳腺癌轉(zhuǎn)移至闌尾的潛在原因進(jìn)行了以下探討。

乳腺癌原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶的腫瘤組織學(xué)特點(diǎn)相似，本病例闌尾中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶的組織學(xué)特點(diǎn)為腫瘤細(xì)胞呈團(tuán)片狀或條索狀在黏膜層浸潤性生長，細(xì)胞核大，染色質(zhì)粗，異型性明顯，細(xì)胞質(zhì)稀少，間質(zhì)反應(yīng)明顯，與2年前的左側(cè)乳腺癌的原發(fā)灶組織學(xué)形態(tài)相似。GATA3 陽性表達(dá)表明腫瘤細(xì)胞來源于乳腺上皮，且在闌尾轉(zhuǎn)移灶中ER 和PR均呈陰性表達(dá)狀態(tài)，而原發(fā)灶中ER、PR 均呈高表達(dá)狀態(tài)，Ki-67 也在闌尾轉(zhuǎn)移灶中顯著升高，這與其他學(xué)者報(bào)道的結(jié)果相符[11-12]。以上說明，乳腺癌轉(zhuǎn)移后具有更差的治療效果及生存狀態(tài)，而其中ER、PR 在轉(zhuǎn)移灶中缺失，可能與腫瘤的異質(zhì)性和既往內(nèi)分泌治療有關(guān)。這也導(dǎo)致后續(xù)內(nèi)分泌治療的失敗，Ki-67 的升高表明腫瘤的增殖活性高，預(yù)后差，預(yù)示患者的治療難度加大[13]。本例患者HER2 在乳腺癌的闌尾轉(zhuǎn)移灶中由之前的陰性表達(dá)轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃员磉_(dá)，這提示臨床需要進(jìn)行抗HER2 治療。此外，本例患者闌尾中的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的形態(tài)更符合浸潤性導(dǎo)管癌，與報(bào)道中常提及的浸潤性小葉癌更容易轉(zhuǎn)移到闌尾不一致。有學(xué)者認(rèn)為，浸潤性小葉癌容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的失黏附狀態(tài)，造成腫瘤更易播散[14]。而對于浸潤性導(dǎo)管癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還需未來進(jìn)一步探究其機(jī)制。

闌尾轉(zhuǎn)移性乳腺癌需與急性闌尾炎、闌尾原發(fā)腫瘤進(jìn)行鑒別。急性闌尾炎的黏膜各層可見炎性細(xì)胞浸潤，血管充血，但不存在異型細(xì)胞，其組織學(xué)特點(diǎn)與闌尾轉(zhuǎn)移性乳腺癌有顯著性差異。而闌尾原發(fā)腫瘤中以闌尾腺癌、闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多見。闌尾腺癌中存在的腺管樣瘤細(xì)胞似大腸腺癌，腺上皮細(xì)胞排列紊亂，核大，濃染，間質(zhì)具有促纖維結(jié)締組織反應(yīng)，免疫表型存在CK7、CK20 及CDX2 陽性，且闌尾黏液腺癌中特殊染色AB 會呈陽性，這對于鑒別闌尾轉(zhuǎn)移性乳腺癌有重要價(jià)值。而在闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中，腫瘤細(xì)胞的大小形態(tài)會比較一致，核圓形或卵圓形，細(xì)胞質(zhì)稀少，且免疫表型CgA、CD56、Syn 陽性表達(dá)。在本病例中，結(jié)合組織學(xué)形態(tài)及免疫表型[ER、PR 陰性表達(dá)，HER2 陽性表達(dá)，且Ki-67 高增殖活性，p120細(xì)胞膜陽性表達(dá)，GATA3 細(xì)胞核陽性表達(dá)，CgA、CDX2、Syn 陰性表達(dá)，CK7、CK20 陽性表達(dá)及AB陰性]，說明腫瘤來源于乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移至闌尾。

乳腺癌轉(zhuǎn)移至闌尾需要早發(fā)現(xiàn)、早治療。國內(nèi)外臨床研究者的觀點(diǎn)中，乳腺癌轉(zhuǎn)移至闌尾需要多學(xué)科治療，同時乳腺癌術(shù)后患者如果出現(xiàn)胃腸不適需要考慮是否存在轉(zhuǎn)移，乳腺癌本身就是一種全身性疾病，所以亟需警惕少見部位出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性病變[15-17]。而在明確診斷中，病理活檢具有極其重要的地位，且可對后續(xù)治療提供指導(dǎo)性意見，從而提高患者的生存率。