張春光，黃金昶，2△，徐 林，萬宇翔，2，連巖巖

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸腫瘤研究所，北京 100029）

癌因性疲勞（cancer-related fatigue，CRF）是一種與腫瘤或腫瘤治療相關(guān)的痛苦的、持續(xù)的、主觀的疲勞感[1]。近年來，因其發(fā)病率逐漸升高，且對患者生活質(zhì)量產(chǎn)生嚴(yán)重影響，CRF日益受到關(guān)注[2]。有研究顯示，在接受過放療的腫瘤患者中CRF 發(fā)病率高達93%，而在接受過化療的患者中該發(fā)病率達到96%[3]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對CRF 治療往往只針對其中一個方面，無法有效緩解CRF[4]。中醫(yī)古籍中雖沒有關(guān)于CRF 的記載，但根據(jù)CRF 患者的臨床癥狀，可歸于中醫(yī)“虛勞”范疇。中醫(yī)藥在CRF 的治療方面取得了較好的療效，無明顯不良反應(yīng)，具有獨特的優(yōu)勢[5-6]。臨床研究注冊制度是臨床研究透明化的重要環(huán)節(jié)，也是提高試驗規(guī)范化的重要組成部分，有利于提高試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量，避免醫(yī)學(xué)論文的發(fā)表偏倚，提高學(xué)術(shù)論文質(zhì)量。

從2007年6月，我國響應(yīng)世界衛(wèi)生組織規(guī)范，上線ChiCTR 開始[7]，截至2022年6月2日，在ChiCTR上累積完成注冊的研究已達到59 064 項。本研究基于ChiCTR 數(shù)據(jù)庫，通過對其收錄的與CRF 相關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗注冊資料進行分析，探討中醫(yī)藥治療CRF 現(xiàn)狀，以期為今后研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 通過檢索ChiCTR 數(shù)據(jù)庫（http：//www.chictr.org.cn/）中與CRF 相關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗注冊信息，檢索詞為“腫瘤相關(guān)性疲勞”“腫瘤相關(guān)性疲乏”“癌性疲勞”“癌性疲乏”“癌因性疲勞”“癌因性疲乏”“癌癥相關(guān)性疲勞”“癌癥相關(guān)性疲乏”。檢索時間為建庫至2022年6月2日。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：與CRF 相關(guān)的中醫(yī)藥臨床試驗，包括干預(yù)性研究、觀察性研究、診斷試驗性研究、病因?qū)W研究、相關(guān)因素研究等。

排除標(biāo)準(zhǔn)：注冊信息不全、重復(fù)注冊、注冊信息有誤或注冊信息被注冊中心撤銷、與中醫(yī)藥無關(guān)的臨床研究。

1.3 資料提取與統(tǒng)計學(xué)分析 共有2 名研究者參與資料整理并依據(jù)上述納排標(biāo)準(zhǔn)對ChiCTR 上檢索到的研究進行整理，整理結(jié)束后進行互相核對，對于存疑的研究經(jīng)過討論后確定，確認(rèn)無誤后，對資料進行提取，對符合要求的文章錄入如下信息：（1）研究的基本信息，包括注冊號、注冊題目、注冊時間、研究機構(gòu)名稱及所在地；（2）研究的設(shè)計相關(guān)信息，包括研究類型、樣本量、干預(yù)措施、具體藥物、觀察指標(biāo)、是否使用盲法等。一位研究者將提取到的信息錄入到WPS Office 的表格中，并交由另一位研究者核驗。最終將錄好的數(shù)據(jù)整理、存檔，并繪制圖表，呈現(xiàn)最終結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)藥臨床試驗注冊的數(shù)量 共檢索到53 項臨床研究，經(jīng)剔除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的17 項研究后，共納入36 項與中醫(yī)藥相關(guān)的CRF 臨床研究。其中，有34 項中醫(yī)藥臨床試驗注冊為預(yù)注冊，2 項為補注冊。

2.2 中醫(yī)藥臨床試驗注冊的時間分布 最早關(guān)于CRF 的中醫(yī)藥臨床試驗注冊出現(xiàn)在2012年，實施單位為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，其后雖然每年的注冊數(shù)稍有波動，但總體呈現(xiàn)上升趨勢。見圖1。

圖1 36 項CRF 中醫(yī)藥臨床試驗注冊時間分布

圖2 36 項CRF 中醫(yī)藥臨床試驗注冊地域分布

2.3 中醫(yī)藥臨床試驗注冊的地域分布 納入的臨床研究共覆蓋我國6 個省、3 個直轄市，其中，廣東10項，上海6 項，北京5 項，江蘇5 項，浙江3 項，福建、四川、天津均2 項，湖北1 項，中醫(yī)藥臨床試驗注冊來自我國東部地區(qū)的共有33 項（91.67%）。廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院研究數(shù)量最多，均為3 項。單中心研究28項（77.78%），多中心研究6 項（16.67%），未注明2 項（5.56%）。其中，多中心研究均是中藥相關(guān)研究。在所有的中藥相關(guān)研究中，廣東省中醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院均為干預(yù)性研究，體現(xiàn)干預(yù)性研究為中藥研究主要類型。

2.4 中醫(yī)藥臨床試驗注冊的研究類型 納入的36 項中醫(yī)藥臨床試驗包括干預(yù)性研究與觀察性研究，其中，觀察性研究2 項，占5.56%，干預(yù)性研究34 項，占94.44%。研究設(shè)計以隨機平行對照試驗為主，36 項中醫(yī)藥臨床試驗中共有32 項隨機平行對照試驗，隨機平行對照試驗占總中醫(yī)藥臨床試驗數(shù)量的88.89%；僅有6 項詳細(xì)交代了盲法的使用，其余中醫(yī)藥臨床試驗未說明或缺失盲法的使用。

2.5 中醫(yī)藥臨床試驗注冊的樣本量 所有預(yù)注冊的34 項中醫(yī)藥臨床試驗預(yù)計招募的樣本總量為5 327例，例數(shù)≤50 的共計3 項，50＜例數(shù)≤100 共24 項，100＜例數(shù)≤200 共2 項，例數(shù)＞200 的共5 項。其中，“康艾注射液治療腫瘤癌因性疲乏有效性、安全性的隨機、對照、開放、多中心臨床研究”樣本量最大，為2 000 例。

2.6 中醫(yī)藥臨床試驗注冊中干預(yù)性研究的干預(yù)措施 中醫(yī)藥臨床試驗的干預(yù)措施主要包括內(nèi)服藥物療法、中藥注射液、外治法、內(nèi)服藥物聯(lián)合外治法治療以及中醫(yī)傳統(tǒng)功法。如圖3。其中：內(nèi)服藥物療法包括口服中藥時方、中藥膏方、中藥顆粒、中成藥等，研究所涉及的主要有補中益氣顆粒、十味益元顆粒、當(dāng)歸補血湯、抗疲乏方、八珍湯、柴式消疲湯、益肺散結(jié)方、健脾生髓膏、扶正解毒祛瘀方、參苓白術(shù)散、貞芪扶正膠囊等，其中涉及最多的藥物為十味益元顆粒和正元膠囊。外治法包括針刺、艾灸、麥粒灸、火龍罐治療、紅外激光灸穴位、經(jīng)皮穴位電刺激等。中醫(yī)注射液包括參附注射液、參麥注射液、參芪扶正注射液、康艾注射液。傳統(tǒng)中醫(yī)功法是通過八段錦治療CRF。絕大多數(shù)中醫(yī)藥臨床試驗未具體說明干預(yù)方式。

圖3 中醫(yī)藥臨床試驗注冊干預(yù)性研究干預(yù)方式

2.7 中醫(yī)藥臨床試驗注冊的觀察指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為Piper 疲乏修訂量表（Piper fatigue scale，PFS）、簡易疲乏量表（brief fatigue inventory，BFI）、生存質(zhì)量量表、中醫(yī)癥候量表、14 項漢密爾頓焦慮量表（HAMA-14）、腫瘤治療功能評估量表、匹茲堡睡眠狀況指數(shù)、EORTC 生命質(zhì)量測定量表QLQ-C30（V3.0）、術(shù)后治療時發(fā)生中重度疲乏的時間點、卡氏評分、癌癥治療疲乏功能評估量表、福州版本的蒙特利爾認(rèn)知評估、困倦（MeS）評分和腦疲勞（MeF）評分、慢性病治療功能評估疲乏量表（FACIT-F）、KPS 評分、血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

3 討論

3.1 總體有增長趨勢，空間分布欠均衡 臨床試驗注冊是臨床試驗規(guī)范化的重要環(huán)節(jié)之一，是臨床試驗透明化的關(guān)鍵。本研究發(fā)現(xiàn)：在ChiCTR 上登記注冊的CRF 相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗數(shù)量雖有波動，但總體呈逐年遞增趨勢；截止到2022年6月2日，共有36項與CRF 相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗，總體數(shù)量較少且增長幅度較慢。從區(qū)域分布來看，中醫(yī)藥治療CRF 臨床研究注冊主要集中在東部地區(qū)，且均在經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)，如北京、上海、廣州、深圳、南京、杭州等，提示我國CRF 臨床研究注冊在區(qū)域上有待均衡化，這可能與其它區(qū)域臨床研究工作者對于該病的關(guān)注度不高以及對臨床研究注冊的了解及應(yīng)用程度較低有關(guān)。因此，中醫(yī)藥腫瘤研究者應(yīng)關(guān)注CRF 在腫瘤放化療與轉(zhuǎn)移中的高發(fā)病率以及對腫瘤患者生活質(zhì)量產(chǎn)生的影響，提高對CRF 的重視程度。同時，應(yīng)加強臨床研究的規(guī)范化，認(rèn)識到臨床研究注冊在臨床研究中的重要性，為中醫(yī)藥臨床研究質(zhì)量的提高做出貢獻。在36項研究中，單中心研究共28 項，占77.78%，提示研究區(qū)域較為局限。因此，針對我國區(qū)域之間科研水平不均衡且多中心研究較少的特點，建議鼓勵不同區(qū)域之間進行合作，開展多中心研究，以提高我國中醫(yī)藥領(lǐng)域CRF 治療的療效與科研水平[8]。

3.2 試驗以RCT 研究居多，干預(yù)性研究為主 既往中醫(yī)藥研究主要集中于中醫(yī)臨床個案報道和經(jīng)驗總結(jié)，循證級別相對較低，RCT 是較高證據(jù)等級的檢驗?zāi)稠椗R床干預(yù)措施有效性與安全性的臨床研究，其研究結(jié)論對臨床實踐具有很好的指導(dǎo)意義。本研究發(fā)現(xiàn)，試驗以RCT 研究居多，其中僅有6 項說明了盲法的具體操作，未說明或缺失有23 項?？梢姡芯空邔γしǖ闹匾暢潭扔写岣?，這可能與臨床注冊時具體設(shè)計尚未完善有關(guān)[9]。因此，ChiCTR 受理人應(yīng)加強注冊把關(guān)，以提高試驗的注冊質(zhì)量。

目前ChiCTR 上關(guān)于中醫(yī)藥干預(yù)癌因性疲勞的臨床研究注冊包括34 項干預(yù)性研究和2 項觀察性研究?？梢?，中醫(yī)藥治療CRF 的臨床試驗注冊以干預(yù)性研究為主（占94.44%），這可能與目前CRF 高發(fā)病率的現(xiàn)狀以及中醫(yī)藥在改善癥狀方面具有較大優(yōu)勢有關(guān)[10-11]。建議開展更多類型的研究。

3.3 臨床試驗干預(yù)措施以補虛為主，在注冊信息嚴(yán)謹(jǐn)性方面有待加強 CRF 歸屬于中醫(yī)的“虛勞”，雖有正虛與邪實兩方面的因素，但以正虛為要，故目前中醫(yī)藥治療CRF 的臨床研究干預(yù)措施無論是內(nèi)服外治還是中醫(yī)調(diào)護[12-13]均以補虛為主。體現(xiàn)了《素問·三部九候論篇》中“虛者補之”的思想。

此外，當(dāng)下的中醫(yī)藥臨床試驗的干預(yù)方法延續(xù)了古籍中治療“虛勞”的思路，在《神農(nóng)本草經(jīng)》中有用補虛藥石斛治療“虛勞羸瘦”的記載，在張仲景的《金匱要略》中也提到提到“虛勞諸不足，風(fēng)氣百疾，薯蕷丸主之”“虛勞里急，諸不足，黃芪建中湯主之”，均以補虛作為“虛勞”的治療原則。

現(xiàn)代研究也證實，補中益氣湯能緩解晚期胃癌患者化療期間CRF，提高患者生存質(zhì)量[14]；八珍湯加減聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可改善氣血虧虛型乳腺癌術(shù)后CRF 患者的疲乏癥狀，提高患者的體能狀態(tài)[15]；健脾生髓膏可緩解化療后CRF，改善貧血，提高患者生存質(zhì)量[16]。正元膠囊可有效改善肺腺癌A549 移植瘤裸鼠化療相關(guān)疲勞癥狀[17]；參麥注射液可改善心臟功能，保護心肌細(xì)胞，提高機體免疫功能[18]。

對于CRF 的外治法方面，針刺與艾灸是目前針對CRF 中醫(yī)藥臨床試驗中研究最多的外治法。針灸可有效改善CRF 臨床癥狀[19]?！鹅`樞·九針十二原》載“虛實之要，九針最妙，補瀉之時，以針為之”。建議在臨床試驗注冊時可以詳細(xì)描述針刺的選穴與針刺手法，便于學(xué)術(shù)交流。

通過結(jié)合中醫(yī)藥臨床試驗中治療CRF 使用的內(nèi)服藥物、中成藥和中藥注射液，我們發(fā)現(xiàn)，其在補益的基礎(chǔ)上，均有調(diào)理氣血的作用。氣和血是人體一切臟腑、經(jīng)絡(luò)進行生理活動的物質(zhì)基礎(chǔ)?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論篇》云：“血氣不和，百病乃變化而生?！睔庋\行一旦發(fā)生異常，勢必會導(dǎo)致各臟腑、經(jīng)絡(luò)功能異常。CRF 是全身性疾病，與諸多臟腑、經(jīng)絡(luò)關(guān)系密切，故而使用藥物調(diào)理氣血，對CRF 的治療十分重要。

CRF 與氣血關(guān)系密切，而氣血的化生依賴于人體的五臟六腑的功能正常。而五臟功能的正常運行需要依賴于身體的元氣，正如《金匱要略·臟腑經(jīng)絡(luò)先后病脈證》所說“若五臟元真通暢，人即安和”，五臟六腑的功能受人體元氣支配，團隊在運用針刺治療CRF時重視調(diào)元氣，常用關(guān)元與中脘細(xì)針慢捻治療，關(guān)元為元氣匯聚之處，細(xì)針慢捻以調(diào)補元氣同時調(diào)動元氣，中脘為臟會，將元氣調(diào)入五臟之中，最終使得“五臟元真通暢”。

3.4 樣本量相對集中，結(jié)局指標(biāo)待完善 樣本量是影響臨床試驗結(jié)果可靠性的一個重要指標(biāo)。合理的樣本量的計算，既可以得到較為客觀準(zhǔn)確的結(jié)論，又可以避免造成人力、物力、財力等不必要的浪費。注冊研究的樣本總量為5 327 例，其中，大部分研究樣本量集中在50～100 例，樣本量相對集中，但因數(shù)據(jù)來源的限制，無法對各研究進行樣本量估算，因而無法評估樣本量的準(zhǔn)確性，對研究的質(zhì)量評價可能會產(chǎn)生影響。

依據(jù)美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）對于CRF 的定義，將CRF 定義為一種綜合主觀感受和客觀表現(xiàn)的腫瘤并發(fā)癥，這提示我們對于CRF 的結(jié)局指標(biāo)的評價不應(yīng)僅僅局限于客觀表現(xiàn)，還應(yīng)充分重視患者的主觀感受。正如《靈樞·九針十二原》中說“上守神”，中醫(yī)學(xué)不單單關(guān)注于患者的客觀表現(xiàn)，還重視患者的主觀感受。對于CRF 的結(jié)局指標(biāo)也應(yīng)針對這兩方面來評定。特別是要關(guān)注患者的主觀感受，《素問·移精變氣論篇》中所說“得神者昌”，“神”在人體正常生命活動中扮演重要的角色，這也體現(xiàn)出中醫(yī)學(xué)重視調(diào)神的特點。

在目前諸多針對CRF 的量表中，BFI 是目前運用最為普遍的量表，其將疲乏分為無疲乏、輕度疲乏、中度疲乏以及重度疲乏[20]，在反映客觀表現(xiàn)的同時兼顧患者主觀感受，且操作簡單、運用方便，是目前運用最為普遍的量表。除此之外，PFS 也是很好的反映患者主觀感受的量表，該量表可從軀體、情感、認(rèn)知三個維度反應(yīng)患者的主觀感受，是第一個專門用于測量CRF 的多維疲乏量表。BFI 與PFS 也是2022年國內(nèi)專家共識中使用的量表[21]。

目前，由于與各CRF 相關(guān)中醫(yī)藥臨床試驗注冊的結(jié)局指標(biāo)研究之間針對CRF 結(jié)局指標(biāo)較為混亂，無法在不同研究之間進行對比，也不便于學(xué)術(shù)交流。因此，我們建議采用以BFI 與PFS 為結(jié)局指標(biāo)的基礎(chǔ)，制定結(jié)局指標(biāo)。

4 結(jié)語

綜上所述，目前對CRF 的中醫(yī)藥相關(guān)研究總體呈上升趨勢，主要為干預(yù)性研究，以補虛為主，但現(xiàn)有臨床試驗注冊存在地域空間分布不均衡的問題，且在注冊信息的嚴(yán)謹(jǐn)性以及結(jié)局指標(biāo)的客觀性方面還存在不足。建議研究者在今后的有關(guān)中醫(yī)藥防治CRF的研究中加強注冊資料填寫的完整性，同時在結(jié)局指標(biāo)方面，建議采用以BFI 與PFS 為基礎(chǔ)的結(jié)局指標(biāo)，便于學(xué)術(shù)交流。