左旭，李津

（天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物信息學(xué)系，天津 300070）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種最為常見的自身免疫性疾病。成年女性的發(fā)病率約為男性的8 倍，其發(fā)病累及全身多種器官，對患者的身心健康造成了巨大的危害[1]。SLE 的發(fā)病和進(jìn)展是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，并且受到雌激素水平的影響。有研究報(bào)道SLE 患者的一級親屬患病風(fēng)險(xiǎn)比健康人群高20 倍[2]；環(huán)境因素，如紫外線和陽光照射會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡增加，進(jìn)而釋放富含自身抗原的細(xì)胞外囊泡，從而對SLE 的發(fā)病有一定的影響[3]；性別和激素影響也是SLE 的危險(xiǎn)因素之一，已有研究發(fā)現(xiàn)，雌激素會通過刺激B 細(xì)胞增殖和隨后的自身抗體產(chǎn)生來促進(jìn)體液免疫反應(yīng)。

目前，對SLE 發(fā)病機(jī)制的主要研究集中于致病性自身抗體及免疫復(fù)合物、T 細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞功能失調(diào)等方面[4]。總的來說，SLE 的發(fā)展主要是在各種病因的影響下導(dǎo)致致病性自身抗體的產(chǎn)生；另一方面部分SLE 患者由于CD8+T 細(xì)胞和NK細(xì)胞的功能失調(diào)，不能抑制CD4+T 細(xì)胞的持續(xù)作用，導(dǎo)致B 細(xì)胞持續(xù)活化產(chǎn)生自身抗體，繼而與細(xì)胞組織或循環(huán)中的抗原結(jié)合，形成免疫復(fù)合物通過沉積在各器官的組織中或直接引起組織和器官的損傷。先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)在SLE 的發(fā)病機(jī)制中都發(fā)揮作用[5－6]。異常的先天免疫反應(yīng)在SLE 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用，其通過釋放炎性細(xì)胞因子導(dǎo)致組織損傷以及自身反應(yīng)性T 和B 細(xì)胞的異常激活，進(jìn)而導(dǎo)致致病性自身抗體的產(chǎn)生和終末器官傷害。而SLE 患者中先天免疫細(xì)胞在狼瘡發(fā)病進(jìn)展中的作用和機(jī)制還缺乏深入研究[7－8]。探索SLE 發(fā)生、發(fā)展的分子特征和機(jī)制，鑒定出與SLE 相關(guān)的遺傳學(xué)特征，為SLE 的有效預(yù)防、診斷和治療提供新的策略顯得非常重要。

微陣列數(shù)據(jù)（microarray data）以及RNA 高通量測序（RNA－sequencing，RNA－seq）數(shù)據(jù)已廣泛用于在基因組水平上探索和鑒定用于疾病早期診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物[9]。有遺傳學(xué)研究表明，先天免疫過程在SLE 發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用[10]。例如，中性粒細(xì)胞溶解因子1（NCF1）和NCF2 基因中的錯(cuò)義單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與SLE 疾病相關(guān)[11]；單核細(xì)胞上FcγRI/CD64 的表達(dá)增加與SLE 的持續(xù)炎癥和腎炎相關(guān)[12]。但對于SLE 的先天免疫過程中的關(guān)鍵基因了解還不夠充分。因此在本研究中，基于微陣列數(shù)據(jù)以及RNA－Seq 數(shù)據(jù)，在轉(zhuǎn)錄水平分析出先天免疫細(xì)胞的異常與SLE 的發(fā)病高度相關(guān)，并通過加權(quán)共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析（Weighted Gene Co－ex pression Network Analysis，WGCNA）構(gòu)建了共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合免疫細(xì)胞組成和豐度分析，篩選出與SLE先天免疫相關(guān)的樞紐基因，為SLE 的早期診斷及治療提供一定的幫助。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及預(yù)處理 從高通量基因表達(dá)數(shù)據(jù)庫（Gene Expression Omnibus data base，GEO）中共收集來自GSE50772、GSE81622 和GSE99967 的89例SLE 患者血液樣本和62 名健康對照血液樣本的基因表達(dá)微陣列數(shù)據(jù)，作為本研究的發(fā)現(xiàn)隊(duì)列。分別使用R（版本3．5．2）中Affy 包的rma（Robust Multiarray Average）行歸一化，并且對于有多個(gè)探針或探針組的基因取中位數(shù)的值。然后，采用KNearest Neighbors 的方法來處理3 個(gè)數(shù)據(jù)集中的缺失值。之后，首先使用R 軟件包的inSilicoMerging 來合并數(shù)據(jù)集，然后，使用sva 包的combat 功能去除批次效應(yīng)。選取GPL169791 Illumina HiSeq 2500（Homo sapiens）和GPL18573 Illumina NextSeq 500（Homo sapiens）平臺的GSE122459 數(shù)據(jù)集作為驗(yàn)證隊(duì)列，其包括20 例SLE 患者血液樣本和6 名健康對照血液樣本。

1.2 免疫細(xì)胞組成和豐度分析 采用CIBERSORT和xCELL 方法對這89 例SLE 患者數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，CIBERSORT 采用反卷積算法通過具有22 種免疫細(xì)胞亞型的參考集（LM22）估計(jì)免疫細(xì)胞組成和豐度，xCELL 采用ssGSEA 算法通過計(jì)算樣本在每種細(xì)胞類型標(biāo)記的富集分?jǐn)?shù)并將其轉(zhuǎn)換為細(xì)胞類型分?jǐn)?shù)，最后進(jìn)行校正得到各細(xì)胞類型的xCELL 評分[13]。之后，篩選出先天免疫細(xì)胞并采用秩和檢驗(yàn)來比較SLE 組和對照組之間的免疫細(xì)胞組成差異，使用R 中的ggplot2 包來進(jìn)行可視化。

1.3 加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建 通過利用89 例SLE 樣本的基因表達(dá)譜，剔除方差最小的前70%的基因，得到3 689 個(gè)基因，然后，使用R 中的WGCNA 包來構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)。首先，基于配對基因之間的Pearson 相關(guān)值，將單個(gè)轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)水平轉(zhuǎn)換為相似矩陣。接下來，將相似度矩陣轉(zhuǎn)換為鄰接矩陣，計(jì)算公式為amn=|cmn|β（cmn=配對基因之間的Pearson 相關(guān)性；amn=配對基因之間的鄰接）。參數(shù)β可以提高基因間的強(qiáng)相關(guān)性，降低基因間的弱相關(guān)性。選擇β=9 的冪時(shí)，鄰接矩陣轉(zhuǎn)換為拓?fù)渲丿B矩陣（Topological overlap matrix，TOM）。用基于TOM不同性測量的平均連桿分層聚類對顯示相似表達(dá)譜的基因進(jìn)行分類，這些基因模塊由簇樹的分支和不同顏色表示[14]。計(jì)算模塊特征基因與先天免疫細(xì)胞組成和豐度水平之間的相關(guān)性，通過Pearson 檢驗(yàn)確定模塊的顯著性。

1.4 富集分析 使用R 軟件的clusterprofile 包進(jìn)行GO（Gene Ontology）和KEGG（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，京都基因與基因組百科全書）途徑富集分析，以檢測與關(guān)鍵模塊基因相關(guān)的生物功能和潛在信號通路途徑。GO 分析確定生物過程（biological process，BP）、細(xì)胞組分（Cellular component，CC）、分子功能（molecular function，MF），P＜0．05 為篩選標(biāo)準(zhǔn)。KEGG 分析確定潛在信號通路途徑，F(xiàn)DR＜0．05 作為統(tǒng)計(jì)顯著性標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 差異表達(dá)基因分析及關(guān)鍵基因的篩選 健康樣本和SLE 樣本間的差異表達(dá)基因（differentially expressed gene，DEG）是通過R 軟件包limma 來識別的，以|log2 FoldChange|≥1 和FDR＜0．05 作為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。計(jì)算與基因的表達(dá)相關(guān)性以獲得基因顯著性（gene significance，GS），同時(shí)計(jì)算模塊特征向量與基因的表達(dá)相關(guān)性以獲得模塊成員關(guān)系（module membership，MM），選取了MM＞0．8，且GS＜0．6 的基因作為樞紐基因。此外，在關(guān)鍵模塊和DEG 中的基因之間重疊了基因以進(jìn)一步確定關(guān)鍵基因。

1.6 基因集富集分析（gene set enrichment analysis，GSEA） 根據(jù)關(guān)鍵基因的表達(dá)水平的中位數(shù)將樣本分成高表達(dá)組和低表達(dá)組，以MSigDB 數(shù)據(jù)庫的c2．cp．kegg．v7．4．symbols．gmt 為參考基因集，用以評估相關(guān)途徑和分子機(jī)制，基于基因表達(dá)譜分組，設(shè)定最小基因集為5，最大基因集為5 000，經(jīng)1 000次重抽樣，以|NES|＞1，P＜0．05，F(xiàn)DR＜0．25 為明顯富集基因集的標(biāo)準(zhǔn)。

1.7 受試者工作特征（ROC）分析 利用R 軟件的pROC 包進(jìn)行SLE 診斷中具有高靈敏度和特異性的關(guān)鍵基因的鑒定。并在GSE122459 數(shù)據(jù)集中計(jì)算了關(guān)鍵基因的表達(dá)與疾病中性粒細(xì)胞比例的斯皮爾曼相關(guān)系數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 去批次效應(yīng)以及免疫細(xì)胞組成和豐度分析 將數(shù)據(jù)集進(jìn)行整合，并進(jìn)行去除批次效應(yīng)（圖1），然后通過CIBERSORT 和xCELL 進(jìn)行免疫細(xì)胞組成和豐度分析，將先天免疫細(xì)胞的結(jié)果進(jìn)行可視化。CIBERSORT 的分析發(fā)現(xiàn)SLE 組與對照組相比，靜息的NK 細(xì)胞和靜息的肥大細(xì)胞的比例減少，而單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞M0、活化的樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的比例增加（圖2A）；xCELL 的分析顯示，SLE組中同樣是NK 細(xì)胞和肥大細(xì)胞的比例較對照組少，而單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的比例更多（圖2B）。

圖1 去批次效應(yīng)UMAP 圖Fig 1 UMAP diagram before and after removing batch effect

圖2 免疫細(xì)胞組成和豐度分析Fig 2 Immune cell composition and abundance analysis

2．2 WGCNA 構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò) 選取擬合指數(shù)R2為0．86 時(shí)的軟閾值β=9（圖3A），基于選擇的軟閾值構(gòu)建共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)，共識別到13 個(gè)模塊，并通過層次聚類樹來展示所構(gòu)建的13 個(gè)模塊（圖3B）。

圖3 軟閾值的確定及共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建Fig 3 Determination of soft thresholds and co-expression network construction

2.3 免疫細(xì)胞相關(guān)模塊的確定及其KEGG 通路分析 將免疫細(xì)胞組成和豐度分析中均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果作為性狀與模塊內(nèi)的基因相關(guān)聯(lián)，結(jié)果顯示棕褐色模塊與靜息的NK 細(xì)胞（cor=0．80，P＜0．05）和綠色模塊與中性粒細(xì)胞（cor=0．85，P＜0．05）具有顯著相關(guān)性（圖4），故將綠色模塊和棕褐色模塊作為關(guān)鍵模塊進(jìn)行后續(xù)分析。

圖4 模塊基因與性狀相關(guān)性圖Fig 4 Correlation between module genes and traits

2.4 富集分析 對棕褐色模塊的基因和綠色模塊的基因進(jìn)行KEGG 富集分析，綠色模塊基因富集在白細(xì)胞介素（IL）－17 信號通路、核因子（NF）－κ B 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑、腫瘤壞死因子（TNF）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等（圖5A），棕褐色模塊基因富集在抗原處理和呈現(xiàn)、NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性等免疫系統(tǒng)相關(guān)的通路上（圖5C）。對棕褐色模塊和綠色模塊的基因進(jìn)行GO 通路富集分析，綠色模塊基因主要參與免疫反應(yīng)、趨化作用和炎癥等生物途徑；在細(xì)胞組分（CC）中主要富集到分泌顆粒膜、分泌囊泡等；在分子功能（MF）中主要富集在細(xì)胞因子活性、信號受體結(jié)合等活動(dòng)上（圖5B）。棕褐色模塊基因在生物過程（BP）中主要富集到免疫反應(yīng)、細(xì)胞殺傷等；CC 分析表明，這些基因產(chǎn)物的位置主要富集在細(xì)胞溶解顆粒；MF 富集顯示，它們的分子功能（MF）主要富集到MHC Ⅰ類受體活性等（圖5D）。

圖5 KEGG 和GO 富集分析Fig 5 KEGG and GO enrichment analysis

2.5 樞紐基因的篩選 計(jì)算綠色模塊和棕褐色模塊內(nèi)基因的GS 和MM 值并繪制散點(diǎn)圖，篩選了MM＞0．8、GS＞0．6 的基因作為樞紐基因，其中綠色模塊中有15 個(gè)樞紐基因（圖6A），棕褐色模塊中有8個(gè)樞紐基因（表1 和圖6）。

表1 綠色模塊和棕褐色模塊中的樞紐基因Tab 1 Hub genes in green module and tan module

圖6 關(guān)鍵模塊基因相關(guān)性散點(diǎn)圖Fig 6 Module eigengenes in the key module

2.6 差異表達(dá)基因分析及關(guān)鍵基因的篩選 對合并的數(shù)據(jù)集進(jìn)行差異表達(dá)基因分析，得到上調(diào)差異基因45 個(gè)，下調(diào)差異基因5 個(gè)（圖7A）。將這些差異表達(dá)基因與篩選得到的樞紐基因整合，在綠色模塊中得到兩個(gè)關(guān)鍵基因，分別是CXCL1（C－X－C Motif Chemokine Ligand 1）和MME（Membrane Metalloendopeptidase）（圖7B）。

圖7 差異基因表達(dá)與關(guān)鍵基因篩選Fig 7 Differential gene expression and key gene screening

2.7 GSEA 分析 結(jié)果表明，CXCL1 富集到NOD樣受體信號通路（NES=1.97，P =0.002）、利什曼病的感染通路（NES=1.87，P=0.004）且均與其表達(dá)正相關(guān)，而硒胺酸的代謝通路（NES=-1.83，P=0.006）與其負(fù)相關(guān)（圖8A）。MME 富集到葉酸的代謝（NES=1.79，P=0.002）、Toll 樣受體信號通路（NES=1.82，P=0.002）和NOD 樣受體通路（NES=1.82，P=0.002）且均與MME 的表達(dá)呈正相關(guān)（圖8B）。

圖8 基因集富集分析Fig 8 Gene set enrichment analysis

2.8 GSE122459 數(shù)據(jù)集驗(yàn)證 使用GSE122459 數(shù)據(jù)集對兩個(gè)關(guān)鍵基因CXCL1 與MME 進(jìn)行驗(yàn)證，在表達(dá)上，兩個(gè)基因在SLE 患者中表達(dá)量升高（圖9A），CXCL1 基因的AUC（Area under curve）值為0.86，MME 基因的AUC 值為0.81（圖9B）。對數(shù)據(jù)集進(jìn)行免疫細(xì)胞比例分析后，計(jì)算其表達(dá)與中性粒細(xì)胞相關(guān)性，CXCL1 的表達(dá)與中性粒細(xì)胞的相關(guān)性為0.79（圖9C），MME 的表達(dá)與中性粒細(xì)胞的相關(guān)性為0.87（圖9D）。

圖9 CXCL1 和MME 在GSE122459 數(shù)據(jù)集中的驗(yàn)證Fig 9 Validation of CXCL1 and MME in GSE122459 dataset

3 討論

SLE 具有高度復(fù)雜性和異質(zhì)性。患者免疫系統(tǒng)多組成部分出現(xiàn)明顯的功能障礙，并且呈現(xiàn)臨床異質(zhì)性，所以對SLE 的精準(zhǔn)治療面臨著巨大的挑戰(zhàn)。關(guān)于SLE 發(fā)病過程中先天免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制的報(bào)道較少，但最近有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞鐵死亡對于人自身免疫性疾病有著重要作用，證實(shí)了先天免疫細(xì)胞異常會導(dǎo)致系統(tǒng)性自身免疫性疾病[15]。因此，開展對于SLE 發(fā)病過程中先天免疫的作用機(jī)制的研究具有重要意義。

本研究整合了GSE50772、GSE81622 和GSE99967數(shù)據(jù)集，進(jìn)行了先天免疫細(xì)胞組成和豐度的全面評估，發(fā)現(xiàn)NK 細(xì)胞和肥大細(xì)胞在SLE 中的比例減少，而單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞在SLE 中的比例較對照組增加，提示這些細(xì)胞類型在SLE 的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。之前的研究表明，NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性功能在SLE 患者中受損[16]；肥大細(xì)胞及其激活相關(guān)抗體參與了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥等各種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展[17]；低密度粒細(xì)胞（LDG，low-density granulocytes）即中性粒細(xì)胞的一種促炎性中性粒細(xì)胞亞群與狼瘡的特定臨床特征的存在和嚴(yán)重程度相關(guān)等[18]。

為了進(jìn)一步鑒定與疾病相關(guān)的模板，對數(shù)據(jù)集進(jìn)行了WGCNA 分析，共得到13 個(gè)基因共表達(dá)模塊，并鑒定了1 個(gè)與NK 細(xì)胞高度相關(guān)的模塊即棕褐色模塊和1 個(gè)與中性粒細(xì)胞高度相關(guān)的模塊即綠色模塊。與NK 細(xì)胞相關(guān)的模塊基因主要富集中在細(xì)胞溶解顆粒、細(xì)胞殺傷、抗原處理和呈現(xiàn)、NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性等通路中；與中性粒細(xì)胞相關(guān)的模塊基因主要富集于細(xì)胞因子活性、IL-17 信號通路、NF-kappa B 信號傳導(dǎo)途徑等。有研究證實(shí)，對細(xì)胞因子的監(jiān)測能夠提高確定SLE 疾病活性的敏感性和特異性，如通過IL-18 能夠預(yù)測活動(dòng)性腎臟SLE的風(fēng)險(xiǎn)，而IL-6 和IL-8 能夠預(yù)測活動(dòng)性非腎臟的風(fēng)險(xiǎn)[19]。中性粒細(xì)胞在SLE 中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。狼瘡相關(guān)免疫復(fù)合物在FcγRIIA 依賴但非TLR的響應(yīng)中激活人類中性粒細(xì)胞[20]，中性粒細(xì)胞外陷阱NET 中的mtDNA、抗mtDNA 抗體與SLE 中的PDC IFNα 發(fā)病機(jī)制之間相關(guān)聯(lián)[21]。

之后，結(jié)合DEG 分析選擇CXCL1 和MME 作為與中性粒細(xì)胞相關(guān)的關(guān)鍵基因。GSEA 分析發(fā)現(xiàn)，CXCL1 和MME 都有富集到NOD 樣受體信號通路。近期有研究報(bào)道NOD 樣受體信號通路及其通路相關(guān)基因在SLE 中的重要作用，NOD 樣受體含吡啶域蛋白3（NLRP3）炎癥體的失調(diào)在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中起著重要作用，高水平的let-7f-5p 可以通過靶向NLRP3 來減輕SLE 炎癥[22]。此外，CXCL1 的表達(dá)還可能與利什曼病的感染通路正相關(guān)并與硒氨酸的代謝呈負(fù)相關(guān)，內(nèi)臟利什曼?。╒isceral leishmaniasis，VL）與SLE 的癥狀有很強(qiáng)的相似性[23]；體內(nèi)的許多硒蛋白參與內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)，硒蛋白的水平低與各種疾病的發(fā)展密切相關(guān)[24]。MME 的表達(dá)還與葉酸的代謝和Toll 樣受體通路呈正相關(guān)。有研究表明，低水平的葉酸與高濃度的同型半胱氨酸相關(guān)，而高同型半胱氨酸血癥是SLE 患者亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一[25-26]。網(wǎng)狀或凋亡中性粒細(xì)胞釋放的核酸通過病毒核酸特異性Toll 樣受體激活先天和適應(yīng)性免疫是狼瘡腎炎的發(fā)病機(jī)制之一[27]。

然后，基于GSE122459 數(shù)據(jù)集進(jìn)行了ROC 分析以及基因的表達(dá)與中性粒細(xì)胞的相關(guān)性分析來評估基因與患者診斷之間的相關(guān)性。CXCL1（AUC=0.86）和MME（AUC=0.81）均在SLE 診斷中表現(xiàn)出較高的靈敏度和特異性，且其表達(dá)均與中性粒細(xì)胞有較高的相關(guān)性。CXCL1 屬于CXC 趨化因子家族的一員，可作為多種免疫細(xì)胞的趨化劑，是一種有效的中性粒細(xì)胞趨化劑和激活劑[28]，同時(shí)，CXCL1也能作為將活躍的白細(xì)胞招募到炎癥組織的重要原因之一。已有研究報(bào)道，CXCL1 表達(dá)水平的變化可能是SLE 活動(dòng)的潛在標(biāo)志[29]。MME 編碼膜金屬內(nèi)肽酶也稱中性內(nèi)肽酶，主要存在于腎臟、肺、大腦和肝臟細(xì)胞的血漿膜中。盡管目前沒有其在SLE 中的研究，但有研究表明在與SLE 相關(guān)的膜性腎病中，中性內(nèi)肽酶是重要的自身抗原之一，在調(diào)節(jié)炎癥方面至關(guān)重要[30]。因此，推測CXCL1 和MME 可能在SLE 的疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。本研究存在一定的局限性，由于使用公共數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，對于SLE的臨床異質(zhì)性無法獲取全面的組織數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，從而選擇了外周血的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。外周血是SLE免疫系統(tǒng)的主要途徑，外周血單核細(xì)胞（PBMC）是最先啟動(dòng)對目標(biāo)器官的自身免疫過程的免疫細(xì)胞，因此，PBMC 的基因表達(dá)特征能夠在一定程度上揭示目標(biāo)器官中免疫細(xì)胞的分子特征。在本研究所揭示的關(guān)鍵基因還需要在更全面的組織樣本隊(duì)列中進(jìn)一步驗(yàn)證[31]。

綜上所述，本研究基于免疫細(xì)胞組成與WGCNA 識別了2 個(gè)與SLE 先天免疫相關(guān)的關(guān)鍵模塊，以及2 個(gè)與中性粒細(xì)胞相關(guān)的關(guān)鍵基因即CXCL1和MME，在SLE 發(fā)生、發(fā)展的先天免疫中可能發(fā)揮著重要作用，值得深入研究。