馬玉媛,付靜婭,李 晨,肖海娟*,楊 林

(1陜西中醫(yī)藥大學腫瘤學教研室,咸陽 712000;2陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院腫瘤醫(yī)院三病區(qū);3咸陽市中心醫(yī)院肝膽外科;*通訊作者,E-mail:daisytcm@hotmail.com)

肺癌是最常見的惡性腫瘤之一,死亡率居全球首位[1]。根據(jù)病理分型,肺癌分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),其中NSCLC患者占85%[2]。80%的患者在確診時已處于晚期,故患者5年生存率不超過20%[3],特別是Ⅳ期患者5年存活率僅為5.3%[4]。根據(jù)CSCO診療指南,含鉑雙藥化療仍是NSCLC一線治療方案,但中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)僅為5個月,2年生存率小于30%[5],且毒副反應明顯。因此,探求有效、合適的二線療法是治療NSCLC的迫切需求。

基于抗血管生成和免疫治療協(xié)同抗腫瘤的理論基礎,目前國內外已開展Impower150[6]等多項臨床試驗,以評估此聯(lián)合療法在NSCLC中的實際療效,結果發(fā)現(xiàn)相比化療、單藥免疫,抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療療效顯著。信迪利單抗是我國首個上市獲批的PD-1單抗,通過阻斷PD-1與其配體(PD-L1和PD-L2)相互作用,解除腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài)以抗腫瘤,而鹽酸安羅替尼是一種酪氨酸激酶血管抑制劑,可通過多靶點途徑阻斷腫瘤血供抑制腫瘤生長。兩藥都用于肺癌治療,但目前國內外關于安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療NSCLC的報道及臨床數(shù)據(jù)較少,本文報道1例安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療驅動基因陰性、多發(fā)轉移的Ⅳ期肺腺癌,并根據(jù)病例進行相關文獻復習,以期為臨床醫(yī)師診療NSCLC提供更多思路。

1 病例資料

1.1 病史及診斷

患者,男,64歲,因“咳嗽、咳痰、胸悶氣短1月余”于2019年12月16日在空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院就診,CT示右肺門、右肺下葉占位性病變(3.6 cm×2.4 cm)伴雙側鎖骨上窩、右肺門、縱隔淋巴結腫大,右肺癌多發(fā)轉移不除外。右肺病變及縱隔病變病理穿刺活檢提示:肺腺癌?；驒z測EGFR、ALK、ROS1未突變,腫瘤突變負荷(tumor mutational burden, TMB)為10 Muts/Mb,診斷為:右肺腺癌(T2aN3M1,Ⅳ期)。患者既往高血壓病史10年、冠心病病史7年;吸煙30余年(10支/d),無結核病史。

1.2 治療及療效評價

于是自2019年12月21日始行一線PP方案(培美曲塞900 mg+奈達鉑10 mg)化療。2周期后因患者強烈抵觸化療,故從2020年2月11日始行三線治療:口服鹽酸安羅替尼膠囊(10 mg,每天一次,服2周停1周)靶向治療,服藥期間出現(xiàn)嘔吐、咽痛及口腔黏膜炎等副反應,用中藥干預后癥狀緩解。2020年2月25日復查CT示右肺腫瘤增大(見圖1),右側第7肋骨、腰4椎體、雙側腎上腺繼發(fā)轉移瘤,療效評價疾病進展(progressive disease, PD)。但患者仍拒絕化療,給予抑制骨轉移、止痛等對癥處理后,疼痛稍緩解,要求出院。3月7日患者因腰痛加重再次入院,充分和患者及家屬溝通后,予GP方案(吉西他濱1 200 mg+順鉑40 mg)化療2周期,并于4月1日至4月18日行腰椎調強適形放療(右側腰四椎體30 Gy/2F),腰痛緩解。5月6日患者因“頭痛、惡心加重1周”入院,影像學提示肺部瘤病灶較前變化不明顯,右側丘腦稍高密度結節(jié)(直徑約8 mm),考慮轉移瘤,顱骨骨質伴軟組織破壞較前明顯,考慮轉移,疾病再次進展。故5月18日至9月18日在安羅替尼靶向治療基礎上,予5周期GP方案并聯(lián)合信迪利單抗(達伯舒:200 mg,28 d/療程)。2周期后腫瘤縮小至33%(見圖2A),5周期后復查右肺病灶明顯縮小(1.3 cm×1.4 cm)至61%(見圖2B)),療效評估為部分緩解(partial response, PR)。后一直用安羅替尼靶向聯(lián)合信迪利單抗治療,病情穩(wěn)定。

圖1 2周期PP方案及安羅替尼治療后胸部CT

A.2周期治療后肺部腫瘤縮小33% B.5周期治療后肺部腫瘤縮小61%

12月23日影像學提示雙側腎上腺轉移瘤,病灶較前明顯增大,右側大小約6.7 cm×3.5 cm,左側大小約8.0 cm×5.2 cm,治療不變,原方案執(zhí)行。2021年11月23日患者自訴服用安羅替尼后心悸,故停止服用,僅用信迪利單抗維持治療(至今已使用27周期)。目前患者肺部病灶基本穩(wěn)定(1.3 cm×1.1 cm)(見圖3),且雙側腎上腺轉移瘤較前明顯縮小,右側縮小約58%(2.80 cm×0.71 cm),左側縮小約56%(3.5 cm×2.1 cm),療效評估為PR。

A-D.2020.12-2021.11期間,僅用安羅替尼+信迪利單抗治療,腫瘤逐漸縮小;E-F.停用安羅替尼后,單用信迪利單抗維持治療,腫瘤一直保持穩(wěn)定

2 討論

血管新生是惡性腫瘤生長和轉移的關鍵,通過多靶點、多途徑抑制腫瘤血管生成,可阻礙腫瘤進一步生長。但在選擇性壓力下,過度修剪的腫瘤血管極容易轉變成耐缺氧表型,逆向促進腫瘤的侵襲和轉移[6,7]。而最新研究表明,抗血管生成藥物可增敏免疫治療,兩藥協(xié)同能增強抗腫瘤療效。本文報道1例驅動基因陰性的Ⅳ期多發(fā)轉移性肺腺癌患者,通過化療聯(lián)合安羅替尼、信迪利單抗減輕瘤負荷,后用靶向聯(lián)合免疫維持治療獲益明顯。

信迪利單抗(達舒伯,Sintilimab)是我國自主研發(fā)的首個人源化重組抗PD-1單克隆抗體,通過阻斷PD-1與其配體PD-L1、PD-L2相互作用抗腫瘤。而鹽酸安羅替尼是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑,其靶點包括靶向血管內皮生長因子受體1～3、成纖維細胞生長因子受體1～4、血小板衍生生長因子受體和干細胞因子受體(c-kit),通過參與腫瘤血管生成和增殖信號傳導抗腫瘤[9]。目前國內關于兩藥聯(lián)合治療NSCLC的臨床報道較少,故中文以“安羅替尼”“信迪利單抗”“非小細胞肺癌”,英文“Anlotinib”“Sintilimab”“non small cell lung cancer”為檢索詞,在中國知網(wǎng)、萬方、Pubmed數(shù)據(jù)庫上共檢索出12篇相關文獻,過篩后只有4篇文獻為臨床試驗性研究。陳顏等[7]通過納入87例NSCLC患者進行對照研究,發(fā)現(xiàn)觀察組29例患者的客觀緩解率(objective response rate,ORR)為70.83%、疾病控制率(disease control rate, DCR)為96.6%,PFS達到(9.7±2.3)個月,常見的不良反應包括胃腸道反應、乏力、骨髓抑制等,但差異無統(tǒng)計學意義,不良反應一般可控。操思源等[8]納入的56例患者中,觀察組24例患者的ORR為70.83%、DCR為91.67%,雖有胃腸道反應、肝功能異常等副反應,但毒性反應評價僅為1～2級。陳巧林等[9]研究發(fā)現(xiàn),觀察組15例患者的ORR為86.67%,DCR為93.33%,PFS達(15.05±3.12)個月,常見發(fā)熱、咳嗽、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應,但90.91%患者的毒性反應都小于3級,患者耐受良好。在上海胸科醫(yī)院的一項單中心、開放標簽、Ib期研究(NCT03628521)[10]中,治療后患者總體ORR達72.7%(16/22),所有患者實現(xiàn)腫瘤縮小和疾病控制,中位PFS為15個月,生存周期明顯得到獲益。分析以上文獻,發(fā)現(xiàn)患者的ORR都>70%,DCR>90%,綜合療效顯著,且主要治療相關不良事件(treatment-related adverse events,TRAEs)一般安全可控。雖然關于安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療NSCLC的臨床研究數(shù)據(jù)較少,但是實際療效已在臨床得到體現(xiàn)。

本例患者之所以獲益,我們分析可能的原因如下:①患者已處于晚期,全身多臟器轉移,此時腫瘤細胞增殖異常活躍,短周期化療及三線安羅替尼姑息治療療效單一、抑瘤率低,故腫瘤開始迅速進展,繼發(fā)轉移至骨、腎上腺、腦。②基于IMpower150研究[6]中阿替利珠單抗+貝伐珠單抗+化療在轉移性非鱗非小細胞肺癌患者中的研究結果,發(fā)現(xiàn)抗血管生成藥物、免疫檢查點抑制劑、化療多藥聯(lián)合能顯著改善患者的PFS和總生存期(overall survival, OS)。所以,在腫瘤迅速進展后,我們考慮用PD-1抑制劑信迪利單抗聯(lián)合化療及靶向治療,副反應更小且患者容易耐受。用藥2周期后靶病灶縮小至33%,5周期后明顯縮小(1.3 cm×1.4 cm)至61%,療效突出且患者依從性高。目前已有研究[11]表明,安羅替尼通過下調PD-L1表達,提高腫瘤免疫微環(huán)境中CD8/FoxP3比值,重塑免疫微環(huán)境;同時安羅替尼和PD-1抑制劑聯(lián)合使用可促進自身免疫細胞(如自然殺傷細胞、M1樣腫瘤相關巨噬細胞和樹突狀細胞)的浸潤以抗腫瘤[12]。故安羅替尼通過轉變腫瘤微環(huán)境免疫抑制狀態(tài),提高了信迪利單抗療效。其次,信迪利單抗能與更多的PD-1分子結合與CD3+T細胞,刺激T細胞激活[13]。這在Wang等[13]的試驗中得到驗證,Wang等發(fā)現(xiàn)患者在接受信迪利單抗4周后,PD-1受體表現(xiàn)出持續(xù)高占有率(>95%)。所以,安羅替尼和信迪利單抗通過彼此的正反饋提高療效,最終推動免疫介導的腫瘤縮小。這不僅反映在本例報道中,患者治療后原發(fā)灶由3.6 cm×2.4 cm縮小至1.3 cm×1.1 cm,腫瘤標志物NSE由133.4 ng/ml降至15.18 ng/ml,患者ECOG評分也改善至1分;另外還在一項Ⅰ期研究中得到臨床證實,Chu等[10]報道信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為NSCLC一線治療的ORR為72.7%,DCR為 100%,12個月 PFS率為71.4%。這些證據(jù)提示安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗可能是治療晚期NSCLC有效且積極的治療方案。

安羅替尼上市后報道的主要TRAEs有出血、高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等,而信迪利單抗的TRAEs主要為免疫相關性不良事件如免疫性肺炎、肝炎、甲狀腺功能減退等。在本例報道中,患者多藥聯(lián)合抗腫瘤過程中未發(fā)生血液學毒性、嚴重免疫相關性TRAEs。因患者既往有高血壓及冠心病病史,隨著治療周期的延長,治療后期出現(xiàn)極高危高血壓、心悸表現(xiàn),故停用安羅替尼。這是因為安羅替尼通過抑制血管內皮生長因子/血小板衍生生長因子-BB/成纖維細胞生長因子-2抑制血管新生和微血管密度,以致間接導致了高血壓、冠心病的加重[14]。期間出現(xiàn)輕微的消化道反應、疲乏、口腔黏膜炎反應等癥狀在中藥干預后也基本好轉。雖然Chu等[10]研究中≥3級TRAEs發(fā)生率為54.5%,但是大多數(shù)3級TRAEs僅發(fā)生1次,最嚴重的也只出現(xiàn)1例5級免疫相關性肺炎,這說明安羅替尼聯(lián)合信迪利單抗治療NSCLC副反應小,安全可控。

3 結語

綜上所述,血管-免疫系統(tǒng)在腫瘤侵襲、免疫逃避和轉移擴散中起著關鍵作用,但相比單一療法,抗血管生成聯(lián)合免疫治療療效更優(yōu)且效果肯定。本例患者經(jīng)安羅替尼和信迪利單抗聯(lián)合治療后,臨床癥狀改善、生存質量提高、生存期明顯延長。但病例單一,后期仍需大樣本研究以進一步驗證其療效、探索可能的作用機制并優(yōu)化治療方案,同時完善不良事件的監(jiān)測及受益人群篩選,以期最大程度為患者獲益。