孟敏敏,韓 晶,耿晉瑩,李歡歡,楊 弘,李 靚,張巖波#,王 彥

(1山西醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院衛(wèi)生統(tǒng)計學教研室,太原 030001;2山西醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院內(nèi)分泌科;3山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科;*通訊作者,E-mail:wyroad@126.com;#共同通訊作者,E-mail:sxmuzyb@126.com)

妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是指妊娠前糖代謝正常,妊娠期間發(fā)生糖代謝異常但血糖未達到顯性糖尿病的水平,是一種常見的產(chǎn)科疾病[1]。有數(shù)據(jù)顯示,我國妊娠糖尿病患病率逐年增加并且該疾病會對孕婦、胎兒、新生兒產(chǎn)生各種不利影響。妊娠糖尿病患者的產(chǎn)后血糖大多數(shù)可以恢復正常,但也有小部分患者會發(fā)生糖耐量異常甚至轉變?yōu)?型糖尿病[2]。產(chǎn)后糖代謝異常會對產(chǎn)婦造成短期或長期的影響如發(fā)生各種代謝性疾病,包括心血管疾病、高血壓、高血脂、肥胖等。因此,分析患者產(chǎn)后糖代謝異常的高危因素并對高危因素提前進行管控,在一定程度上可以預防糖尿病的發(fā)生、發(fā)展且對孕婦、胎兒、新生兒的健康都有很重要的臨床意義[3]。近年來,機器學習廣泛應用于醫(yī)療衛(wèi)生領域,在疾病診斷和預測等方面具有一定的優(yōu)勢,因此,本研究擬利用多因素Logistic回歸和隨機森林算法,通過隊列研究數(shù)據(jù)構建妊娠糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的風險預測模型,以期為臨床實踐中妊娠糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的風險評估提供數(shù)據(jù)指導,便于盡早發(fā)現(xiàn)病情,開展臨床治療。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究基于山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院產(chǎn)科分娩的妊娠糖尿病患者隊列研究,該隊列于2021年8月開始,共納入妊娠糖尿病患者207例。每位患者產(chǎn)后6周進行隨訪,隨訪結局事件為產(chǎn)后6周血糖情況。

1.2 相關定義

妊娠糖尿病(GDM)診斷標準:妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT),空腹、口服葡萄糖后1 h,2 h血糖分別為5.1～6.9 mmol/L,≥10.0 mmol/L,8.5～11.0 mmol/L,任何一個時間點血糖值達到上述標準即診斷為GDM。

產(chǎn)后血糖異常包含以下3種情況:①糖尿病:空腹血糖≥7.0 mmol/L和(或)餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L和(或)糖化血紅蛋白≥6.5%;②葡萄糖耐量減低:空腹血糖<6.1 mmol/L,餐后2 h血糖7.8～11.1 mmol/L;③空腹血糖受損:空腹血糖6.1～7.0 mmol/L同時餐后2 h血糖<7.8 mmol/L。

孕前體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)=孕前體質(zhì)量(kg)/身高(m)2;產(chǎn)時體質(zhì)指數(shù)(kg/m2)=產(chǎn)時體質(zhì)量/身高2;孕期體質(zhì)量增加值(kg)=產(chǎn)時體質(zhì)量(kg)-孕前體質(zhì)量(kg)。糖尿病家族史:患者的直系親屬患有糖尿病如父母和兄弟姐妹;妊娠糖尿病史:前幾次生產(chǎn)時就曾患有妊娠糖尿病。合并癥:妊娠的同時患有子癇前期、多囊卵巢綜合征、妊娠期高血壓、高脂血癥、肥胖癥、亞臨床甲減等代謝性疾病。

1.3 統(tǒng)計方法

1.3.2 多因素Logistic回歸分析 利用逐步回歸法篩選變量,變量的入選標準為P<0.05,采用極大似然法構建基于Logistic回歸的妊娠糖尿病患者產(chǎn)后血糖異常的風險預測模型。

1.3.3 隨機森林算法 隨機森林利用Bootstrap抽樣法,從訓練集中有放回地隨機抽取n個樣本,生成有差異的新子集;再根據(jù)n個訓練子集建立相應的決策樹。本研究屬于分類問題,應結合多棵樹的分類結果,利用投票法將最高得票的類別用于最終的判斷結果[4,5]。

1.4 模型性能評價

妊娠糖尿病患者產(chǎn)后血糖異常風險預測模型的效能評價指標包括準確率、精確度、召回率、F1得分和受試者工作特征曲線下面積(AUC),AUC越大,模型的預測效能更好。

2 結果

2.1 一般情況

本次研究共納入207例,產(chǎn)后血糖異?；颊?1例,產(chǎn)后血糖正常患者166例,產(chǎn)后血糖異常發(fā)生率為19.8%。根據(jù)患者產(chǎn)后6周隨訪結果即血糖是否正常分兩組,分別描述研究對象基線特征,并分別比較兩組間每個特征是否有統(tǒng)計學差異。研究納入的特征有:患者年齡、孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、孕晚期宮高及腹圍、孕前體質(zhì)指數(shù)(孕前BMI)、產(chǎn)時體質(zhì)指數(shù)(產(chǎn)時BMI)、孕期體質(zhì)量增加值、妊娠糖尿病(GDM)診斷孕周、產(chǎn)婦分娩周數(shù);診斷GDM時空腹血糖(0 h GLU)、餐后1 h血糖(1 h GLU)、餐后2 h血糖(2 h GLU);孕晚期白細胞、紅細胞、血紅蛋白、血小板計數(shù)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及D-二聚體;是否有合并癥、孕期是否采用胰島素治療、是否母乳喂養(yǎng)、是否有糖尿病家族史、是否有妊娠糖尿病史、是否有流產(chǎn)史。納入的所有特征中分類變量的賦值情況見表1,患者基本信息見表2。

表1 納入的特征中分類變量賦值情況

表2 研究對象基本情況

2.2 隨機森林算法

2.2.1 變量重要性排序 用訓練集構建基于隨機森林算法的妊娠糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的風險預測模型,得到變量重要性排序依次為:0 h GLU、是否母乳喂養(yǎng)、GDM診斷孕周、孕前BMI、產(chǎn)時BMI、HbA1c、FT3、孕期體質(zhì)量增加值、血小板計數(shù)、2 h GLU、1 h GLU、紅細胞、D-二聚體、年齡、FT4、白細胞、血紅蛋白、腹圍、TSH、孕次、分娩周數(shù)、宮高、是否胰島素治療、產(chǎn)次、流產(chǎn)史、GDM史、有無合并癥、糖尿病家族史(見圖1)。

圖1 產(chǎn)后糖代謝異常預測模型的變量重要性排序

2.2.2 降維 根據(jù)變量重要性排序進行逐步隨機森林分析。結果顯示,變量數(shù)為13時袋外數(shù)據(jù)錯誤率最低(見圖2)。故將重要性排名前13的變量納入隨機森林算法和多因素Logistic回歸中建立預測模型。

n_features為進入模型的變量個數(shù);OOB error rate為袋外數(shù)據(jù)錯誤率

2.3 多因素Logistic回歸分析結果

以隨機森林篩選出的0 h GLU、是否母乳喂養(yǎng)、GDM診斷孕周、孕前BMI、產(chǎn)時BMI、HbA1c、FT3、孕期體質(zhì)量增加值、血小板計數(shù)、2 h GLU、1 h GLU、紅細胞、D-二聚體13個因素作為自變量,產(chǎn)后糖代謝是否異常為因變量進行多因素Logistic回歸分析,以α入=0.05和α出=0.1篩選變量。結果顯示,GLU(0 h)、FT3、GDM診斷孕周、是否母乳喂養(yǎng)有統(tǒng)計學意義(P<0.05,見表3)。

表3 產(chǎn)后糖代謝異常的多因素Logistic回歸分析結果

2.4 隨機森林模型結果

隨機森林預測模型十折交叉驗證結果顯示,當隨機樹數(shù)量為8,樹的最大深度為3時能夠建立最優(yōu)模型;診斷GDM時空腹血糖、FT3、GDM診斷孕周對妊娠糖尿病患者產(chǎn)后血糖情況的影響最大,產(chǎn)時BMI、是否母乳喂養(yǎng)、孕期體質(zhì)量增加值對產(chǎn)后糖代謝也有一定的影響。

2.5 多因素Logistic回歸和隨機森林模型的結果比較

兩種模型的具體對比結果見表4,可以看出隨機森林模型的各個評價指標都要優(yōu)于多因素Logistic回歸模型。兩個模型測試集的ROC曲線圖見圖3。

圖3 隨機森林和多因素Logistic回歸測試集ROC曲線

表4 隨機森林和多因素Logistic回歸分析模型比較

3 討論

隨機森林是Leo Breiman于2001年提出的一種智能化機器學習算法,對數(shù)據(jù)特征類型沒有特殊的要求[5]。與常規(guī)的多因素Logistic回歸預測模型相比,隨機森林算法具有高度并行化,不容易過擬合,對部分特征缺失不敏感,抗噪能力強等優(yōu)勢[6,7],即便是對于復雜的數(shù)據(jù),也能在比較高的預測精度下給出各個特征對因變量的重要性評分,也正因如此,隨機森林算法已被廣泛應用于臨床研究尤其是各種疾病的風險評估和影響因素探索等方面。但是,隨機森林模型和多因素Logistic回歸相比也有一定的不足之處,如多因素Logistic回歸不僅能得出與因變量相關的重要特征,而且能夠對各個特征的作用方向及作用程度做出更直觀的解釋。本研究構建的妊娠糖尿病患者產(chǎn)后血糖異常風險預測模型中,隨機森林模型預測的準確率為0.890,精確度為0.830,召回率為0.800,F1得分為0.810,AUC為0.934;多因素Logistic回歸模型預測的準確率為0.870,精確度為0.820,召回率為0.730,F1得分為0.760,AUC為0.908,可以看出隨機森林模型的各個評價指標都要優(yōu)于多因素Logistic回歸模型。桑祎瑩等[8]構建了診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變的隨機森林和Logistic回歸模型,發(fā)現(xiàn)隨機森林的預測效能要高于Logistic回歸模型,兩個預測模型的AUC值分別為0.963和0.882;梁冰倩等[9]比較了隨機森林和Logistic回歸在高尿酸血癥預測中的效能,結果表明,隨機森林預測模型的AUC值為0.759,Logistic回歸模型的AUC值為0.658。本研究結論與以上研究一致,均表明隨機森林模型預測效果要優(yōu)于多因素Logistic回歸模型。

妊娠糖尿病患者是發(fā)展為2型糖尿病的高危人群,有研究表明,對產(chǎn)后血糖異常程度較低的患者提前進行干預能夠預防遠期糖尿病的發(fā)生,突出強調(diào)了產(chǎn)后血糖篩查的必要性[10]。但在隨訪過程中,我們發(fā)現(xiàn)部分患者的產(chǎn)后血糖篩查依從性不高,說明患者沒有充分認識到妊娠糖尿病的遠期不利影響,這也突出了本研究的重要性。本研究能夠為產(chǎn)后糖代謝異常的高危人群篩選提供一定的借鑒作用,臨床人員可以根據(jù)研究結果對重點人群進行健康宣教,讓患者深刻意識到產(chǎn)后血糖篩查的重要性并且行動起來,在一定程度上預防產(chǎn)后糖代謝異常甚至糖尿病的發(fā)生。

本研究中多因素Logistic回歸發(fā)現(xiàn),診斷GDM時空腹血糖高、診斷孕周早、孕晚期FT3較高以及非母乳喂養(yǎng)與產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生相關。空腹血糖在某種程度上反映了胰島素抵抗因子的水平,正常孕婦的空腹血糖較低,若孕期空腹血糖水平較高,則說明機體胰島素抵抗程度嚴重,產(chǎn)后糖代謝異常甚至發(fā)展為糖尿病的機會更大。Kim等[11]在對混雜因素調(diào)整后,發(fā)現(xiàn)妊娠期間空腹血糖值是產(chǎn)后糖耐量異常最有力的預測因子;Damm等[12]的研究也證明,診斷GDM時患者空腹血糖水平高是妊娠糖尿病患者晚期發(fā)展為糖尿病的獨立預測因素;除此之外,西班牙的一項研究[13]也指出,診斷GDM時OGTT的4個異常血糖值是產(chǎn)后糖代謝異常甚至糖尿病的最強預測因子。診斷孕周越早,說明患者胰島素抵抗程度更加嚴重,糖代謝異常程度更高,因此產(chǎn)后4～12周血糖異常機會更大,這與吳連方等[14]和孫偉杰等[15]的研究結果一致。有研究表明母乳喂養(yǎng)可幫助GDM患者預防產(chǎn)后糖代謝異常,母乳喂養(yǎng)的時間越長,GDM患者產(chǎn)后糖代謝異常的比率越低[16]。這可能是因為當女性母乳喂養(yǎng)時,每天大約50 g的葡萄糖被用于產(chǎn)奶過程中,從而導致相對于非母乳喂養(yǎng)患者,血糖更容易降低[17]。更加具有臨床意義的是,母乳喂養(yǎng)會增強新生兒抵抗力,促進新生兒發(fā)育;同時可以降低產(chǎn)婦發(fā)生乳腺癌、子宮癌以及各種代謝性疾病的風險。從隨機森林特征重要性排序可以看出,孕前BMI和產(chǎn)時BMI均與產(chǎn)后血糖異常相關,這與胡可軍[18]的報道相一致。一方面,BMI越高,機體越容易發(fā)生脂代謝紊亂,進而導致胰島素抵抗程度增加,產(chǎn)后糖代謝異常的概率增大;另一方面,BMI越高,說明機體的脂肪儲備越多,脂肪能夠分泌與胰島素抵抗指數(shù)相關的瘦素,血清瘦素增加,胰島素抵抗程度也會隨之增加。糖化血紅蛋白能夠反應近2～3個月的血糖水平,毫無疑問,糖化血紅蛋白值越高,產(chǎn)后糖代謝異常的幾率更大,胥華猛等[19]對這一問題做了詳細的闡述。甲狀腺激素也與產(chǎn)后糖代謝異常有關,是因為甲狀腺激素具有升高血糖的作用,它能夠加速小腸黏膜對葡萄糖的吸收;促進肝糖原分解;促進肝臟糖異生作用;增強腎上腺素、胰高血糖素、皮質(zhì)醇和生長激素的升糖效應。在Tang等[20]的研究中,發(fā)現(xiàn)妊娠早期FT3水平高是產(chǎn)后糖代謝異常的危險因素,而本研究還得出孕晚期FT3水平高是產(chǎn)后糖代謝異常的危險因素,造成這種差異的原因可能是兩個研究納入的自變量不同。

綜上所述,本研究得出診斷GDM時空腹血糖高,非母乳喂養(yǎng),診斷孕周早等是妊娠糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的危險因素,我們應對重點人群進行健康宣教,提高妊娠糖尿病患者產(chǎn)后血糖篩查的依從性,必要時采取針對性干預措施,在一定程度上可以降低產(chǎn)后糖代謝異常的發(fā)生率。除此之外,通過運用數(shù)據(jù)挖掘的算法來建立妊娠糖尿病患者產(chǎn)后糖代謝異常的風險預測模型,是大數(shù)據(jù)時代醫(yī)學研究方面的一個熱點,我們要好好利用起來,使其在疾病風險預測中發(fā)揮更大的臨床作用。