王丹丹,張麗中,李筱妍

(1山西醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境衛(wèi)生學(xué)教研室,太原 030001;2山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院,山西白求恩醫(yī)院,同濟(jì)山西醫(yī)院檢驗科;3山西醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院,山西白求恩醫(yī)院,同濟(jì)山西醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科;*通訊作者,E-mail:2415960869@qq.com)

近幾年,隨著新型冠狀病毒感染(COVID-19)大流行,人們對膿毒癥的關(guān)注日益增加,重癥COVID-19并發(fā)膿毒癥,明顯增加了患者的病死率[1],從而更加突顯了膿毒癥高病死率和缺乏有效早期識別的標(biāo)志物的問題。據(jù)最新研究顯示,亞洲國家重癥監(jiān)護(hù)室的膿毒癥總患病率為22.4%[2],且每年導(dǎo)致全球近1 100萬人死亡,約占所有死亡原因的五分之一[3]。因此,世界衛(wèi)生組織(WHO)將膿毒癥視為健康優(yōu)先事項[4]。在膿毒癥患者的管理中,最重要的是膿毒癥是一種醫(yī)療緊急情況,與多發(fā)性創(chuàng)傷、急性心肌梗死和中風(fēng)一樣,在膿毒癥發(fā)生后的最初幾個小時內(nèi)及早發(fā)現(xiàn)并立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委熆筛纳祁A(yù)后[5]。但膿毒癥是一種異質(zhì)性較高的綜合征,不同感染病原體,不同感染部位以及不同的器官功能障礙,且經(jīng)常與非感染性炎癥條件重疊,目前尚缺乏快速可靠的檢測手段,因此積極探索膿毒癥早期識別的預(yù)測模型具有重要意義。列線圖(nomograph),又稱諾莫圖,目前被廣泛用于疾病診斷及預(yù)后預(yù)測[6]。其將復(fù)雜且難以計算的回歸方程轉(zhuǎn)換成便于理解和使用的線條圖形,既可以整合多個預(yù)測指標(biāo),又可以將統(tǒng)計預(yù)測模型簡化為時間概率的單一數(shù)字估計[7]。本研究的目的是構(gòu)建和驗證一個基于臨床易獲得的指標(biāo)預(yù)測膿毒癥發(fā)生的模型,便于臨床醫(yī)生早期識別膿毒癥并及早干預(yù),以改善患者的預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取山西白求恩醫(yī)院2021年5月至2022年10月期間重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)收治的膿毒癥患者85例作為病例組,非膿毒癥重癥患者86例作為對照組。根據(jù)膿毒癥Sepsis 3.0診斷[8]標(biāo)準(zhǔn):對于ICU的感染或可疑感染患者,當(dāng)膿毒癥序貫器官衰竭評分(sepsis-related organ failure assessment,SOFA)變化量≥2分時,則可診斷。納入標(biāo)準(zhǔn):①病例組:符合上述膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥18歲;知情同意。②對照組:不符合上述膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn),但病情危重需入住ICU;年齡≥18歲;知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):①年齡<18歲者;②入院即死亡、轉(zhuǎn)院的臨床資料不完善的患者;③慢性、惡性疾病終末期患者;④手術(shù)后因觀察病情暫時入住ICU的患者;⑤既往有精神病史或認(rèn)知功能障礙者;⑥拒絕參與研究或拒絕簽署知情同意書者。本研究經(jīng)醫(yī)院臨床倫理委員會批準(zhǔn)(SBQLL-2020-009),患者家屬自愿簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者臨床病例資料,包括年齡、性別(sex)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞計數(shù)(NEUT)、淋巴細(xì)胞(LY)、中性粒細(xì)胞計數(shù)和淋巴細(xì)胞計數(shù)比值(NLR)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、SOFA評分、急性生理學(xué)和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ評分)、肌酐(Scr)、血小板(PLT)。各指標(biāo)單位為目前國際通用單位。

1.3 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料比較及分組情況

本研究共收集269例患者資料,其中數(shù)據(jù)缺失剔除68例,異常值剔除30例,最終共171名患者納入最終分析,其中85例符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn),86例不符合。按照8∶2的比例隨機(jī)分為訓(xùn)練集139例,驗證集32例。在訓(xùn)練和驗證隊列中,分別有69例和16例患者被最終診斷為膿毒癥,具體信息見表1。

表1 訓(xùn)練集和驗證集患者臨床資料的比較

2.2 ICU重癥患者發(fā)生膿毒癥的單因素分析結(jié)果

為避免有意義的指標(biāo)被剔除,以P<0.2為檢驗水準(zhǔn)篩選膿毒癥危險因素,單因素分析結(jié)果顯示8個指標(biāo)有意義:性別、WBC、NEUT、NLR、CRP、PLT、SOFA評分和APACHE Ⅱ評分(P<0.2,見表2)。

表2 訓(xùn)練集患者發(fā)生膿毒癥的危險因素的單因素分析結(jié)果

2.3 ICU重癥患者發(fā)生膿毒癥列線圖預(yù)測模型的構(gòu)建

采用逐步回歸法建模,以AIC值為準(zhǔn)則篩選模型,為了比較所含解釋變量個數(shù)不同的多元回歸模型的擬合優(yōu)度,AIC值是常用的標(biāo)準(zhǔn)之一。當(dāng)所增加的解釋變量能夠減少AIC值時才能在原模型中增加該解釋變量。筆者將上述得出的8個變量進(jìn)行排列組合,得到共255種組合形式,分別求得各模型的AIC值。預(yù)測模型的AIC值越小,則擬合效果越好,較小的前8個模型的AIC值見表3。根據(jù)分析結(jié)果,研究者構(gòu)建出一個基于性別、NLR、SOFA的列線圖模型(見圖1),模型中變量的參數(shù)見表4。

圖1 ICU重癥患者發(fā)生膿毒癥的列線圖預(yù)測模型

表3 各模型的AIC值

表4 預(yù)測模型中變量的參數(shù)

2.4 ICU重癥患者發(fā)生膿毒癥的列線圖預(yù)測模型的評價

基于篩選出的模型,研究者采用AUC值評價模型的區(qū)分度,訓(xùn)練集的AUC為0.722(95%CI 0.637～0.807),表明列線圖的預(yù)測能力具有可靠性(見圖2)。從校準(zhǔn)曲線可以看出,列線圖的校準(zhǔn)曲線和標(biāo)準(zhǔn)曲線在訓(xùn)練集中高度一致(見圖3)?？拷鼘蔷€虛線的校準(zhǔn)曲線表明預(yù)測概率和實際概率之間的良好一致性。繪制模型在訓(xùn)練集中的臨床決策曲線(見圖4),其中橫軸是用于定義高風(fēng)險的風(fēng)險閾值,縱軸是在給定閾值時的凈收益。DCA曲線表明,當(dāng)高風(fēng)險閾值為0.26～0.83時,凈收益率大于0,具有臨床意義,且高風(fēng)險閾值越小,凈收益率越大,臨床效用越好。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示χ2=5.335,P=0.804>0.05,提示在可接受的水平上模型的估計擬合了數(shù)據(jù),表明預(yù)測模型工作效果良好。因此,該列線圖在預(yù)測膿毒癥發(fā)生方面具有良好的臨床價值。

圖2 列線圖在訓(xùn)練集的ROC曲線

圖3 列線圖在訓(xùn)練集的校準(zhǔn)曲線圖

圖4 列線圖在訓(xùn)練集的臨床決策曲線

將驗證集中患者數(shù)據(jù)代入已構(gòu)建的列線圖,其對膿毒癥的預(yù)測AUC值為0.602(見圖5)。該模型在驗證集中的校準(zhǔn)曲線和臨床決策曲線見圖6和圖7。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結(jié)果顯示χ2=16.795,P=0.050 2。

圖5 列線圖在驗證集的ROC曲線

圖6 列線圖在驗證集的校準(zhǔn)曲線

圖7 列線圖在驗證集的臨床決策曲線

2.5 預(yù)測模型的比較

本研究對各個列線圖模型的效能進(jìn)行比較:通過單個指標(biāo)NLR、SOFA、性別早期識別膿毒癥的AUC比3個指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測膿毒癥的AUC低(見圖8)。筆者還對PCT、CRP進(jìn)行比較,結(jié)果顯示,仍是該模型的AUC最大(見圖9),提示該模型具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

圖8 列線圖與性別、NLR、SOFA的ROC曲線

圖9 列線圖與PCT、CRP的ROC曲線

3 討論

膿毒癥是一種潛在的危及生命的器官功能障礙,在ICU的危重癥患者中廣泛存在[9]。由于臨床癥狀有時表現(xiàn)不充分或延遲出現(xiàn),經(jīng)常錯過最佳的治療時間,然而早期識別可盡快對患者進(jìn)行藥物干預(yù),從而提高生存率。本研究旨在構(gòu)建一個臨床簡單便捷的列線圖,利用簡單而敏感的臨床變量早期識別膿毒癥的發(fā)生是非常重要的。

由于膿毒癥的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,對于膿毒癥生物標(biāo)志物的研究領(lǐng)域不斷地出現(xiàn)新的變量。PCT雖然可以指導(dǎo)臨床抗菌藥物的使用,但其不能作為膿毒癥診斷的特異性生物標(biāo)志物。CRP在各種急性炎癥、組織損傷、心肌梗死、手術(shù)創(chuàng)傷、放射性損傷等疾病發(fā)作后數(shù)小時迅速升高[10],但是其并不能將感染性炎癥與非感染性炎癥區(qū)分開,不能作為獨立生物標(biāo)志物預(yù)測膿毒癥的發(fā)生。OSM、AIM/CD5L、IL-26、IL-17等炎癥調(diào)節(jié)因子在膿毒癥血清中水平明顯升高[11],但是檢測方法較復(fù)雜,在臨床應(yīng)用中難以獲得,在準(zhǔn)確性、敏感性方面存在著不同程度的缺陷。截止到目前,尚沒有發(fā)現(xiàn)很好的生物標(biāo)志物具有足夠的敏感性和特異性來幫助早期識別膿毒癥。列線圖是一種新的研究方法,通過將各項指標(biāo)分?jǐn)?shù)化來定量地判斷患者發(fā)生疾病的概率,可以為臨床醫(yī)生提供一些診斷工具。本研究發(fā)現(xiàn),SOFA、NLR、性別是膿毒癥發(fā)生的獨立危險因素。SOFA評分是膿毒癥3.0定義的重要組成部分,在評估危重患者病情嚴(yán)重程度方面具有令人滿意的可靠性[12]。該工具采用了反映器官系統(tǒng)功能(呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和血液系統(tǒng))的6個標(biāo)準(zhǔn),有研究表明,SOFA評分(AUC=0.89)具有明顯的高預(yù)測膿毒癥的能力[13]。但僅僅憑借SOFA評分不能診斷膿毒癥。原因在于,膿毒癥最新定義為宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙,其中器官功能障礙定義為感染引起的SOFA≥2的急性變化,即膿毒癥=感染+SOFA≥2。因此還需要進(jìn)行血液培養(yǎng)以確定致病菌來確診膿毒癥[8]。而實際臨床工作中,得到血液培養(yǎng)結(jié)果速度較緩慢,造成膿毒癥診斷的延遲。本研究納入預(yù)測模型的是單獨的SOFA評分、NLR和性別。NLR是基于血常規(guī)指標(biāo)計算的系統(tǒng)性炎癥指標(biāo),具有簡單方便、比較客觀、檢測成本低廉等優(yōu)勢[14]。最近關(guān)于NLR在膿毒癥中的作用研究越來越多,與既往的研究結(jié)果一致[15,16],猜測其對膿毒癥的早期識別具有重要意義。本研究使用R軟件,根據(jù)AIC原則,篩選出的最優(yōu)預(yù)測模型中提示男性較女性患膿毒癥的風(fēng)險更大,首次將性別納入到膿毒癥早期識別列線圖模型中。既往有研究認(rèn)為,男性比女性更容易出現(xiàn)和發(fā)展膿毒癥[17,18],器官功能障礙的發(fā)生率明顯更高。美國國家創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫對373 370名患者進(jìn)行的多變量分析發(fā)現(xiàn),男性與創(chuàng)傷后發(fā)生膿毒癥的風(fēng)險增加相關(guān)[19]。這些差異可能是由生理因素造成的,男性通常有較高的心血管并發(fā)癥發(fā)生率,這些并發(fā)癥與膿毒癥的不良結(jié)局獨立相關(guān)[20],也可能與周圍環(huán)境、社會經(jīng)濟(jì)地位及生理因素有關(guān)。有研究表明,雌激素可以抑制高度炎癥狀態(tài),降低IL-6和TNF-α等關(guān)鍵促炎生物標(biāo)志物的循環(huán)水平,以及肺部的肺氣腫和炎癥變化[21]。由于有大量研究證實,PCT和CRP常被認(rèn)為是膿毒癥發(fā)病的重要危險因素[22-24],因此筆者將此列線圖與二者在膿毒癥診斷效能方面進(jìn)行對比,結(jié)果顯示,仍是該模型的AUC最大,提示該模型具有一定的臨床指導(dǎo)意義。

單一變量早期識別膿毒癥具有一定的局限性。因此,整合多個簡單而敏感的變量來生成聯(lián)合預(yù)測因子以早期識別膿毒癥的診斷已成為當(dāng)前研究的熱點。根據(jù)Logistic回歸方程建立的列線圖統(tǒng)計量化和可視化了每個變量的貢獻(xiàn),其可以消除單個變量之間可能的混雜因素,使診斷及預(yù)后預(yù)測判斷更加客觀和全面[25]。諾模圖用于評估重癥患者發(fā)生膿毒癥的概率。每個變量對應(yīng)于諾模圖的相應(yīng)變量軸上的對應(yīng)點,并且通過該點繪制變量軸的垂直線。在頂部的點軸上獲得相應(yīng)的點,通過將所有變量的點相加獲得總點。概率軸上與總點數(shù)相對應(yīng)的點是患病的預(yù)測值[26]。

本研究有一定的局限性。首先,這是一項回顧性研究,可能存在選擇偏倚,建模的總體樣本量相對較小。其次,未納入一些炎癥指標(biāo),如:IL-6、CRP、PCT等,與已有的研究[27]存在一定的差異,可能是收集對象存在基礎(chǔ)疾病差異,李曉明等[27]的研究是外科術(shù)后患者居多,而本研究是內(nèi)科重癥患者為主。在此基礎(chǔ)上,未來的研究尚需要找到更多的變量并擴(kuò)大樣本量,以便為重癥患者預(yù)測膿毒癥發(fā)生建立一個更早、更準(zhǔn)確的諾莫圖。

綜上所述,本研究利用臨床常用指標(biāo),構(gòu)建了早期識別ICU重癥患者發(fā)生膿毒癥的列線圖,其性能優(yōu)于單一指標(biāo)如PCT和CRP等。該模型避免了臨床醫(yī)生反復(fù)計算SOFA評分以診斷膿毒癥,可以幫助臨床醫(yī)生早期識別潛在的膿毒癥患者,以采取及時有效的治療措施,從而降低膿毒癥的發(fā)病率及死亡率。