丁西平,方向,毛玉娣,胡世蓮,2

1.中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院(安徽省立醫(yī)院)老年醫(yī)學科,合肥 230001;2.安徽省老年醫(yī)學研究所

穩(wěn)態(tài)(homeostasis)[1]的理念是由100多年前的法國生理學家Claude bernard提出,指的是內環(huán)境的理化性質相對恒定狀態(tài)。內環(huán)境保持相對穩(wěn)定是生物體自由生存的重要條件,早在東漢末年我國著名的醫(yī)學家張仲景在《傷寒論》中提出“陰陽自和”[2],也是對人體穩(wěn)態(tài)最早的描述。目前認為人體穩(wěn)態(tài)是機體維護內環(huán)境穩(wěn)定能力,內環(huán)境穩(wěn)態(tài)不僅包括血液、組織液的穩(wěn)態(tài),也包含腸道穩(wěn)態(tài),分子穩(wěn)態(tài)等,人體通過多種途徑維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài),保證機體正常生命活動[3-4]。本文主要談談內環(huán)境穩(wěn)態(tài)在老年病治療和預后判斷中的作用。

1 穩(wěn)態(tài)的調節(jié)機制

人體的穩(wěn)態(tài)主要通過機體的各種反饋機制,包括心、腦、肺、肝、腎等多個器官協(xié)調作用以及血液、神經、內分泌和免疫反饋調節(jié),來維持各種生理指標的穩(wěn)定狀態(tài)。如體內的血糖穩(wěn)態(tài)調節(jié)主要包括激素以及神經調節(jié),同時涉及胰腺、肝臟、腎上腺等多個臟器的協(xié)同作用;當其中某個臟器或者多個臟器出現功能下降時,其他臟器便會對功能下降臟器功能缺失部分進行自動代償,進而維持血糖的穩(wěn)態(tài)[5-7]。腦腸軸生理反饋影響進食方式和過程,維持機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)。腸道通過皮質醇等內分泌途徑,細胞因子等免疫途徑和迷走,腸神經系統(tǒng)和脊神經等神經系統(tǒng)途徑在內的多種途徑調控大腦,從而構建腸-腦(GB)軸[8]。Kim等[9]研究發(fā)現小鼠腦橋臂旁核中表達強啡肽原的神經元(PBPdyn),能被食管和胃等上消化道的整合機械感受信號激活,從而反饋調節(jié)進食和飲水;PBPdyn神經元活化后會向下游腦區(qū)(包括下丘腦室旁核)傳遞厭惡性的持續(xù)性食欲抑制信號,阻止后續(xù)攝食行為的開始,從而通過負反饋機制來限制過量進食和飲水。Chen等[10]研究顯示在小鼠模型中研究迷走神經介導的腸腦途徑如何感知食欲信號并促進進食;饑餓信號激活孤束核中的兒茶酚胺(CA)神經元,該過程需要迷走神經傳遞信號到孤束核中,共表達神經肽Y的腎上腺素神經元(NPY/E-NTS)的激活可促進進食,而去甲腎上腺素神經元的激活抑制了進食;這些神經元可直接接收迷走神經輸入信號,激活迷走神經及NPY/E-NTS神經通路從而刺激進食。

機體器官之間是相互影響的,多器官功能協(xié)調作用是維持穩(wěn)態(tài)的關鍵。腸道和肺之間的雙向通訊樞紐被稱之為腸-肺軸,它能夠影響腸、肺兩個器官的免疫狀態(tài);這種雙向通訊是通過微生物直接產生或經免疫觸發(fā)后生成的化學信號實現的,這些信號分子可以通過血液和淋巴系統(tǒng)游走全身,幫助調節(jié)免疫系統(tǒng)[11]。當腸道中的微生物分解食物時,它們會產生小分子代謝物,最常見的代謝產物是短鏈脂肪酸(SFCAs),其可以通過血液循環(huán)輸送到不同部位,以影響機體(包括肺)中的免疫細胞的功能及作用,從而降低炎癥反應[12]。腸道紊亂可能會影響肺部疾病,而肺部疾病也會改變腸道環(huán)境,因為兩者有著相似的免疫信使和炎癥過程[12]。由此可見,各器官及系統(tǒng)功能穩(wěn)定、協(xié)調作用及生理反饋正常才能維持內環(huán)境的相對穩(wěn)定狀態(tài)。反饋是將系統(tǒng)的輸出信息返回到輸入端并以某種方式改變輸入信息,從而調節(jié)系統(tǒng)功能過程,維持機體穩(wěn)態(tài),這個過程需要器官或系統(tǒng)功能穩(wěn)定和良好協(xié)調運動狀態(tài)。當生理反射出現問題或器官之間相互作用失代償,則出現內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。

2 內臟器官功能與內環(huán)境穩(wěn)態(tài)關系

內環(huán)境是指多細胞生物的組織細胞直接所處的環(huán)境,包含血漿、組織液、淋巴等;內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)對于細胞的生存以及正常生理功能的維持非常重要,而維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)則有賴于多系統(tǒng)、多器官功能穩(wěn)定及正常協(xié)調作用。如食物消化吸收涉及胃腸道內外分泌功能、胃腸動力、神經體液調節(jié)、血液及淋巴循環(huán)以及它們之間的相互聯系和密切配合,不僅吸收營養(yǎng),而且排出廢物;肝臟從門靜脈接受來自腸道營養(yǎng)物質和胰腺、腸道分泌的激素,經過肝臟加工后再回到體循環(huán)或通過膽汁排出,從而維持內環(huán)境穩(wěn)定;循環(huán)系統(tǒng)在神經、體液等因素的調節(jié)下,將氧、營養(yǎng)物質、激素等運送到組織,又將代謝產物運走,從而保證機體新陳代謝需要;體循環(huán)流經各組織細胞后,血液中氧氣濃度低、二氧化碳濃度高;血液經體循環(huán)到肺部,經肺循環(huán)補充氧氣,排出代謝產生的二氧化碳,重新恢復血氧及二氧化碳的穩(wěn)態(tài)[13];血液進入腎臟后,將水、無機鹽、葡萄糖、氨基酸、尿素等代謝廢物等經腎臟過濾,排除了尿素等代謝廢物;腎臟通過抗利尿激素、醛固酮、腎素-血管緊張素及心房利鈉因子等作用,調節(jié)機體血容量,維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài);免疫系統(tǒng)具有識別和排除抗原性異物、與機體其他系統(tǒng)相互協(xié)調,能夠共同維持機體內環(huán)境穩(wěn)定和生理平衡的功能。

正常機體可以通過上述多個系統(tǒng)及器官的生理反饋及調節(jié)作用,將各種生理指標穩(wěn)定在一定范圍。不同個體、年齡或不同病理生理狀態(tài)下,機體維持穩(wěn)態(tài)能力可能存在較大的差異,因此,我們認為機體的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)存在穩(wěn)定域,即指機體維護內環(huán)境穩(wěn)定能力范圍,也是人體的自我糾偏能力;機體穩(wěn)定能力是通過神經、內分泌及肝腎心肺等多系統(tǒng)多器官協(xié)調運動完成。年輕人,臟器功能狀態(tài)及協(xié)調性良好,器官代償功能強大,穩(wěn)定域寬;而隨著衰老,可能出現器官代償能力下降,各種生理指標波動范圍窄[14],即穩(wěn)定域窄。相比于健康老年人群,存在基礎疾病的老年人群,如患有慢阻肺的人群,生理指標波動范圍窄,感染及缺氧狀態(tài)即可能導致多器官功能失代償。因此,系統(tǒng)的自穩(wěn)定域越寬,說明自穩(wěn)定性越好,自我糾偏能力越強[7]。衰老、疾病或其他外因引起內臟器官功能下降或協(xié)調性障礙,導致內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡反過來加重器官功能損害,因此,內臟器官功能損害與內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡之間互相影響,互為因果。保護臟器功能有助于內環(huán)境穩(wěn)態(tài),提高機體的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定域可延緩內臟功能下降。

3 穩(wěn)態(tài)理論在老年病治療或預后判斷中的應用

機體衰老過程中容易合并多種疾病,并會伴隨儲備能力下降以及器官功能的下降,導致老年人器官功能失代償或者容易失代償。內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的早期失衡,可以通過自身單器官或多器官的代償逐漸恢復;但隨著多器官功能下降程度加重或外因持續(xù)作用下,機體難以糾正內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡時,則需要醫(yī)療干預。干預的重點是盡可能去除及降低外因的影響,促進內環(huán)境穩(wěn)態(tài)及各器官功能的恢復。因此,內環(huán)境是否穩(wěn)態(tài)平衡對老年病治療和預后判斷具有指導意義。

3.1 內環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡時,老年慢性疾病不要過度干預 人體的自我糾偏實際是一種負反饋的機制。所謂“負反饋”就是如果結果偏離預定時,會反饋到產生結果的過程;矯正過程,使結果減少偏差,使結果處于預定或者預設范圍?？厕r創(chuàng)立的內環(huán)境穩(wěn)定—自我糾偏機制實際上就是穩(wěn)態(tài)負反饋[15]。我們可以把人體看成一個能夠自我糾偏(穩(wěn)態(tài)負反饋)的大系統(tǒng),其內部由很多個小系統(tǒng)組成。每一個小系統(tǒng)也都有自己的一個糾偏機制,比如維持機體內環(huán)境的酸堿平衡機制,雖然機體每天在代謝過程中均會產生一定量的酸性或堿性物質并不斷地進入血液,但血液酸堿度仍恒定在pH 7.35～7.45;主要是因為人體的酸堿平衡的機制,首先依賴于血液內一些酸性或堿性物質并以一定的比例的緩沖體系來完成,而這種比例的恒定,卻又有賴于肺和腎等臟器的調節(jié)作用,把過剩的酸或堿給予消除,使體內酸堿度保持相對平衡狀態(tài)[16]。人體內有多個這樣的小系統(tǒng)組成一套糾偏系統(tǒng),保持內環(huán)境的穩(wěn)定。例如,不同海拔的人群對缺氧的耐受力差異很大。居住在高原的人群對缺氧的耐受域極寬,在高原地區(qū)負重活動完全沒有問題;而一般人在到達2000～3000 m的海拔高度時,即會出現缺氧表現。因此凌鋒教授認為耐受域越大,說明人體糾偏能力也就越強,人體就越健康[7]。

盡管有慢性疾病存在,但內環(huán)境維持穩(wěn)態(tài),說明器官功能良好、器官之間協(xié)調性穩(wěn)定。輕度傷害或外因作用下,機體有自我糾偏能力,維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài),只需要進行慢性病管理或針對外因進行微調,不宜過度治療[17]。如有的長期臥床高齡患者呼吸困難,血氧飽和度下降,有時為痰液多或者舌根后墜所致,如吸痰及改變體位等措施可以改善血氧情況,則不必采取氣管插管、氣管切開等更強的干預手段。如果外界積極臨床干預過多或者過度,患者的自我糾偏的就會受到影響;雖然在外界的干預下內環(huán)境維持穩(wěn)態(tài),但這是臨床醫(yī)生控制的穩(wěn)態(tài),撤除干預后是否能持續(xù)保持?同時干預藥物及有創(chuàng)操作可能對老年患者帶來不可逆的傷害?，F代醫(yī)學對人體自我調節(jié)的系統(tǒng)認識有限,因此,我們在采取的干預手段時一定要考慮到患者穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)能力,即自我糾偏能力[7],如果患者完全可以自我糾正,無需采取過度干預措施,僅通過適當的干預幫助患者恢復到健康的穩(wěn)態(tài)即可。

3.2 內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡時,醫(yī)療干預能很快糾正,預后好 當機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡超過機體自我糾偏能力時,則需要進行必要的醫(yī)療干預。如果通過短時間醫(yī)療干預就能糾正內環(huán)境失衡,且能長時間保持內環(huán)境穩(wěn)態(tài),即說明機體穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)及各器官功能良好,提示患者預后較好?，F代醫(yī)學所用的是還原論的思維,是把疾病的病因作為治療疾病的靶標;無論是抗生素等藥物療法還是手術療法等都是還原論的思維;而系統(tǒng)醫(yī)學在防治疾病過程中不僅僅注重病因,還關注病因引起的整個機體穩(wěn)態(tài)的偏移,它更重視人體自身的康復能力。2020年初在治療新型冠狀病毒感染過程中主要是維持患者的生命體征穩(wěn)定,如在隔離病房里的吸氧等支持治療,以及后期在方艙醫(yī)院口服藥物,都是通過患者自身的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)來維持機體內環(huán)境及器官功能,最終通過自身免疫系統(tǒng)清除病毒[18]。大部分新型冠狀病毒感染患者的治療可以說是患者在醫(yī)生的幫助下實現了自愈,最終的成功是建立在患者自己康復能力上的,也說明短期干預能夠糾正恢復則患者預后較好;而一些通過積極干預,并不能糾正或者糾正后不能維持穩(wěn)態(tài)的患者則預后較差。

3.3 內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡時,醫(yī)療干預只能一過性糾正,很快又失衡,提示預后差 較大或持續(xù)性傷害或外因作用下,機體內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡,醫(yī)療干預后維持穩(wěn)態(tài)時間短或反復失衡,提示患者預后差,應該改變干預方法或路徑,達到長時間維持穩(wěn)態(tài)狀態(tài)。醫(yī)師對疾病的治療實際上就是一個干預控制的過程。老年患者的疾病較為復雜,同時受制于老年人的自身情況,在疾病治療的初期,治療效果預期存在不確定,往往根據既往經驗來確定方案;如果可以逐漸恢復,就是自我糾偏成功,達到穩(wěn)定狀態(tài)治愈疾病;如果得不到正確的控制,也就是不恰當的干預,需要及時調整恢復內環(huán)境穩(wěn)態(tài)的方法;如果持續(xù)不能控制或者反復失衡,進一步加重,則提示單個或多個器官功能失代償,自我糾偏能力差,最終結局也差。如何去擴大控制的能力,縮小惡化的可能性空間,需要我們掌握足夠的信息,如大量的監(jiān)護生命體征、生化檢查、體檢、神經影像學資料等;獲取的充分信息,才能評估內環(huán)境的穩(wěn)態(tài),才能為決策提供足夠的依據。

3.4 防止醫(yī)源性內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡 過度或不恰當醫(yī)療干預也能引起內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡,即醫(yī)源性內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡,應該盡量避免過度或不恰當醫(yī)療干預。我們要充分理解人體存在自我穩(wěn)定或自我糾偏的過程,每項治療措施都要充分衡量獲益及風險情況,采取過度控制、過度干預,有時不但達不到預期目的,還可能會引起相反的結果。醫(yī)學知識在不斷地更新,我們臨床醫(yī)師不能以為我們現階段對疾病的認知以及掌握的知識就是正確的,就將自我的意愿強加在患者身上。例如很多醫(yī)師以自己能為高齡及高風險患者手術而自豪,很多患者及家屬也為自己疾病而惶恐,要求醫(yī)師給予手術;但是結果可能既不能延長生存期也不能提高生活質量。人為的干預并不能減少疾病的風險,在這類患者自然預后與手術致殘的天平上,并未明顯向手術干預傾斜[7]。老年患者常常需要接受姑息治療,Morgan等[19]指出在接受姑息治療的患者中,大多數都經歷過譫妄,而抗精神病藥物常用于治療譫妄;但抗精神病藥物在治療譫妄上并無明顯的獲益,甚至會導致譫妄的情況惡化。既然我們無法徹底治愈疾病,就應讓患者在生活質量上得到最大的保護。從這個意義上說,疾病是身體功能的失衡,這種失衡可以是功能偏離了健康狀態(tài)如精神異常、失眠等,也可以是結構和功能同時異常,就像我們常說的器質性疾病和功能性疾病。既然人體有自我糾偏能力,我們就應該維護機體自我穩(wěn)定能力,進行適度的干預治療,即建立醫(yī)師與患者間新的耦合系統(tǒng)。

4 常見內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡的老年綜合征

4.1 再喂養(yǎng)綜合征 再喂養(yǎng)綜合征是一種常見的老年綜合征,其發(fā)生發(fā)展以及治療均與人體內環(huán)境密切相關。機體在長時間(數周或數月)的饑餓或營養(yǎng)不良后,內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡,糖原儲備耗竭,蛋白質作為細胞和組織結構的重要組成部分得以保存,此時脂類是能量的主要來源。對長期饑餓或營養(yǎng)不良的患者進行經口、腸內或腸外營養(yǎng)支持時,機體發(fā)生了從脂肪代謝向糖類代謝轉變的生理過程,這種改變引起了胰島素的釋放,導致細胞對葡萄糖、細胞內離子如磷酸根、鉀離子、鎂離子等的吸收增加,患者出現了電解質紊亂(低磷、低鉀、低鎂血癥等)、維生素及微量元素的缺乏、循環(huán)超負荷、糖脂代謝紊亂等代謝異常,導致內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡,所以再喂養(yǎng)時可以誘發(fā)再喂養(yǎng)綜合征[20]。

4.2 衰弱 衰弱是指老年人由于生理儲備功能下降和多系統(tǒng)功能失調,從而使機體維持內環(huán)境穩(wěn)態(tài)能力和應激能力減退,及對應激事件敏感性增加的一種臨床綜合征。目前已是一種常見的老年綜合征。衰弱是一種全身性、多系統(tǒng)的、多方位的改變,主要表現為多臟器生理儲備功能、應激適應能力的衰退,并且衰弱的發(fā)展是一個動態(tài)的不斷演變的過程,主要表現在炎性遞質的過度釋放所致的長期慢性炎癥、免疫系統(tǒng)功能失調及神經內分泌、代謝功能異常等多系統(tǒng)的功能障礙。在炎性衰老的病理變化過程中,促炎癥因子等作為分子遞質通過氧化應激、細胞周期阻滯、細胞凋亡等途徑誘導細胞衰老,進而引起慢性的局部組織或多個器官、系統(tǒng)的損傷,如中樞系統(tǒng)的炎癥反應可導致認知功能障礙、累及肌肉骨骼可能會引起肌容積減少和骨質疏松[21]。先天性免疫功能紊亂與衰弱的發(fā)生發(fā)展相關,衰弱的病程中存在獲得性免疫系統(tǒng)的激活,免疫功能失調在衰弱發(fā)病機制中起著至關重要的作用。生長激素-IGF-1 促生長軸、下丘腦-垂體-腎上腺軸反饋異常等均可能參與了衰弱發(fā)生發(fā)展的病理生理過程。

綜上所述,人體的穩(wěn)態(tài)主要通過機體的各種反饋機制實現,內臟功能與穩(wěn)態(tài)密切相關。內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)對老年病治療和預后判斷具有指導意義:內環(huán)境穩(wěn)態(tài)平衡時,老年慢性疾病不要過度干預;內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡時,醫(yī)療干預能很快糾正,提示預后好,醫(yī)療干預只能一過性糾正,很快又失衡,則提示預后差;臨床醫(yī)師要注意防止醫(yī)源性內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡。老年綜合征常伴發(fā)內環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡,因此老年科醫(yī)師要注意內環(huán)境的穩(wěn)態(tài),并利用內環(huán)境的穩(wěn)態(tài)對老年病治療和預后進行判斷及干預。目前穩(wěn)態(tài)理論的相關臨床研究尚較為缺乏,需要更多臨床研究進一步證實穩(wěn)態(tài)理論在老年病治療和預后判斷中的作用。