張?jiān)路f,倪青

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100053

隨著我國社會老齡化加劇,老年糖尿病患病率明顯升高。2020年全國老年人2.604億,其中30%的老年人罹患糖尿病[1]。老年糖尿病總體血糖控制欠佳,故糖尿病并發(fā)癥及合并癥致殘、致死率高。研究[2]顯示,65歲以上的糖尿病患者中有50%患有糖尿病腎病,表現(xiàn)為蛋白尿或(和)腎小球?yàn)V過率(GFR)受損,中醫(yī)藥治療老年糖尿病,在改善糖脂代謝紊亂,控制危險(xiǎn)因素、并發(fā)癥及共患病,改善胰島素抵抗等方面發(fā)揮重要作用。

1 老年糖尿病中醫(yī)基本認(rèn)識

老年糖尿病屬中醫(yī)學(xué)“消渴病”范疇。主要病因?yàn)槔夏耆伺K腑功能衰退,與飲食不節(jié)、勞逸失度、情志失調(diào)密切相關(guān)。結(jié)合老年人的生理特點(diǎn),臟腑功能衰弱,氣血精微不足,臟腑功能減退是老年糖尿病的重要內(nèi)在因素。有學(xué)者將1型糖尿病、1.5型糖尿病歸于“消癉”范疇[3]。老年糖尿病患者多存在病程較長、并發(fā)癥較多、長期用藥等問題,精神壓力較大,情志不暢,影響臟腑功能,久之郁而化火,煎灼津液,加重糖尿病。腎陰陽俱虛是老年糖尿病的病機(jī)特點(diǎn),脾虛是老年糖尿病轉(zhuǎn)歸的主要環(huán)節(jié)。隨著年齡的增長,脾腎逐漸趨于生理性衰老退化的虛性狀態(tài),復(fù)因飲食不節(jié)、勞欲過度等病理性損害,致使脾腎虛衰。脾腎虛衰,全身功能隨之減退,體內(nèi)各種代謝失常,從而導(dǎo)致本病。

老年糖尿病患者的血脂、血漿黏稠度等明顯升高,是中醫(yī)學(xué)“瘀血”形成的基礎(chǔ)。瘀血內(nèi)阻也是引起糖尿病并發(fā)癥的主要原因[4]。若瘀阻心脈則胸痹心痛;阻于腦絡(luò)則腦卒中偏癱;阻于腎絡(luò)則下肢浮腫、尿中蛋白;阻于眼目則視物不清,眼底出血;阻于肢體則麻木疼痛,疼如針刺;阻于小腿、足趾則可致脫骨疽。痰瘀互結(jié)在老年糖尿病中發(fā)揮重要作用,研究[5]發(fā)現(xiàn),炎癥因子的高表達(dá)是老年T2DM痰瘀阻絡(luò)證發(fā)生認(rèn)知功能障礙的一個重要因素。

2 老年糖尿病的中醫(yī)基本治療

2.1 辨證治療 大樣本病例觀察[4]證實(shí),老年糖尿病患者以陰陽兩虛證最多見,其次為氣陰兩虛、陰虛熱盛證。氣陰兩虛證、痰熱互結(jié)證是老年糖尿病主要證型,且多兼血瘀證。根據(jù)老年糖尿病病機(jī)特點(diǎn),各醫(yī)家或辨證論治采用中藥復(fù)方治療,或輔以中成藥,或結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)以及本病特殊階段、特殊并發(fā)癥的病機(jī)特點(diǎn)采用固定處方加減治療,在改善癥狀及血糖、血脂等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面取得一定療效。

2.2 專病專方治療 針對本病本虛標(biāo)實(shí)的病機(jī)特點(diǎn),臨床多以補(bǔ)虛為主,采用補(bǔ)虛瀉實(shí)的原則進(jìn)行辨證論治。老年人臟腑功能衰退,用藥應(yīng)遵循“扶正宜緩”“陰貴涵養(yǎng)”“陽貴潛納”“脾貴健運(yùn)”“攻不傷正”“清不傷陽”“汗勿過泄”等原則[4]。目前常見治法及復(fù)方概括如下:(1)益氣養(yǎng)陰法。中醫(yī)藥治療老年糖尿病常用方劑81首,涉及中藥127種,益氣養(yǎng)陰、補(bǔ)腎健脾藥物使用頻率最高[6]。六味地黃丸最為常用。(2)陰陽并補(bǔ)法。金匱腎氣丸加減有效方劑,該方能改善下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸功能紊亂、改善心律失常癥狀及動態(tài)心電圖[7]。(3)理氣活血法。血府逐瘀湯可有效改善2型糖尿病(T2DM)認(rèn)知功能障礙患者中醫(yī)臨床癥狀,有較好的輔助降血糖作用[8]。逍遙丸加減對改善抑郁有效[9]。(4)祛濕化痰法。有學(xué)者[10]根據(jù)老年肥胖者痰濕體質(zhì)組方為主,采用健脾祛濕法、調(diào)和胃腸法取得較好療效。

2.3 老年糖尿病的中成藥治療 中成藥具有服藥方便,患者容易接受等優(yōu)點(diǎn)。研究[11]表明,天芪降糖膠囊聯(lián)合二甲雙胍可顯著降低老年T2DM伴腦微血管病變患者血糖、血脂水平,改善機(jī)體血液流變學(xué)狀態(tài)及氧化應(yīng)激反應(yīng)。津力達(dá)顆粒聯(lián)合西格列汀可顯著改善老年T2DM氣陰兩虛證合并輕度認(rèn)知功能障礙患者中醫(yī)證候和認(rèn)知功能,降低血清炎癥細(xì)胞因子水平[12]。益心舒膠囊合用脈血康膠囊明顯改善老年糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床癥狀及血脂、血糖、血液流變學(xué)等指標(biāo)[13]。

3 老年糖尿病的中醫(yī)藥研究思路與方法

3.1 老年糖尿病動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)及危險(xiǎn)因素的中醫(yī)藥干預(yù) ASCVD包括動脈粥樣硬化所導(dǎo)致的冠心病、腦血管疾病和外周血管疾病,是T2DM患者主要的致殘和致死原因。年齡本身以及高血壓、血脂異常等均為老年糖尿病患者發(fā)生ASCVD的重要危險(xiǎn)因素。中醫(yī)藥對老年糖尿病合并ASCVD、高血壓、血脂異常具有一定防治作用。

3.1.1 老年糖尿病性冠心病 中醫(yī)藥可改善老年糖尿病性冠心病臨床癥狀及心電圖、心功能、血流變等指標(biāo)。研究顯示,益氣活血化痰方可緩解老年糖尿病冠心病患者的心絞痛,改善心電圖及臨床癥狀[14];祛痰活血方能夠明顯改善老年糖尿病性冠心病患者的血糖、血脂水平以及血液流變學(xué)指標(biāo)[15];活血益氣降糖湯可提高老年糖尿病合并冠心病的臨床治療有效率[16],改善心功能相關(guān)評分。

3.1.2 老年糖尿病性腦血管病 中醫(yī)藥可改善老年糖尿病性腦血管病臨床癥狀、血糖、血液流變學(xué)等指標(biāo)及炎癥因子水平,改善運(yùn)動情況、焦慮抑郁情緒,提高患者生活質(zhì)量。舒血寧注射液對老年糖尿病患者合并腦梗死的治療臨床效果顯著[17]。益氣活血方能有效降低老年氣虛血瘀型T2DM腦梗死恢復(fù)期患者血糖水平,改善神經(jīng)受損程度、運(yùn)動功能、獨(dú)立程度及焦慮抑郁情緒,提高生活質(zhì)量[18]。疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉可顯著改善老年急性腦梗死合并2型糖尿病患者臨床癥狀和神經(jīng)功能評分[19]。

3.1.3 老年糖尿病性外周動脈粥樣硬化 中醫(yī)藥可逆轉(zhuǎn)老年糖尿病性外周動脈粥樣硬化斑塊,降低斑塊活動性,改善內(nèi)皮功能,增加動脈血管內(nèi)徑及血流量,改善血液流變學(xué)指標(biāo)。研究表明,消積方聯(lián)合小劑量(10 mg/d)瑞舒伐他汀鈣可改善老年T2DM并H型高血壓病(氣陰兩虛夾痰瘀型)患者頸動脈易損斑塊數(shù)量及形態(tài)指標(biāo)[20],改善斑塊穩(wěn)定性指標(biāo)。補(bǔ)腎益氣活血方可明顯縮小老年T2DM合并頸動脈粥樣斑塊患者頸動脈內(nèi)膜-中層厚度和頸動脈粥樣斑塊面積[21],改善血糖水平及內(nèi)皮功能指標(biāo)。丹紅注射液可有效增加糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥老年患者股淺、足背、脛后動脈的血管內(nèi)徑及血流量,升高雙側(cè)踝肱指數(shù),改善患肢疼痛和間歇性跛行等癥狀[22]。

3.2 中醫(yī)藥對老年糖尿病慢性并發(fā)癥的干預(yù)作用

3.2.1 糖尿病腎臟病變 中醫(yī)藥可以通過抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)免疫功能,改善老年糖尿病腎病患者腎功能。參芪地黃湯聯(lián)合常規(guī)治療可有效降低老年糖尿病腎病患者血糖水平、腎功能指標(biāo)[23]。健脾益腎通絡(luò)湯聯(lián)合纈沙坦等綜合療法明顯提高老年糖尿病腎病患者治療總有效率[24],改善機(jī)體血管內(nèi)皮功能及氧化應(yīng)激,抑制腎纖維化。中醫(yī)藥降低老年糖尿病腎病患者尿蛋白水平,改善腎功能的作用機(jī)制,與其調(diào)控TLR4/MyD88通路、下調(diào)NLRP3有關(guān)[25]。

3.2.2 糖尿病相關(guān)眼病 改善老年T2DM視網(wǎng)膜病變及干眼癥等,中醫(yī)藥具有良好的效果。研究顯示,通脈糖眼明膠囊聯(lián)合西藥治療老年T2DM視網(wǎng)膜病變,可改善患者早期視力,延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)程[26]。益氣養(yǎng)陰活血湯聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝治療老年糖尿病視網(wǎng)膜病變氣陰兩虛兼血瘀證具有協(xié)同增效的作用[27]。七葉洋地黃雙苷滴眼液可改善老年T2DM干眼癥患者的淚膜破裂時間、角膜表面規(guī)則以及角膜表面不規(guī)則指數(shù)等指標(biāo)[28]。

3.2.3 下肢動脈病變和糖尿病足 我國糖尿病足患者的總截肢率為19.03%。中醫(yī)藥對老年糖尿病下肢動脈病變和糖尿病足具有良好的治療作用。通脈活血湯聯(lián)合降纖酶能有效減少老年糖尿病足患者血管增生,降低炎癥反應(yīng),改善患部血流量[29]。益氣化痰中藥內(nèi)服配合外洗綜合治療能有效降低早期老年糖尿病足患者血栓素和內(nèi)皮素,升高前列腺素及一氧化氮水平,改善血管內(nèi)皮功能[30]。中醫(yī)藥通過增加血管內(nèi)徑及血流量,改善血液流變學(xué)指標(biāo)及糖脂代謝紊亂,緩解老年糖尿病合并下肢動脈硬化閉塞癥患者臨床癥狀,提高臨床療效[31]。

3.3 中醫(yī)藥對老年糖尿病共患疾病的干預(yù)作用

3.3.1 骨質(zhì)疏松 糖尿病性骨質(zhì)疏松癥(DOP)是糖尿病常見并發(fā)癥,是老年糖尿病患者致殘的重要原因之一。中醫(yī)藥可改善DOP患者骨密度和骨代謝等指標(biāo),改善患者生活質(zhì)量。研究顯示,芪薯糖骨湯配合西醫(yī)治療可提高脾胃氣虛證型老年糖尿病骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,緩解疼痛[32]。補(bǔ)腎活血方聯(lián)合西醫(yī)治療可提高老年T2DM合并骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效,提高患者骨密度,降低β膠原特殊序列、骨鈣素水平,提高總骨Ⅰ型前膠原N端肽水平[33]。身痛逐瘀湯聯(lián)合右歸丸可降低老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥患者中醫(yī)證候積分及尿液中Ⅰ型膠原交聯(lián)氨基末端肽含量,提高血清骨鈣素[34]。

3.3.2 認(rèn)知功能障礙 阿爾茨海默病是一種與衰老相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。在65歲以上的癡呆患者中T2DM發(fā)病率高達(dá)80%,老年糖尿病患病率比健康人增加約50%[35]。氣虛血瘀是老年T2DM認(rèn)知功能障礙的主要病機(jī)特點(diǎn),血府逐瘀湯可有效改善老年T2DM認(rèn)知功能障礙患者中醫(yī)臨床癥狀[36],提高蒙特利爾認(rèn)知評估量表評分。研究表明,補(bǔ)腎活血開竅方能有效的預(yù)防糖尿病所致血管性輕度認(rèn)知功能障礙繼續(xù)發(fā)展,延緩其自然病程,在改善日常生活能力、認(rèn)知功能、癡呆程度及中醫(yī)證候評分方面優(yōu)于尼莫地平[37]。

3.3.3 精神類疾病 老年糖尿病患者發(fā)生抑郁的風(fēng)險(xiǎn)高于非糖尿病的老年人,抑郁和焦慮情緒可能導(dǎo)致老年糖尿病患者治療依從性降低,中醫(yī)藥可改善老年糖尿病患者焦慮、抑郁狀態(tài)。有研究顯示,逍遙寧心飲可改善老年糖尿病合并抑郁障礙患者不同時間段的中醫(yī)癥狀評分[9]。開郁運(yùn)脾方可降低老年T2DM合并抑郁癥肝郁痰阻證患者中醫(yī)證候積分和抑郁癥自評量表分值[38]。中醫(yī)情志護(hù)理可提高老年糖尿病伴發(fā)抑郁癥患者的治療依從性和對護(hù)理工作的滿意度[39],提高患者生活質(zhì)量。

4 老年糖尿病中醫(yī)藥防治的基礎(chǔ)研究

實(shí)驗(yàn)研究顯示,中醫(yī)藥通過調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞增殖、凋亡及分化,延緩血管衰老,延緩腎臟病變,延緩認(rèn)知功能障礙相關(guān)病變,調(diào)節(jié)骨代謝及分化等發(fā)揮治療老年糖尿病及并發(fā)癥、共患病的作用。

4.1 調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞增殖、凋亡及分化 中醫(yī)藥可能通過調(diào)節(jié)胰島細(xì)胞增殖、凋亡及分化治療老年糖尿病。施紅團(tuán)隊(duì)[40]通過腹腔注射D-半乳糖致衰老,聯(lián)合灌胃高脂高糖乳劑、鏈脲佐菌素(STZ)腹腔注射,制成衰老糖尿病模型大鼠,并采用石斛合劑進(jìn)行干預(yù),結(jié)果顯示,石斛合劑可調(diào)整衰老糖尿病大鼠胰腺組織Bax和Bcl-2 mRNA及蛋白表達(dá)的失衡,降低胰腺組織Caspase-3 mRNA表達(dá)及P53 mRNA、蛋白水平,抑制胰腺組織細(xì)胞的凋亡;升高大鼠SOD水平,降低MDA水平,促進(jìn)GLP-1分泌,促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖;通過調(diào)節(jié)WNT/β-catenin信號通路,調(diào)節(jié)脂代謝;并明顯促進(jìn)胰島β細(xì)胞特異性促增殖因子PDX-1 mRNA的表達(dá),提示石斛合劑可能通過促進(jìn)胰腺原始細(xì)胞分化增殖為胰島β細(xì)胞,以保護(hù)其功能,促進(jìn)胰島素分泌而起到防治老年糖尿病的作用。

4.2 延緩血管衰老 細(xì)胞衰老是老年糖尿病發(fā)生發(fā)展的重要因素,血管衰老是心血管系統(tǒng)隨年齡增長而出現(xiàn)的退行性病癥。研究[41]顯示,T2DM可通過糖脂穩(wěn)態(tài)失衡、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、自噬通路受抑、Ang Ⅱ等機(jī)制,造成血管內(nèi)皮細(xì)胞(VEC)、平滑肌細(xì)胞及血管外膜成纖維細(xì)胞(VAFs)功能損害,引起血管結(jié)構(gòu)及功能的改變,促進(jìn)血管衰老。王雪等[42]研究顯示,人參-三七-川芎提取物可能通過增強(qiáng)細(xì)胞自噬活性,升高線粒體膜電位,減少ROS生成引起的DNA損傷累積,延緩高糖高脂引起的血管內(nèi)皮細(xì)胞衰老。胡艷紅等[43]研究發(fā)現(xiàn)人參-三七-川芎提取物可降低衰老糖尿病小鼠隨機(jī)血糖,抑制 AMPK/mTOR通路相關(guān)蛋白表達(dá),改善小鼠心臟老化;減輕血管鈣化,延緩血管老化。

4.3 改善糖尿病相關(guān)認(rèn)知功能障礙 糖尿病腦葡萄糖代謝異常、腦胰島素抵抗、晚期糖基化終末產(chǎn)物、腦腸軸改變、NLRP3 炎性小體等,導(dǎo)致氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng),加速了淀粉樣斑塊的積累和神經(jīng)元纖維纏結(jié)的形成,從而加速 AD的神經(jīng)退行性改變。劉靜[44]研究顯示,知母-黃柏對有效部位群STZ+高脂+灌胃三氯化鋁(AlCl3)誘導(dǎo)的T2DM癡呆復(fù)合模型大鼠的糖脂代謝有明顯的調(diào)節(jié)作用,對糖尿病模型引起的認(rèn)知功能障礙具有改善作用,對海馬神經(jīng)元和胰腺細(xì)胞損傷均有修復(fù)和保護(hù)作用,因此推測知柏對有效部位作用可影響大鼠神經(jīng)系統(tǒng)IRS-1/PI3K/AKT/Bcl-2信號通路,對糖尿病大鼠引發(fā)的神經(jīng)凋亡、認(rèn)知障礙產(chǎn)生作用。

4.4 改善糖尿病性骨質(zhì)疏松癥 研究顯示,中醫(yī)藥通過改善骨代謝及分化等治療DOP。李賽美等[45]研究顯示,在控制血糖基礎(chǔ)上,加用脾腎雙補(bǔ)的雙黃益骨方,能明顯提高糖尿病骨質(zhì)疏松模型大鼠骨礦量、骨密度及股骨干、濕重量,并抑制尿鈣、磷排泄,促進(jìn)骨合成,抑制骨吸收。王菲等[46]研究顯示,補(bǔ)腎強(qiáng)骨湯可降低DOP模型大鼠空腹血糖,升高空腹胰島素,改善血鈣、血磷、堿性磷酸酶和骨密度,及IGF-1、TNF-α表達(dá)水平。

5 老年糖尿病的中醫(yī)研究發(fā)展趨勢

中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)等途徑治療老年糖尿病。腸道微生態(tài)作為人體微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分之一,它輔助人體進(jìn)行營養(yǎng)物質(zhì)的轉(zhuǎn)化與吸收,并與多個組織、器官存在相互作用,是人體健康的重要保障。腸道菌群通過膽汁酸、短鏈脂肪酸、慢性炎癥反應(yīng)、胃腸激素等影響患者的血糖調(diào)節(jié),腸道菌群紊亂也可導(dǎo)致T2DM的發(fā)生。研究[47]顯示,腸道菌群紊亂在老年T2DM及其并發(fā)癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用。但腸道菌群構(gòu)成復(fù)雜,種類繁多,可通過多條途徑參與老年糖尿病的發(fā)展。而中醫(yī)藥具有多成分、多靶點(diǎn)的特點(diǎn),可能通過整體調(diào)控腸道菌群的方式發(fā)揮治療老年糖尿病的作用。但目前中醫(yī)藥調(diào)控腸道菌群治療老年糖尿病的機(jī)制研究較少,深入研究其靶點(diǎn)及作用途徑具有重要前景和價(jià)值。