陳煥,李曄,潘琦

1.北京醫(yī)院,a 內(nèi)分泌科,b 中醫(yī)科 國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院,北京 100730;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量、骨微結(jié)構(gòu)損壞、骨脆性增加為特征的全身性骨病[1]。骨質(zhì)疏松癥患者極易發(fā)生骨折,其中椎體骨折最常見(jiàn),髖部骨折最嚴(yán)重,是老年人致死致殘的重要原因,造成了巨大的醫(yī)療花費(fèi)[1]。本文從中西醫(yī)角度對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制、治療方法及注意事項(xiàng)等進(jìn)行闡述,為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床診療提供參考。

1 發(fā)病機(jī)制

根據(jù)病因不同,西醫(yī)將骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;其中原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥又分為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥、老年性骨質(zhì)疏松癥及特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥,前兩者最為常見(jiàn)[1]。在正常情況下,人體骨骼處于一種動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài),骨重建過(guò)程中的骨吸收和骨形成緊密關(guān)聯(lián)。骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病原因各不相同,但究其根本都是由于骨形成與骨吸收間的失衡所致,骨形成無(wú)法補(bǔ)償骨吸收,導(dǎo)致骨量降低、骨質(zhì)量下降。

中醫(yī)依據(jù)骨質(zhì)疏松癥的病因病機(jī)與臨床表現(xiàn),歸結(jié)于中醫(yī)“骨枯”“骨痿” “骨痹”等范疇[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,腎虛是骨質(zhì)疏松癥的根本致病因素。《素問(wèn)·宣明五氣篇》曰:“腎主骨”,《醫(yī)經(jīng)精義》又有“腎藏精,精生髓……髓充者則骨強(qiáng)?！钡恼撌觥Ｔ谀I虛的基礎(chǔ)上,根據(jù)患者不同個(gè)體情況,又涉及脾虧、肝虛、血瘀等諸多證型。鄭秀霞等[3]系統(tǒng)整理了中醫(yī)藥辨證治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥文獻(xiàn)和流行病學(xué)調(diào)查文獻(xiàn),認(rèn)為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的臨床常見(jiàn)證型分別為脾腎陽(yáng)虛、腎陰陽(yáng)兩虛、脾胃虛弱、腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛、腎虛血瘀、血瘀氣滯、腎精虧虛。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的基本病機(jī)是腎陰虧虛[3]。

2 西醫(yī)治療

對(duì)于原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療目的為改善骨骼生長(zhǎng)發(fā)育,促進(jìn)成年期達(dá)到理想的峰值骨量;維持骨量和骨質(zhì)量,增加骨密度,預(yù)防增齡性骨丟失;避免跌倒和骨折?？构琴|(zhì)疏松治療的關(guān)鍵在于糾正骨形成與骨吸收間的不平衡狀態(tài)。近年抗骨質(zhì)疏松癥藥物是研發(fā)熱點(diǎn),按作用機(jī)制分為骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、雙重作用藥物[4]。

2.1 骨吸收抑制劑 雙膦酸鹽是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的抗骨質(zhì)疏松藥物,具有P-C-P基團(tuán),與骨骼羥基磷灰石有高親和力,能夠特異性結(jié)合到骨重建活躍部位,抑制破骨細(xì)胞活性,抑制骨吸收[5]。用于防治骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類(lèi)藥物主要包括:阿侖膦酸鈉、唑來(lái)磷酸鈉、利塞膦酸鈉和伊班膦酸鈉。Barrionuevo等[6]的Meta分析顯示阿侖膦酸鈉、唑來(lái)磷酸納和利塞膦酸鈉均能顯著降低椎體骨折(分別是43%、62%、39%)、髖部骨折(分別是39%、40%、27%)和非椎體骨折(分別是16%、21%和22%)的風(fēng)險(xiǎn)。伊班膦酸鈉治療后雖也可顯著改善骨密度,降低椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(33%),但尚無(wú)證據(jù)證明其對(duì)非椎體骨折以及髖部骨折有預(yù)防作用[6]。雙膦酸鹽類(lèi)藥物半衰期長(zhǎng),作用持久,長(zhǎng)期應(yīng)用有可能出現(xiàn)潛在不良反應(yīng)。

核因子-κB受體激活因子配體(RANKL)單克隆抗體代表性藥物地舒單抗,能夠阻滯核因子-κB受體激活因子與其配體RANKL的結(jié)合,抑制破骨細(xì)胞形成及功能,抑制骨吸收[7]。FREEDOM研究中地舒單抗連續(xù)治療3年,腰椎和髖骨骨密度較對(duì)照組明顯升高(分別是9.2%和6%),椎體、髖部及非椎體的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(分別是68%、40%和20%)[8]。不過(guò)地舒單抗的作用時(shí)間較短,每半年需要皮下注射1次,否則會(huì)出現(xiàn)骨密度下降或骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[7];一旦停用,需要序貫雙膦酸鹽類(lèi)或其他藥物。地舒單抗的使用不受肝腎功能限制,但長(zhǎng)期應(yīng)用也會(huì)增加下頜骨壞死及非典型性股骨骨折的風(fēng)險(xiǎn)[1]。

2.2 骨形成促進(jìn)劑 特立帕肽作為甲狀旁腺激素(PTH)類(lèi)似物能夠刺激成骨細(xì)胞活性,促進(jìn)骨形成。Neer等[9]的研究中20 μg/d的特立帕肽治療2年后,椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低65%(95%CI:0.22～0.55),非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低53%(95%CI:0.25～0.88),腰椎、股骨頸及全髖骨密度都有所增加。多項(xiàng)研究[6,10-11]顯示特立帕肽較雙膦酸鹽和地舒單抗更加明顯降低椎體和非椎體骨折發(fā)生率。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]雖顯示特立帕肽可增加骨肉瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),且與劑量和給藥時(shí)間呈正相關(guān)。但臨床上并未發(fā)現(xiàn)特立帕肽使用與骨肉瘤發(fā)生之間的因果關(guān)系[13]。目前美國(guó)食品藥品管理局已取消該藥的療程限制。但在我國(guó),特立帕肽的使用時(shí)間仍不宜超過(guò)2年。特立帕肽半衰期短,停藥后應(yīng)序貫使用骨吸收抑制劑繼續(xù)治療。特立帕肽作為骨形成促進(jìn)劑,在促進(jìn)骨形成的同時(shí)會(huì)同步增強(qiáng)骨吸收,限制新骨的形成和對(duì)皮質(zhì)骨的改善作用,增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

阿巴洛肽作為甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白類(lèi)似物有效避免了特立帕肽弊端,這與PTH1受體的構(gòu)象不同有關(guān)[4]。阿巴洛肽對(duì)RG構(gòu)象親和力更高,導(dǎo)致cAMP信號(hào)通路持續(xù)時(shí)間更短,對(duì)骨吸收的刺激作用更小,因此對(duì)骨量和骨質(zhì)量的改善作用增強(qiáng),高鈣血癥發(fā)生率也更低(3.4%與6.4%)[4]。Leder等[14]的研究中80 μg/d的阿巴洛肽治療24周后腰椎骨密度增加 6.7%、股骨頸骨密度增加3.1%,顯著高于特立帕肽治療組(腰椎和股骨頸骨密度分別增加5.5%和1.1%)。Meta分析顯示阿巴洛肽對(duì)椎體骨折、髖部骨折及非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的降低作用也均較特立帕肽、雙膦酸鹽、地舒單抗等藥物更為顯著[6]。

2.3 雙重作用 羅莫佐單抗作為骨硬化蛋白的單克隆抗體具有抑制骨吸收、促進(jìn)骨形成的雙重作用[7]。骨硬化蛋白是Wnt/β-catenin信號(hào)通路的抑制劑,通過(guò)阻滯Wnt/β-catenin信號(hào)通路,抑制間充質(zhì)干細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞、調(diào)節(jié)軟骨生成;促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟分化,并通過(guò)RANKL/骨保護(hù)素系統(tǒng)調(diào)節(jié)骨吸收[15]。羅莫佐單抗210 mg/月治療1月后即可使骨形成標(biāo)志物翻倍,骨吸收標(biāo)志物減少30%;治療1年后腰椎及全髖骨密度均較阿侖膦酸鈉或特立帕肽治療后改善更顯著[16]。但使用羅莫佐單抗連續(xù)治療2年,第2年間骨密度的改善較第1年明顯減小[16],因此目前該藥的推薦治療療程為1年。不過(guò)該藥可能會(huì)增加心肌梗死、腦卒中和心血管疾病死亡的風(fēng)險(xiǎn)[17],該類(lèi)患者應(yīng)禁用。

除骨硬化蛋白外,Dickkopf相關(guān)蛋白1(DKK-1)同樣能夠與Wnt 蛋白受體復(fù)合體LRP5/6結(jié)合,阻滯Wnt/β-catenin信號(hào)通路,是治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的潛在藥物[15]。Florio等[18]發(fā)現(xiàn)骨硬化蛋白被抑制后,DKK-1水平反射性增加。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單獨(dú)拮抗DKK-1雖對(duì)小鼠的骨量和骨質(zhì)量無(wú)明顯改變,但當(dāng)骨硬化蛋白和DKK-1同時(shí)被拮抗后,其骨量和骨質(zhì)量改善程度明顯高于單獨(dú)拮抗骨硬化蛋白組。因此能夠同時(shí)拮抗骨硬化蛋白和DKK-1的藥物成了新的研發(fā)方向。

四烯甲萘醌作為維生素K2的同型物通過(guò)影響骨鈣素的羧化提高骨量。多項(xiàng)RCT研究結(jié)果均顯示維生素K2治療后腰椎骨密度顯著改善(95%CI:0.01～0.09 g/cm2)[19],但其對(duì)椎體骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的作用并不一致,這可能與相關(guān)研究較少、發(fā)生骨折的受試者更少以至于無(wú)法達(dá)到檢驗(yàn)效能有關(guān)[20]。另外四烯甲萘醌的療效與患者的維生素K水平、羧化不全骨鈣素水平有關(guān),若患者治療前維生素K充足或羧化不全骨鈣素水平較低,則四烯甲萘醌的治療效果不佳。四烯甲萘醌對(duì)骨折發(fā)生的具體作用仍需要大樣本的前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)予以明確。

2.4 活性維生素D及類(lèi)似物 活性維生素D及類(lèi)似物,不需要腎臟羥化即可發(fā)揮作用,更適用于老年人、腎功能不全及腎臟1α羥化酶不足的患者,主要包括阿法骨化醇、骨化三醇和艾地骨化醇[1]。其中相比其他2種活性維生素D,艾地骨化醇在2β位增加了3-羥基丙氧基,使其在血液及細(xì)胞層級(jí)中生成更穩(wěn)定、與維生素D受體結(jié)合更穩(wěn)定的新型衍生物[21]。Mini-modeling為不依賴(lài)破骨的局灶性骨形成,是艾地骨化醇突出的獨(dú)特機(jī)制,其對(duì)骨轉(zhuǎn)換的抑制作用、骨密度的改善作用更強(qiáng)。Matsumoto等[22]的研究發(fā)現(xiàn)0.75 μg/d的艾地骨化醇治療3年后,椎體骨折發(fā)生率較阿法骨化醇組更低(13.4%與17.5%)。艾地骨化醇對(duì)血清鈣、尿鈣及血清iPTH的影響較小,但是在使用期間仍需定期監(jiān)測(cè)血鈣和尿鈣[22]。

2.5 其他藥物 組織蛋白酶K作為一種半胱氨酸蛋白酶,能夠裂解Ⅰ型膠原,促進(jìn)骨吸收[4]。Bone等[23]的研究中,每周50 mg的組織蛋白酶K抑制劑能夠使絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者腰椎骨密度升高5.5%,全髖骨密度升高3.2%。Ⅲ期臨床研究顯示,組織蛋白酶K抑制劑能夠顯著降低椎體骨折、髖部骨折及非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)(分別72%、47%、23%)[24]。但組織蛋白酶K抑制劑會(huì)增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)(95%CI:1.10～1.71),心房顫動(dòng)及心房撲動(dòng)發(fā)生率亦明顯增加,目前該藥已被叫停[25]。

破骨細(xì)胞表面高表達(dá)αvβ3整合素,其在破骨細(xì)胞的黏附和偽足小體形成過(guò)程中起著關(guān)鍵作用[26]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)αvβ3整合素敲除或抑制后,破骨活動(dòng)明顯減弱,提示可通過(guò)阻滯αvβ3整合素的生理學(xué)作用進(jìn)行抗骨質(zhì)疏松治療[27]。Murphy等[28]納入了227例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女,發(fā)現(xiàn)L-000845704(αvβ3整合素受體拮抗劑)200 mg(2次/d)治療12個(gè)月后,腰椎骨密度、股骨頸及全髖骨密度明顯增加,分別是3.5%、2.4%、1.7%。但尚無(wú)后續(xù)該類(lèi)藥物在骨質(zhì)疏松方面的研究報(bào)告。

破骨細(xì)胞活化過(guò)程中需要c-Src酪氨酸激酶的參與。Src缺陷小鼠破骨細(xì)胞數(shù)量雖增加,卻不能形成肌動(dòng)蛋白環(huán)或皺褶緣,不能產(chǎn)生骨吸收陷窩而發(fā)揮促骨吸收作用[29]。此外,c-Src還能夠抑制成骨細(xì)胞活化[29],因此阻斷c-Src通路被認(rèn)為是新的抗骨質(zhì)疏松治療靶點(diǎn)。臨床試驗(yàn)顯示,c-Src酪氨酸激酶競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑塞卡替尼,呈劑量依賴(lài)性地降低血I型膠原交聯(lián)羧基末端肽和尿I型膠原交聯(lián)N-末端肽水平,骨形成標(biāo)志物未見(jiàn)明顯改變。

3 中藥治療

中醫(yī)對(duì)骨質(zhì)疏松癥的治療多采用補(bǔ)腎為主,根據(jù)辨證不同,或聯(lián)合使用健脾、養(yǎng)肝、活血等方法,補(bǔ)虛為主,兼以瀉實(shí)。六味地黃丸有滋補(bǔ)肝腎的作用,在蘭挨元等[30]的研究中,相較于碳酸鈣D3治療組,六味地黃丸治療后腰椎骨密度、股骨頸骨密度改善更為顯著,癥狀改善更明顯。戴亦暉等[31]選取骨質(zhì)疏松癥患者158例,探究健脾強(qiáng)骨藥物龍牡壯骨顆粒對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的治療作用。結(jié)果表明,龍牡壯骨顆粒可有效改善骨質(zhì)疏松癥患者的疼痛癥狀,顯著提高患者的骨密度,總有效率達(dá)91.1%。密骨膠囊有滋補(bǔ)肝腎的作用,為證明其對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥治療的臨床有效性,周敏等[32]采用隨機(jī)、陽(yáng)性藥物平行對(duì)照、雙盲單模擬、多中心的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,觀察480例屬肝腎虧虛證原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者。結(jié)果表明,密骨膠囊可通過(guò)維持腰椎骨密度、升高髖部骨密度,有效治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。補(bǔ)腎活血方用于治療腎虛血瘀型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可顯著提高骨密度,改善骨代謝,緩解骨痛,安全性較高[33]。

4 中西醫(yī)結(jié)合治療

4.1 中西藥結(jié)合治療 西藥、中藥在骨質(zhì)疏松癥治療方面各有優(yōu)勢(shì),西藥的成分及作用機(jī)制明確,效果顯著且不良反應(yīng)較為明確;而中藥強(qiáng)調(diào)多途徑同時(shí)改善,作用全面,能夠更好地緩解癥狀。中西醫(yī)治療骨質(zhì)疏松癥是相輔相成的。李京晶等[34]對(duì)腎陽(yáng)虛型2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的患者在阿法骨化醇治療的基礎(chǔ)上加用加味右歸丸,發(fā)現(xiàn)加味右歸丸的聯(lián)合應(yīng)用使治療總有效率明顯增加,骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物變化更為顯著。陳郭勛等[35]應(yīng)用身痛逐瘀湯治療的100例氣滯血瘀型糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者,對(duì)照組用碳酸鈣D3及阿法骨化醇口服治療,治療組在對(duì)照組治療方案基礎(chǔ)上加服身痛逐瘀湯。治療組總有效率90.00%,顯著高于對(duì)照組,且治療組能有效提高患者骨密度及血清鈣、磷水平。王俊杰[36]觀察了絕經(jīng)后婦女在使用阿侖膦酸鈉的基礎(chǔ)上加用補(bǔ)腎活血湯的臨床療效,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎活血湯的加用能夠更有效地改善腰椎、股骨的骨密度,患者癥候評(píng)分也明顯好轉(zhuǎn)?？梢?jiàn),中藥與西藥的有機(jī)結(jié)合,有利于揚(yáng)長(zhǎng)避短,增進(jìn)療效,有著廣闊的發(fā)展前景。

4.2 西藥聯(lián)合外治治療 針灸、推拿等外治方法可以有效地緩解骨質(zhì)疏松癥患者疼痛等癥狀,并能在不同程度上增加骨密度,是藥物治療的有益補(bǔ)充。

張根等[37]探討了針灸治療骨質(zhì)疏松性腰椎壓縮性骨折的臨床療效,將48例骨質(zhì)疏松性腰椎壓縮性骨折患者隨機(jī)分組,治療組在常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療的基礎(chǔ)上給予針灸治療,對(duì)照組予常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療,從結(jié)果看出,治療后2組骨密度均較治療前顯著提高,且治療組優(yōu)于對(duì)照組。針灸聯(lián)合常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療骨質(zhì)疏松性腰椎壓縮性骨折有較好療效,具有延緩骨丟失的作用。

馬弘毅等[38]采用推拿結(jié)合抗骨質(zhì)疏松藥治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松性腰背痛30例,治療組與對(duì)照組均采用常規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療,治療組在用藥基礎(chǔ)上加推拿治療,治療半年后發(fā)現(xiàn),治療組在緩解疼痛方面有顯著效果,總有效率明顯升高。劉漢嬌等[39]觀察了中藥敷臍療法對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的臨床療效,其將42例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者隨機(jī)分為2組,對(duì)照組給予碳酸鈣D3、阿侖膦酸鈉治療,治療組給予碳酸鈣D3口服和補(bǔ)腎活血方敷臍,治療3個(gè)月。結(jié)果表明,上述中藥敷臍治療操作簡(jiǎn)便,無(wú)不良反應(yīng),能有效改善絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥所致的疼痛及提高腰椎及左側(cè)股骨Ward三角區(qū)骨密度。

5 展望未來(lái)

科學(xué)合理的中西醫(yī)結(jié)合治療骨質(zhì)疏松癥,可取長(zhǎng)補(bǔ)短,達(dá)到更好的治療效果。但目前仍需統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的多中心、大樣本研究進(jìn)一步探索中西醫(yī)聯(lián)合治療的療效和不良反應(yīng)。