李慶嫻 龔菲 胡錦芳 周穎

摘要：細(xì)菌感染是臨床上常見的并發(fā)癥，而抗菌藥物作為廣泛應(yīng)用的抗感染類藥物，常與免疫抑制劑、抗腫瘤類藥物等聯(lián)合使用。由于存在潛在的藥物-藥物相互作用（DDIs），抗菌藥物與其他藥物的共同給藥仍然具有挑戰(zhàn)性。近年來，基于生理的藥動(dòng)學(xué)（PBPK）模型越來越多地用于預(yù)測(cè)藥物-藥物相互作用，從而更好的指導(dǎo)治療方案和藥物劑量的選擇。本文將對(duì)PBPK模型的概念及其在抗菌藥物與其他藥物相互作用方面的應(yīng)用作一綜述，以期為臨床抗菌藥物的合理使用提供理論和循證依據(jù)。

關(guān)鍵詞：生理藥動(dòng)學(xué)模型；抗菌藥物；藥物-藥物相互作用

中圖分類號(hào)：R978.1 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Application of the PBPK model in the interactions between antibacterial

drugs and other drugs

Li Qing-xian1， 2， Gong Fei1， 2， Hu Jin-fang1， and Zhou Ying1

（1 The First Affiliated Hospital of Nanchang University， Nanchang 330006;

2 School of Pharmacy， Nanchang University， Nanchang 330006）

Abstract Bacterial infection is a common clinical complication， and antibacterial drugs， as widely used anti-infective drugs， are often used in combination with immunosuppressive agents， anti-tumor drugs， and other drugs. Due to potential drug-drug interactions （DDIs）， the co-administration of antibacterial drugs with other drugs remains challenging. In recent years， physiologically based pharmacokinetic （PBPK） models have been increasingly used to predict drug-drug interactions to better guide the choice of treatment options and drug dosages. This article reviews the concept of the PBPK model and its application in the interactions between antibacterial drugs and other drugs， so as to provide theoretical and evidence-based basis for the rational use of clinical antibacterial drugs.

Key words Physiologically based pharmacokinetic model; Antibacterial drugs; Drug-drug interactions

當(dāng)今時(shí)代正在邁入“后抗生素時(shí)代”，耐多藥革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌在全球范圍內(nèi)的迅速傳播，導(dǎo)致抗感染治療的難度增加，抗菌素耐藥性（anti-microbial resistance，AMR）已威脅到全球公共衛(wèi)生安全，而抗菌藥物的使用更是成為臨床上的一大難題[1]。作為廣泛應(yīng)用的抗感染類藥物，抗菌藥物常用作器官移植受者、腫瘤患者和艾滋病患者等細(xì)菌感染人群的輔助治療，因此需要與免疫抑制劑、抗腫瘤類藥物以及抗病毒類藥物等聯(lián)合使用，這無疑會(huì)增加藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）的風(fēng)險(xiǎn)。由于大多數(shù)抗菌藥物在使用過程中會(huì)出現(xiàn)腎毒性、神經(jīng)毒性等不良反應(yīng)，而DDI的發(fā)生可能導(dǎo)致抗菌藥物或聯(lián)合使用藥物的濃度發(fā)生變化，增加或降低藥物的療效或毒性。因此，了解抗菌藥物DDI對(duì)于抗菌藥的臨床應(yīng)用具有十分重要的意義[2]。近年來，基于生理的藥動(dòng)學(xué)（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）建模已越來越多的用于預(yù)測(cè)DDI，本綜述將簡(jiǎn)要描述PBPK模型及其在抗菌藥物與其他藥物相互作用中的應(yīng)用。

1 PBPK模型及其在預(yù)測(cè)藥物DDI中的優(yōu)勢(shì)

1.1 PBPK模型

PBPK模型的概念最早由Theorell在1937年提出，在之后的幾十年里，得益于計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展以及藥物臨床數(shù)據(jù)的不斷增加，PBPK建模在學(xué)術(shù)界和制藥業(yè)迅速發(fā)展，已經(jīng)成為藥物研發(fā)中不可或缺的工具。

PBPK模型是一種數(shù)學(xué)模型，由n個(gè)房室組成（n≥1），房室數(shù)目由藥物的理化性質(zhì)和靶器官共同決定。每個(gè)房室代表特定的器官或組織，并通過血液循環(huán)系統(tǒng)連接。藥物隨血流透過生物膜進(jìn)入某個(gè)房室，在離開該房室時(shí)發(fā)生清除，則以該房室的代謝清除率或排泄清除率進(jìn)行描述。根據(jù)質(zhì)量平衡原理，按照PBPK模型建立速度方程，對(duì)方程組進(jìn)行求解，可以得出各個(gè)組織或器官的藥物濃度-時(shí)間的關(guān)系[3]。PBPK模型克服了傳統(tǒng)PK模型的房室無生理意義的缺陷，能夠反映出生理參數(shù)的變化（如病理狀態(tài)、生物節(jié)律性變化等）對(duì)藥物在機(jī)體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄（ADME）的影響[4]。

目前用于PBPK建模的軟件大致分為兩大類，分別是開放式軟件（如MATLAB、NONMEM、Berkeley Madonna、SAAM Ⅱ和acslX等）和設(shè)計(jì)式軟件（如Simcyp，GastroPlus，PK-Sim，Cloe PK和MoBi等）[5]。開放式PBPK建模軟件需要使用者學(xué)習(xí)軟件中使用的特定編碼語(yǔ)言，并具有一定的編程技能，不適合新手建模者。設(shè)計(jì)式軟件出現(xiàn)在21世紀(jì)初，最初的設(shè)計(jì)式軟件旨在模擬ADME過程中的一部分，如GastroPlus最初用來模擬口服藥物的吸收、Simcyp最初設(shè)計(jì)是用來預(yù)測(cè)藥物代謝，后來經(jīng)過發(fā)展與改進(jìn)，演變?yōu)閺?fù)雜的全身PBPK建模軟件[6]。這類軟件由預(yù)編碼的PBPK框架組成，不需要使用者有大量建?；蚓幊痰慕?jīng)驗(yàn)，普通研究者即可學(xué)會(huì)操作，并且此類軟件大多具有獨(dú)立的生理數(shù)據(jù)庫(kù)，整合了大部分必要的生理參數(shù)，可以由用戶根據(jù)使用需求選擇性修改，增加了PBPK建模的靈活性[7]。這些用戶友好型軟件擴(kuò)展了PBPK模型在藥物發(fā)現(xiàn)和研發(fā)過程中的使用。

在藥物研發(fā)過程中，研究者可以應(yīng)用PBPK模型代替動(dòng)物研究實(shí)驗(yàn)，選擇藥物劑量和配方、設(shè)計(jì)最佳研究方案以及決定臨床藥物開發(fā)計(jì)劃的優(yōu)先級(jí)[8]。在新藥和仿制藥的研發(fā)過程中，PBPK吸收模型可以整合藥物特性（如溶解度、PH曲線、滲透性、穩(wěn)定性和擴(kuò)散系數(shù)等）、制劑特性（如粒度、密度、溶出特性和釋放機(jī)制等）、胃腸道生理因素（如胃排空、胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和流體動(dòng)力學(xué)等）以及分布、代謝和消除的相關(guān)參數(shù)，用于選擇藥物活性成分（active pharmaceutical ingredient，API）、制定配方策略等制劑過程[9-11]。同時(shí)，PBPK建模和仿真還可以用于預(yù)測(cè)藥物在人體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)（pharmacokinetics，PK）行為，探索各種生理參數(shù)（如種族、年齡或疾病狀況等）對(duì)人類藥動(dòng)學(xué)的影響，用于生物等效性的評(píng)估，指導(dǎo)臨床上藥物劑量和治療方案的選擇，評(píng)估藥物相互作用的風(fēng)險(xiǎn)[12]。

1.2 PBPK模型在預(yù)測(cè)藥物DDI中的優(yōu)勢(shì)

在臨床應(yīng)用中，抗菌藥存在多種副作用和不良反應(yīng)，與其他藥物合用時(shí)，可能會(huì)增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，降低藥物的安全性。已有研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與他汀類藥物合用時(shí)，會(huì)增加橫紋肌溶解癥以及急性腎損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；利福平能顯著降低依伐卡托的血藥濃度，導(dǎo)致藥效降低，疾病惡化；環(huán)丙沙星、克拉霉素等抗菌藥物與磺脲類藥物聯(lián)合使用，會(huì)增加低血糖癥的患病風(fēng)險(xiǎn)[13-15]。因此，在臨床應(yīng)用中，預(yù)測(cè)抗菌藥物與其他藥物的DDI是有必要的。相較于一般的臨床試驗(yàn)，使用計(jì)算機(jī)模型預(yù)測(cè)DDI具有成本低、速度快、風(fēng)險(xiǎn)小等顯著優(yōu)勢(shì)。

預(yù)測(cè)DDI的計(jì)算機(jī)模型通常分為3種，簡(jiǎn)單靜態(tài)模型、機(jī)械靜態(tài)模型和機(jī)械動(dòng)態(tài)模型，即PBPK模型。簡(jiǎn)單靜態(tài)模型主要是從體外數(shù)據(jù)中得出恒定的抑制劑濃度和抑制常數(shù)，該模型假定底物藥物僅在肝臟中代謝，代謝分?jǐn)?shù)（fm）為100%，且抑制劑濃度不隨時(shí)間變化。因此，使用簡(jiǎn)單靜態(tài)模型預(yù)測(cè)DDI，DDI可能會(huì)被高估[16]。機(jī)械靜態(tài)模型則假定底物藥物在肝臟和小腸中代謝，同時(shí)將競(jìng)爭(zhēng)性或基于機(jī)制的抑制或誘導(dǎo)的凈效應(yīng)納入模型[17]。但該模型只使用了一個(gè)恒定的抑制劑濃度，且無法描述DDI交錯(cuò)和同步間的劑量幅度差異，因此機(jī)械靜態(tài)模型不能描述人體藥物代謝的完整動(dòng)態(tài)特征[18]。PBPK模型可以用于解釋藥物的藥動(dòng)學(xué)特性，該模型使用的是隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)藥物濃度，而不是恒定的抑制劑濃度，同時(shí)可以根據(jù)質(zhì)量平衡原理求出底物和抑制劑在不同組織器官中的濃度-時(shí)間關(guān)系曲線。因此，相較于簡(jiǎn)單靜態(tài)模型和機(jī)械靜態(tài)模型，PBPK模型對(duì)于DDI的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確。

2 PBPK模型在抗菌藥物DDI中的應(yīng)用

藥物對(duì)細(xì)胞色素P450酶（Cytochrome P450 proteins，CYP）或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的誘導(dǎo)、抑制作用，是引起機(jī)體內(nèi)藥物-藥物相互作用的關(guān)鍵因素[19-20]。很多抗菌藥物對(duì)細(xì)胞色素P450酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白都有一定的抑制或誘導(dǎo)作用，如細(xì)胞色素P450酶的誘導(dǎo)劑利福平、利福布汀和萘夫西林等，抑制劑紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑和酮康唑等；有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（organic anion transporting polypeptides，OATPs）的抑制劑利福平、羅紅霉素等；P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）抑制劑伊曲康唑、酮康唑和克拉霉素等[21]。同時(shí)，抗菌藥物在使用過程中也可以作為細(xì)胞色素P450酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的底物，受各種抑制劑或誘導(dǎo)劑的影響。因此，當(dāng)抗菌藥物與其他藥物合用時(shí)，需更加注意藥物-藥物相互作用對(duì)藥物安全性的影響。

2.1 抗菌藥物與抗腫瘤藥物的相互作用

腫瘤患者在住院階段，經(jīng)常因多種因素（如自身免疫力、手術(shù)操作和插管治療等因素）的影響而出現(xiàn)不同程度的感染，需要同時(shí)使用抗菌藥物[22-23]。由于抗腫瘤藥的治療窗狹窄、毒副作用較大，在聯(lián)合用藥的情況下，DDI的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尤為重要[24]。

有研究表明，考比替尼是CYP3A4的高變異性底物[25]，而伊曲康唑是CYP3A4的強(qiáng)效抑制劑，Budha等[26]利用經(jīng)過臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證的考比替尼和伊曲康唑的PBPK模型對(duì)伊曲康唑-考比替尼的DDI進(jìn)行了模型預(yù)測(cè)，模擬結(jié)果表明，兩藥之間確實(shí)存在DDI，且伊曲康唑通過抑制CYP3A4，縮短了考比替尼到達(dá)最大血藥濃度的時(shí)間（tmax），增加了其血藥濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）。

Wang等[27]運(yùn)用PBPK模型成功預(yù)測(cè)了澤布替尼與強(qiáng)CYP3A4抑制劑伊曲康唑、強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平的藥物濃度-時(shí)間曲線。模型預(yù)測(cè)當(dāng)澤布替尼與伊曲康唑共同給藥時(shí)，澤布替尼的峰濃度（Cmax）和AUC0-t均升高；當(dāng)與利福平聯(lián)合用藥時(shí)，澤布替尼的Cmax和AUC0-t均顯著降低。結(jié)果顯示，臨床DDI研究的模型預(yù)測(cè)值與觀察值的比值小于1.5，表明模擬與觀測(cè)的藥物濃度-時(shí)間曲線具有良好的一致性，PBPK模型可以用于預(yù)測(cè)臨床DDI。

2.2 抗菌藥物與免疫抑制劑的相互作用

在2018年的一項(xiàng)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，因感染導(dǎo)致死亡的人數(shù)占實(shí)體器官移植受者死亡總?cè)藬?shù)的15%～20%[28]。部分免疫抑制劑的使用可能會(huì)對(duì)患者的免疫功能造成一定的損害，使得侵襲性真菌感染（invasive pulmonary fungal infections，IFIs）更易發(fā)生，而三唑類抗真菌藥物常用于治療IFI，因此，兩種藥物在臨床上常聯(lián)合使用[29]。當(dāng)免疫抑制劑與三唑類抗真菌藥物合用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，如環(huán)磷酰胺與三唑類抗真菌藥物聯(lián)合用藥時(shí)可能會(huì)引起胃腸道不良反應(yīng)和中性粒細(xì)胞減少癥[30]。Cai等[31]使用PBPK模型評(píng)估環(huán)磷酰胺與3種三唑類抗真菌藥物（氟康唑、伊曲康唑和酮康唑）之間潛在的DDI，結(jié)果顯示，與單用環(huán)磷酰胺相比，合用三唑類抗真菌藥物會(huì)使環(huán)磷酰胺的AUC、Cmax、tmax均增加。其中，酮康唑?qū)Νh(huán)磷酰胺藥動(dòng)學(xué)的影響最大，考慮是由于酮康唑?qū)YP3A4和P-gp均存在抑制作用[32]。

抗雌激素藥物他莫昔芬被廣泛用于乳腺癌的輔助治療，但其可能會(huì)抑制乳腺癌患者的免疫功能，導(dǎo)致侵襲性真菌感染。Chen等[29]使用GastroPlus?建立并驗(yàn)證了健康受試者的PBPK模型，得出的他莫昔芬分別與伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑合用的藥物濃度-時(shí)間曲線與觀察到的曲線顯示出良好的一致性。DDI模擬表明，與伏立康唑，氟康唑和伊曲康唑合用時(shí)，他莫昔芬的AUC0-t分別增加了41％、5％和1％，3種藥物中，伏立康唑?qū)λ舴业腜K影響最大，該研究建議，在臨床實(shí)踐中，當(dāng)他莫昔芬與伏立康唑合用時(shí)，需要考慮DDI并對(duì)他莫昔芬的劑量進(jìn)行調(diào)整，以優(yōu)化治療效果。

2.3 抗菌藥物與他汀類藥物的相互作用

他汀類藥物是目前常用的調(diào)血脂藥，大多數(shù)他汀類藥物都是OATP的底物，當(dāng)與利福平（OATP1B1和OATP1B3的抑制劑）聯(lián)合使用時(shí)，會(huì)增加其血藥濃度，從而增加橫紋肌溶解癥、肌病等不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[33-35]。

臨床上，阿托伐他汀常用于高膽固醇血癥的治療，它即是CYP3A4的底物，也是OATP1B1的底物。Zhang等[36]通過PBPK模型研究發(fā)現(xiàn)，與強(qiáng)CYP3A4抑制劑克拉霉素合用時(shí)，模型預(yù)測(cè)到的阿托伐他汀和阿托伐他汀內(nèi)酯的AUC分別增加了2.5倍和2.9倍，與臨床實(shí)驗(yàn)中觀察到的2.6倍和2.6倍一致，顯示模型具有較好的預(yù)測(cè)效能，克拉霉素可顯著增加阿托伐他汀的血藥濃度；而在阿托伐他汀與利福平合用時(shí)，利福平具有誘導(dǎo)CYP3A4和抑制OATP1B1的雙重作用，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，單劑量服用利福平后，其對(duì)于CYP3A4的誘導(dǎo)作用可以忽略不計(jì)，對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制作用在聯(lián)合用藥中起主要作用，使得阿托伐他汀的血藥濃度增加。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作為第二常用的抗生素，在臨床治療中常與他汀類藥物合用，已有臨床實(shí)驗(yàn)證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素主要通過CYP3A4酶來介導(dǎo)與他汀類藥物的相互作用，其中，紅霉素和克拉霉素對(duì)CYP3A4的抑制最為顯著，阿奇霉素的抑制作用較小。除了通過CYP3A4酶抑制外，紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素還可以在較小程度上抑制P-gp，而紅霉素和克拉霉素還可以抑制OATP1B1[37]。Duan等[38]運(yùn)用PBPK模型研究匹伐他汀和阿托伐他汀與伊曲康唑、紅霉素等藥物的DDI，結(jié)果顯示，當(dāng)兩種藥物分別與伊曲康唑和紅霉素合用時(shí)，均可顯著增加匹伐他汀和阿托伐他汀的血藥濃度，模型預(yù)測(cè)值與觀察值的比值均在0.5～2倍范圍內(nèi)，模型預(yù)測(cè)效能較好。

2.4 抗菌藥物與其他藥物的相互作用

Kimoto等[39]應(yīng)用PBPK模型研究抗人體免疫缺陷病毒（HIV-1）藥物馬拉韋羅與酮康唑，利福平等藥物的相互作用，模擬結(jié)果表明，馬拉韋羅的體內(nèi)代謝由CYP3A、OATP1B1和P-gp共同決定，當(dāng)馬拉韋羅與利福平合用時(shí)，利福平對(duì)CYP3A的誘導(dǎo)、對(duì)OATP1B1和P-gp的抑制共同發(fā)揮作用；與酮康唑合用時(shí)，酮康唑?qū)YP3A和P-gp的抑制共同發(fā)揮作用。Yamazaki等[40]應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)證的PBPK模型合理預(yù)測(cè)酮康唑、利福平對(duì)博舒替尼的血藥濃度的影響，發(fā)現(xiàn)博舒替尼的DDI機(jī)制不僅涉及CYP3A4介導(dǎo)的代謝，還與P-gp介導(dǎo)的吸收外排有關(guān)。茶堿是一種常用的支氣管擴(kuò)張劑，主要在肝臟中由CYP1A2酶代謝，由于其治療范圍較窄，血藥濃度過高時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物不良反應(yīng)，而環(huán)丙沙星可以通過細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)抑制茶堿的肝代謝[41]。Navid等[42]使用PBPK模型預(yù)測(cè)了茶堿與環(huán)丙沙星的DDI，預(yù)測(cè)結(jié)果表明，環(huán)丙沙星可使茶堿血藥濃度上升，從而使其不良反應(yīng)的發(fā)生率上升，因此，在兩藥合用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)茶堿的血藥濃度，適當(dāng)減少茶堿的劑量。

通過以上研究可以發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物與其他藥物的相互作用機(jī)制較為復(fù)雜，對(duì)其進(jìn)行研究時(shí)，應(yīng)全面考慮細(xì)胞色素P450（CYP）酶和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（P-gp、有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽等）的影響。

3 討論

PBPK模型已被證明是評(píng)估DDI的重要工具，應(yīng)用PBPK模型預(yù)測(cè)抗菌藥物的DDI，可以避免臨床試驗(yàn)中的倫理道德因素和可行性障礙，減少實(shí)驗(yàn)費(fèi)用，同時(shí)加快藥物研發(fā)的進(jìn)程。相較于傳統(tǒng)房室模型，PBPK模型具有更大的優(yōu)勢(shì)。然而，PBPK模型在預(yù)測(cè)抗菌藥物DDI的過程中仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。首先，應(yīng)用PBPK模型模擬藥物相互作用時(shí)，需要深入了解藥物的理化性質(zhì)和代謝特點(diǎn)，目前，基于藥物代謝酶的PBPK模型已日漸成熟，而基于轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的PBPK模型在研究上略有缺乏，缺少相關(guān)的臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)，不能保證模型的預(yù)測(cè)能力；其次，如何評(píng)估模型的質(zhì)量也是PBPK建模領(lǐng)域面臨的一大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有的大多數(shù)文章中，其模型的質(zhì)量評(píng)估是不一致的，如對(duì)治療窗口寬的藥物，可以使用模擬預(yù)測(cè)值與觀察值的比值小于2倍的標(biāo)準(zhǔn)，但是對(duì)治療窗口窄的藥物，則應(yīng)該使用更加嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，這使得評(píng)估PBPK模型的質(zhì)量難以統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；最后，目前大多PBPK模型主要依賴體外試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)，缺乏人體生理學(xué)相關(guān)的輸入?yún)?shù)的精確值，因而無法對(duì)藥物之間的相互作用進(jìn)行準(zhǔn)確的評(píng)估。因此，應(yīng)用PBPK模型在模擬抗菌藥物DDI時(shí)，應(yīng)更加注重患者個(gè)體的相關(guān)生理參數(shù)。相信隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，以及越來越多藥物生理學(xué)體外數(shù)據(jù)的豐富，PBPK模型將在抗菌藥物DDI研究中得到更好的運(yùn)用，借助模型預(yù)測(cè)最佳的治療劑量，提高抗菌藥物的藥效與安全性，減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生率，為抗菌藥物在臨床上的合理使用提供科學(xué)依據(jù)。

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收稿日期：2021-07-26

基金項(xiàng)目：國(guó)家科技重大專項(xiàng)課題（No. 2020ZX09201-027）；江西省自然科學(xué)基金重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.20181BBG70008）；國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目（No. 81903724）

作者簡(jiǎn)介：李慶嫻，女，生于1998年，在讀碩士研究生，主要研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)與藥理學(xué)，E-mail： liqx1998@163.com

通訊作者，E-mail： zyyiva@163.com