楊凱 張舜天 黃晨 王雪婷 嵇金如 沈萍 肖永紅

摘要：目的 通過體外藥動(dòng)學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）研究，比較國(guó)產(chǎn)利奈唑胺（恒捷）及原研利奈唑胺（斯沃）對(duì)革蘭陽性菌的抗菌效果。方法 利用體外PK自動(dòng)模擬系統(tǒng)PASS400持續(xù)24 h模擬國(guó)產(chǎn)及原研利奈唑胺（600mg iv. q12 h， 靜滴0.5 h）對(duì)金黃色葡萄球菌ATCC25923，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌52118、耐甲氧西林表皮葡萄球菌54994、耐萬古霉素屎腸球菌52820臨床分離株的時(shí)間殺菌曲線及體外PD參數(shù)，使用GraphPad Prism 8.0分析數(shù)據(jù)。結(jié)果 ? 研究菌株對(duì)國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺均敏感，最低抑菌濃度0.25～1 μg/mL。在預(yù)設(shè)給藥方式下，兩種利奈唑胺對(duì)測(cè)定細(xì)菌均具有良好殺菌效應(yīng)，且二者殺菌效果一致，24 h內(nèi)二者時(shí)間殺菌曲線幾乎重疊。PD參數(shù)中，兩種利奈唑胺對(duì)4株細(xì)菌最大殺菌量（MKD）及24 h殺菌量（ΔlgN24）均接近2 lgCFU/mL，殺菌曲線下面積在23～33 lgCFU/（mL·h）之間，再生至初始菌量時(shí)間均大于24 h，54994菌株組殺菌曲線與空白對(duì)照對(duì)照曲線面積差接近13 lgCFU/（mL·h），其余各組IE（藥物殺菌曲線與細(xì)菌生長(zhǎng)空白對(duì)照曲線面積差）均在29～35 lgCFU/（mL·h）之間，兩種藥物對(duì)4株細(xì)菌殺菌速率浮動(dòng)于約0.1～0.7 lgCFU/（mL·h）之間。國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺各組間PD參數(shù)均無差異。結(jié)論 國(guó)產(chǎn)利奈唑胺（恒捷）與原研利奈唑胺（斯沃）對(duì)常見革蘭陽性菌具有相似的體外PK/PD特征及殺菌效應(yīng)。

關(guān)鍵詞：利奈唑胺；藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)；國(guó)產(chǎn)藥；原研藥；體外

中圖分類號(hào)：R978.1 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Comparison of antibacterial efficacy of generic and branded linezolid against Gram-positive bacteria with in vitro pharmacokinetics/ pharmacodynamics model

Yang Kai1， Zhang Shun-tian1， Huang Chen2， Wang Xue-ting1， Ji Jin-ru1， Shen Ping1， and Xiao Yong-hong1

（1 State Key Laboratory for Diagnosis and Treatment of Infectious Disease， the First Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310003; 2 Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Ningbo Medical Center Li Huili Hospital， Ningbo 315040）

Abstract Objective To compare the antibacterial efficacy of generic and branded linezolid against Gram-positive bacteria with in vitro pharmacokinetics （PK）/pharmacodynamics （PD） model. Methods The in vitro PK simulation system PASS400 was used to simulate the concentration-time curve after intravenous administration of linezolid at 600 mg q12 h for 24 hours （infusion time of 0.5 h）. The bactericidal curves and PK/PD parameters of generic and branded linezolid against the reference strain of Staphylococcus aureus （ATCC25923）， clinical strains of methicillin-resistant Staphylococcus aureus 52，118， methicillin-resistant coagulase-negative Staphylococcus epidermidis 54994 and vancomycin-resistant Enterococcus faecium 52，820 were compared. The GraphPad Prism 8.0 software was used for data analysis. Results All the four selected strains were susceptible to both generic and branded linezolid， and the minimum inhibitory concentrations were 0.25～1 μg/mL. Both agents demonstrated outstanding and similar bactericidal effects， and their bacterial sterilization curves were almost unanimous. For the two agents， the maximum kill down was close to 2 lgCFU/mL， the area under kill curves was between 23～33 lgCFU/（mL·h）， and the bacterial re-growth time was longer than 24 hours. The area difference between the control growth and bacterial killing curves against 54994 was around 13 lgCFU/（mL·h）， and all against the others were 29～35 lgCFU/（mL·h）， killing rate of the two agents against the four strains fluctuated between about 0.1～0.7 lgCFU/（mL·h）. All PD parameters showed no difference between the generic and branded linezolid. Conclusion The generic and branded linezolid showed similar in vitro bactericidal ability and in vitro PK/PD effects against Gram positive bacteria.

Key words Linezolid; Pharmacokinetics/Pharmacodynamics; Generic; Branded; In vitro

利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的惡唑烷酮類抗生素，對(duì)主要革蘭陽性菌，包括耐甲氧西林葡萄球菌、耐萬古霉素腸球菌等都具有強(qiáng)大的抗菌活性[1-2]，全國(guó)血流感染細(xì)菌耐藥檢測(cè)聯(lián)盟（BRICS）2018—2019年全國(guó)血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告中，利奈唑胺對(duì)各類敏感及耐藥葡萄球、腸球菌、鏈球菌敏感率均維持在88.2%～100%[3]。目前該藥主要用于敏感菌所致的醫(yī)院或社區(qū)獲得性皮膚軟組織及肺部感染等。原研利奈唑胺（商品名：斯沃）由美國(guó)輝瑞（Pfizer）公司開發(fā)，2000年美國(guó)上市，并于2007年引入我國(guó)[4]。

目前全球范圍內(nèi)有多家公司對(duì)利奈唑胺進(jìn)行仿制并上市[5]，我國(guó)仿制利奈唑胺注射液由江蘇豪森公司開發(fā)（商品名：恒捷）。于淑穎等[6]及安友仲等[7]對(duì)國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺進(jìn)行了體外抗菌活性比較，結(jié)果顯示二者對(duì)常見革蘭陽性球菌最低抑菌濃度無差異[6]。然而，在藥物一致性評(píng)價(jià)中，除常規(guī)的體外抗菌活性及藥物質(zhì)量等評(píng)估外，更應(yīng)重視藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）特點(diǎn)，通過PK/PD研究比較藥物殺菌活性及殺菌特征，可以更全面地對(duì)原研藥與仿制藥的一致性進(jìn)行分析，并指導(dǎo)臨床藥物選擇。

相較人體研究而言，體外PK/PD模型不僅性價(jià)比更高，且無倫理方面限制，可以更自由且不受限制地對(duì)多種給藥方式、劑量、間隔乃至適應(yīng)癥等進(jìn)行模擬，相較普通體外殺菌實(shí)驗(yàn)擁有更接近真實(shí)人體內(nèi)環(huán)境，結(jié)果可信度更高的優(yōu)勢(shì)。因此本研究利用體外PK/PD模擬系統(tǒng)，模擬利奈唑胺人體PK參數(shù)下，比較國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺的體外抗菌活性，以期對(duì)二者一致性進(jìn)行評(píng)估，為臨床用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥品與培養(yǎng)基

原研利奈唑胺（斯沃，F(xiàn)resenius Kabi Norge AS，Norway，批號(hào)19K04U02，有效期至2021年10月）；國(guó)產(chǎn)利奈唑胺（恒捷，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)生產(chǎn)，批號(hào)700109837，有效期至2021年7月）均為市場(chǎng)銷售產(chǎn)品，劑型均為注射劑。陽離子調(diào)節(jié)Mueller Hinton肉湯（MHB）購(gòu)于英國(guó)Oxoid公司；Tryptose Soya瓊脂（TSA）購(gòu)于英國(guó)Oxoid公司。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)菌株

金黃色葡萄球菌標(biāo)準(zhǔn)株ATCC25923；臨床分離耐甲氧西林金黃色葡萄球菌52118（S. aureus 52118）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌54994（S. epidermidis 54994），耐萬古霉素屎腸球菌52820（E. faecium 52820）均為臨床菌株，分離后于本實(shí)驗(yàn)室內(nèi)保存。

1.2 方法

1.2.1 最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）測(cè)定

測(cè)定方法參照美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)研究所（CLSI）推薦標(biāo)準(zhǔn)流程[8]，兩種利奈唑胺對(duì)4株細(xì)菌的MIC值選用微量肉湯稀釋法進(jìn)行測(cè)定。

1.2.2 體外血藥濃度模擬PK/PD實(shí)驗(yàn)

利用體外PK自動(dòng)模擬系統(tǒng)PASS400（Dainippon Seiki，日本）對(duì)人體內(nèi)利奈唑胺（600 mg iv. q12 h）藥動(dòng)學(xué)過程進(jìn)行體外模擬。將原裝藥液加入無菌蒸餾水中稀釋，將藥液濃度配置為50 μg/mL（濃度通過PASS400系統(tǒng)模擬得出），以在 0.5 h內(nèi)將配置藥液以等速泵入中央室，每12 h泵藥1次，之后將培養(yǎng)基泵出中央室，根據(jù)系統(tǒng)模擬所得不同消除速度自動(dòng)調(diào)整泵出速度，再以相同速度將新鮮的基質(zhì)通過注射泵泵入中央室，保證模擬過程中中央室內(nèi)液體體積穩(wěn)定，模擬出不同給藥方案下的藥物濃度時(shí)間曲線。細(xì)菌接種到中央室（初始濃度在105～6 CFU/mL）后連續(xù)孵育24 h，在預(yù)定時(shí)間點(diǎn)（0、2、4、6、8、10、14、18和24 h）收集1 mL樣品，在接種前用0.9%生理鹽水稀釋后利用螺旋涂布儀（Interscience公司，法國(guó)）接種至TSA平板，計(jì)數(shù)在恒溫37℃下繼續(xù)孵育20 h后進(jìn)行。國(guó)產(chǎn)與原研2種利奈唑胺分別與上述4株細(xì)菌在體系內(nèi)共同孵育，每株細(xì)菌重復(fù)模擬3次，各時(shí)間點(diǎn)細(xì)菌計(jì)數(shù)計(jì)平均值。

1.2.3 利奈唑胺PK參數(shù)

根據(jù)藥品說明書設(shè)定給藥方案為600 mg iv. q12 h，每次靜滴0.5 h，共24 h。目前國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺說明書中所提供PK參數(shù)完全相同，故對(duì)兩種藥物統(tǒng)一取健康成年人給藥后的PK參數(shù)進(jìn)行模擬[1]，具體為：峰濃度（Cmax） 15.1 μg/mL，半衰期（T1/2 ）4.8 h，清除率（CL）123 mL/min，分布容積（V）45 L，給藥后12 h藥時(shí)曲線下面積（AUC0-12）89.7 μg·h/mL，并根據(jù)一房室模型繪制藥時(shí)濃度曲線（圖1）。

1.2.4 PD參數(shù)測(cè)定

殺菌效果曲線依據(jù)不同時(shí)間點(diǎn)的菌落計(jì)數(shù)繪制，以此計(jì)算PK/PD參數(shù)，本研究涉及的PK/PD參數(shù)包括：最大殺菌量（MKD）、再生至初始菌量時(shí)間（RT）、24 h殺菌量（ΔlgN24）、殺菌曲線下面積（AUKC）、藥物殺菌曲線與細(xì)菌生長(zhǎng)空白對(duì)照曲線面積差（IE）、殺菌速率（KR），詳見表1及圖2。MKD、RT、AUKC、ΔlgN24使用PASS-400系統(tǒng)分析得出，IE使用GraphPad Prism 8.0軟件（GraphPad Software，美國(guó)）通過梯形法積分計(jì)算，殺菌速率計(jì)算：各時(shí)間點(diǎn)給藥組減去對(duì)照組菌落計(jì)數(shù)，然后0與2 h菌落計(jì)數(shù)差值相減再除以時(shí)間差。RT和IE是目前公認(rèn)的反應(yīng)抗菌藥物PK/PD的主要指標(biāo)，尤其是IE，能更全面、無偏倚地評(píng)估各個(gè)抗菌藥物不同給藥方案下的治療效果[9]（圖2）。

1.2.5 統(tǒng)計(jì)分析

使用GraphPad Prism 8.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 藥敏實(shí)驗(yàn)

4株細(xì)菌對(duì)國(guó)產(chǎn)及原研利奈唑胺均敏感，其MIC值基本一致，均在0.25～1 μg/mL之間（表2）。

2.2 體外PK/PD結(jié)果

2.2.1 國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺時(shí)間殺菌曲線比較（圖3）

重復(fù)3次實(shí)驗(yàn)后繪制各組殺菌曲線，國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺對(duì)4株細(xì)菌的時(shí)間殺菌曲線無明顯差異。腸球菌空白對(duì)照在24 h培養(yǎng)后細(xì)菌濃度增加至11 lgCFU/mL左右，其余3株細(xì)菌濃度增加至約8 lgCFU/mL。國(guó)產(chǎn)及原研利奈唑胺均表現(xiàn)出良好的殺菌效果，以600m q12 h iv.給藥24 h后，各組細(xì)菌濃度均由6 lgCFU/mL下降至4 lgCFU/mL左右，兩組間殺菌效果一致。

2.2.2 國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺PD參數(shù)比較

兩種藥物對(duì)4株細(xì)菌的MKD在1.5～2.2 lgCFU/mL之間，ΔlgN24在1.4～2.0 lgCFU/mL之間；兩種藥物的殺菌曲線下面積（AUKC）23～33 lgCFU/（mL·h）；24 h內(nèi)各菌株均未發(fā)現(xiàn)再生現(xiàn)象，故再生至初始菌量時(shí)間（RT）均記為大于24 h；表皮葡萄球菌54994組殺菌曲線與空白對(duì)照曲線面積差（IE）偏小，約13 lgCFU/（mL·h），其余各組IE處于29～35 lgCFU/（mL·h）之間。上述參數(shù)國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。殺菌速率上兩種藥物對(duì)4株細(xì)菌殺菌速率在0.1～0.7 lgCFU/（mL·h）之間波動(dòng)，不同組內(nèi)兩種藥物殺菌速率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表3）。

3 討論

與原研藥相比，仿制藥通常有研發(fā)成本及市場(chǎng)價(jià)格較為低廉的優(yōu)勢(shì)，一項(xiàng)對(duì)9000余名患者使用多種原研與仿制抗生素治療尿路感染的療效與費(fèi)用對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)2500名仿制藥使用患者預(yù)后與原研藥一致，且花費(fèi)更少[10]。我國(guó)作為一個(gè)人口基數(shù)龐大的發(fā)展中國(guó)家，研發(fā)仿制藥物對(duì)于改善藥品供應(yīng)壓力，緩解藥物所致社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)而言意義重大。但如何保證仿制藥的質(zhì)量、安全性、療效等與原研藥等同，是臨床一直關(guān)注的問題[11]。對(duì)于口服制劑，一般采用一致性評(píng)價(jià)的方法確定兩者的等效[12]，對(duì)注射制劑并沒要求開展人體和臨床研究，特別對(duì)抗菌藥物而言，其直接作用對(duì)象為細(xì)菌，因此進(jìn)行藥物一致性評(píng)價(jià)時(shí)直接對(duì)比仿制藥與原研藥抗菌效果差異可以更為直接可靠地評(píng)判兩者異同。單純的體外抗菌活性（如MIC）測(cè)定與真實(shí)人體內(nèi)環(huán)境差異過大，所得結(jié)論與臨床差別較大。PK/PD是藥物評(píng)估的重要內(nèi)容和方法，本研究所使用的體外PK/PD模擬方法可以通過模擬抗菌藥物在人體代謝條件下的血藥濃度動(dòng)態(tài)變化，使藥物及細(xì)菌在接近真實(shí)人體藥物代謝過程的條件下相互作用，且不受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物限制，相較體外MIC測(cè)定結(jié)果更為真實(shí)可靠，同時(shí)操作較為簡(jiǎn)便，可重復(fù)性強(qiáng)，極其適用于藥物一致性評(píng)價(jià)[13]。

本研究中選用4株對(duì)利奈唑胺敏感細(xì)菌進(jìn)行研究，結(jié)果國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺對(duì)4株細(xì)菌體外敏感性一致，24 h殺菌曲線基本重合，相關(guān)PD參數(shù)也無差異，可以認(rèn)為利奈唑胺殺菌效果可靠，且國(guó)產(chǎn)與原研利奈唑胺具有相同的殺菌效果。在24 h內(nèi)，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口利奈唑胺均對(duì)所選細(xì)菌均表現(xiàn)出良好殺菌作用，殺菌率達(dá)99%作用，RT均大于24 h。Cha等[14]持續(xù)48 h的體外PK/PD研究中，利奈唑胺以600 mg q12 h iv.給藥時(shí)對(duì)多株敏感菌殺菌率在24 h達(dá)到接近99%，在24～48 h時(shí)內(nèi)部分菌株對(duì)部分菌株殺菌率可升至99.9%，其殺菌效果與本研究中原研及國(guó)產(chǎn)藥均相似。本研究中表皮葡萄球菌組兩種藥物IE均為12 lgCFU/（mL·h）左右，較其他菌株組偏低，但該組其余PD指標(biāo)均與各組一致，考慮主要由該組空白對(duì)照組初始細(xì)菌接種量較低導(dǎo)致，曲線下面積偏小所致，可能存在一定實(shí)驗(yàn)誤差。本文中未將T90%、T99%和T99.9%納入分析，這是由于在24 h的實(shí)驗(yàn)過程中，所有組菌量均持續(xù)減少未達(dá)恢復(fù)期，使用PASS400系統(tǒng)估算上述參數(shù)數(shù)值均為大于24 h，無法對(duì)比分析，考慮后續(xù)研究可通過增加體外模擬時(shí)長(zhǎng)的方式使得對(duì)T90%、T99%和T99.9%評(píng)估可行。

需要注意的是，雖然體外PK/PD研究較傳統(tǒng)體外敏感性測(cè)定結(jié)果更能反映藥物的殺菌效果，且有研究表明體外模型與動(dòng)物模型結(jié)果差異不顯著[15]，但仍無法完全還原細(xì)菌與人體內(nèi)環(huán)境的相互作用，如免疫、生理環(huán)境等差異，體外PK/PD研究的結(jié)論可以作為重要參考，彌補(bǔ)臨床研究的不足。國(guó)產(chǎn)利奈唑胺相關(guān)臨床研究稀缺，目前僅見賈民勇等[16]的單中心研究中，其結(jié)論42名接受國(guó)產(chǎn)利奈唑胺治療的重癥革蘭陽性菌肺炎患者有效率高于38名原研利奈唑胺治療患者，但該研究設(shè)計(jì)并非雙盲實(shí)驗(yàn)，結(jié)果需要進(jìn)一步驗(yàn)證。本研究也有以下不足：由于缺乏國(guó)產(chǎn)利奈唑胺的PK參數(shù)，國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口利奈唑胺使用了相同參數(shù)設(shè)置的藥時(shí)曲線，研究也僅模擬1種給藥方式；同時(shí)，PASS-400系統(tǒng)根據(jù)預(yù)設(shè)藥時(shí)曲線參數(shù)及初始藥液濃度計(jì)算后自動(dòng)模擬給藥，此過程中無法驗(yàn)證混合體系內(nèi)藥液濃度是否符合預(yù)期并干預(yù)；在實(shí)驗(yàn)過程中，表皮葡萄球菌空白組初始濃度偏低，可能存在一定誤差。

Treyaprasert等[17]曾建立了抗生素體外PK/PD參數(shù)分析模型，具體公式見下，該模型以非參數(shù)擬合方式比較不同藥物在模型參數(shù)方面（Kg， Nm， Kmax， γ）的差異：其中，N和t分別為菌落計(jì)數(shù)對(duì)數(shù)和時(shí)間。Kg表示細(xì)菌生長(zhǎng)速率，Nm表示菌落計(jì)數(shù)對(duì)數(shù)的最大值。Kmax為最大殺菌速率，KC50表示達(dá)到50% Kmax所需的藥物濃度。γ表示殺菌速率曲線隨利奈唑胺藥物濃度（C）的變化梯度。該模型可更深入細(xì)致地評(píng)估原研藥與仿制藥的一致性，但本研究過程中未進(jìn)行藥物濃度測(cè)定，故未使用該模型進(jìn)行評(píng)估，在后續(xù)研究中有待完善。

本研究表明，國(guó)產(chǎn)仿制利奈唑胺（恒捷）與進(jìn)口原研利奈唑胺（斯沃）對(duì)常見耐藥陽性球菌均有良好的體外殺菌效果，且二者PD特性一致，可以推測(cè)二者有相似的臨床療效，臨床藥物選擇可以參考，但仍需高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步確認(rèn)。

致謝：本研究受肖永紅教授課題組內(nèi)張舜天等對(duì)替加環(huán)素等其他抗生素體外PK/PD研究啟發(fā)，實(shí)驗(yàn)及論文寫作過程中受到了肖永紅教授及師兄張舜天悉心指導(dǎo)，本文中圖2中左側(cè)示意圖據(jù)其論文《體外PK/PD對(duì)國(guó)產(chǎn)與原研替加環(huán)素抗菌效果比較》中相關(guān)示意圖基礎(chǔ)上修改繪制[18]，并已征得作者同意。在此表示誠(chéng)摯謝意！

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2022-01-26

作者簡(jiǎn)介：楊凱，男，生于1994年，在讀碩士研究生，主要研究方向?yàn)榭股嘏c細(xì)菌耐藥，E-mail： yk94007@163.com

通訊作者，E-mail： xiao-yonghong@163.com