李銳 唐志勇 李勝前 劉福 楊明

摘要：目的 系統(tǒng)評價(jià)雙碳青霉烯類藥物治療耐碳青霉烯腸桿菌感染（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）細(xì)菌所致感染的有效性。方法 通過計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國萬方、Cochrane Library和PubMed等數(shù)據(jù)庫中與雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染相關(guān)的臨床研究，提取文獻(xiàn)可用數(shù)據(jù)并對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。應(yīng)用軟件STATA 12.0版本和RevMan 5.1版本對統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)作Meta分析和系統(tǒng)評價(jià)。結(jié)果 總共包含5篇文獻(xiàn)6個(gè)研究，共698名患者被納入。分析結(jié)果表明，治療CRE感染時(shí)，雙碳青霉烯組（實(shí)驗(yàn)組）與其它治療藥物組（對照組）的微生物清除率存在顯著性差異[57.81% vs 38.05%；OR=2.05，95% CI（1.05，3.99），P=0.04]，即實(shí)驗(yàn)組微生物清除率更高。然而，兩組比較，臨床治愈率[69.42% vs 65.17%；OR=1.43，95% CI（0.89，2.29），P=0.14]和死亡率[33.61% vs 35.82%；OR=0.72，95% CI（0.44，1.17），P=0.18]均無顯著性差異。結(jié)論 雙碳青霉烯類抗菌藥物治療CRE感染時(shí)，雖不能提高患者的臨床治愈率以及降低死亡率，但能顯著提高微生物清除率，因此，可作為治療CRE感染時(shí)的重要可選方案之一。

關(guān)鍵詞：雙碳青霉烯；耐碳青霉烯腸桿菌；有效性；系統(tǒng)評價(jià)

中圖分類號：R978.1 ?文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Efficacy of double-carbapenem regimen in the treatment of carbapenem-resistant enterobacter infection： A systematic review and meta-analysis

Li Rui1， Tang Zhi-yong2，3， Li Sheng-qian1， Liu Fu1， and Yang Ming1

（1 Department of Pharmacy， The Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000; 2 Department of Pharmacy， Nanchong Central Hospital， The Second Affiliated Clinical Medical College of North Sichuan Medical College， Nanchong 637000;

3 Nanchong Jialing District Peoples Hospital （Nanchong Central Hospital Jialing Branch）， Nanchong 637900）

Abstract Objective To systematically evaluate the effectiveness of double-carbapenem regimen in the treatment of carbapenem-resistant Enterobacter （CRE） infection. Methods Clinical studies of double-carbapenem regimen for the treatment of carbapenem-resistant Enterobacter infection published in China national knowledge Infrastructure， Wanfang data， Cochrane library， and PubMed databases were searched. The available data were extracted and the quality of the included literatures was assessed. Meta-analysis and systematic evaluation were performed by RevMan 5.1 and STATA 12.0 software. Results A total of six studies with 698 patients were included in five literatures. The results showed that there was a significant difference in bacterial clearance rate between the double-carbapenem group （the experimental group） and other therapeutic drugs group （the control group） [57.81% vs 38.05%; OR=2.05， 95%CI （1.05， 3.99）， P=0.04] in the treatment of CRE infection. The experimental group had a higher bacterial clearance rate. However， there was no significant difference in cure rate [69.42% vs 65.17%; OR=1.43， 95%CI （0.89， 2.29）， P=0.14] and mortality rate [33.61% vs 35.82%; OR=0.72， 95%CI （0.44， 1.17）， P=0.18] between the two groups. Conclusion In the treatment of CRE infection， double-carbapenems can not improve the cure rate and reduce the mortality rate of patients， but can significantly improve the bacterial clearance rate， and can be used as one of the important options in the treatment of CRE infection.

Key words Double-carbapenem; Carbapenem resistant Enterobacter; Effectiveness; Systematic review

細(xì)菌耐藥問題日趨嚴(yán)重，對人類的健康造成了巨大的威脅。臨床診療活動(dòng)中，耐碳青霉烯腸桿菌（carbapenem-resistant enterobacter，CRE）的治療一直是最棘手的問題之一，尤其是耐碳青霉烯克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae carbapenemase，KPC）引起的嚴(yán)重感染，治療失敗率和死亡率均較高[1]。雖然多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)多藥聯(lián)合治療可以提高抗菌效果，減少耐藥，但臨床上尚未確定CRE感染最佳的治療方案[2-4]。在臨床實(shí)踐中也有采用延長碳青霉烯類藥物輸注時(shí)間或新型抗菌藥物來對抗CRE感染[5-6]，但上述方法都處于治療探索階段。

雙碳青霉烯類藥物聯(lián)用是治療CRE感染的方案之一，例如厄他培南作為聯(lián)合用藥之一與其他碳青霉烯類的聯(lián)合，該聯(lián)合用藥通過“犧牲”厄他培南，降低CRE對其他碳青霉烯類的水解[7]，從而使其更好地發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用。另外，有臨床研究指出，該治療方案可以提高CRE感染臨床治愈率，降低患者死亡率[8]。但是，此方案顯著增加患者的醫(yī)療成本，且現(xiàn)有雙碳青霉烯用于CRE感染相關(guān)的循證證據(jù)因納入分析的文獻(xiàn)數(shù)量較少[9]，使得該治療方案有無獲益仍不確切?；谏鲜鲇^點(diǎn)，本文擬納入更多的數(shù)據(jù)從循證醫(yī)學(xué)的角度對雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染的有效性給予系統(tǒng)評價(jià)，為臨床決策提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)篩選

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）研究或者臨床對照性研究；②使用雙碳青霉烯類藥物聯(lián)合治療的研究；③致病菌為CRE；④結(jié)局指標(biāo)：臨床治愈率，死亡率，細(xì)菌清除率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①非RCT研究或臨床對照性研究；②未提CRE感染的研究；③未使用雙碳青霉烯類藥物的研究；④數(shù)據(jù)無法提取的研究；⑤動(dòng)物試驗(yàn)；⑥重復(fù)性研究。

1.1.3 篩選方法

由兩名研究人員根據(jù)文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立地完成文獻(xiàn)篩選工作，并交叉核對相應(yīng)的材料，若二者對文獻(xiàn)納入與否存在分歧，則與第三位評審人員協(xié)商解決分歧。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、中國萬方、PubMed和Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫中與雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染有關(guān)的文獻(xiàn)，檢索時(shí)間為建庫開始到2021年3月。檢索的中英文關(guān)鍵詞和主題詞包括“雙碳青霉烯”、“碳青霉烯耐藥”、“產(chǎn)碳青霉烯酶”、“多重耐藥”、“腸桿菌”、“double carbapenems”、“carbapenem combin*”、“carbapenem-resistan*”、“enterobacter”、“multidrug resistan*”，關(guān)鍵詞或主題詞使用布爾邏輯進(jìn)行組合檢索：中文檢索式為：SU=（'碳青霉烯耐藥' + '產(chǎn)碳青霉烯酶' + '多重耐藥'） * '腸桿菌' * '雙碳青霉烯'。英文檢索式為：（carbapenem resistan* enterobacter OR carbapenemase producing enterobacter OR multidrug resistan* enterobacter[MeSH Terms]） AND （double carbapenems OR carbapenem combin*[MeSH Terms]）。英文單詞后的*為截詞符，表示對詞干相同詞尾不同的一組詞同時(shí)進(jìn)行檢索。中文檢索式中的*代表“且”的意思，即詞或詞組間代表并列關(guān)系。

1.3 數(shù)據(jù)提取

由兩位研究者通過閱讀全文獨(dú)立完成數(shù)據(jù)提取，包括第一作者名稱、發(fā)表年限、隨訪時(shí)間、平均年齡、用藥方案、臨床治愈率、死亡率以及細(xì)菌清除率。

1.4 質(zhì)量評估

納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量運(yùn)用改良的Jadad評分來進(jìn)行評價(jià)，評分<3分，為低質(zhì)量文獻(xiàn)研究；評分在3～4分波動(dòng)，為中等質(zhì)量文獻(xiàn)研究；評分>4分，則為高質(zhì)量文獻(xiàn)研究[10]。納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)高低采用RevMan 5.1版本中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)表”來評估[11]。根據(jù)Beggs漏斗圖的對稱性評價(jià)發(fā)表偏倚，如果漏斗圖不對稱，可能存在發(fā)表偏倚，如果漏斗圖對稱，則不存在發(fā)表偏倚[12]。由于觀察Beggs漏斗圖對稱性具有主觀影響，本文還采用Eggers測試，用統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來證明偏倚是否存在（P<0.05存在偏倚，P>0.05不存在偏倚）[13]。若研究異質(zhì)性較大，則對其進(jìn)行敏感性分析[11]。偏倚風(fēng)險(xiǎn)分析采用STATA 12.0軟件（Stata Corp，美國），其他統(tǒng)計(jì)分析采用RevMan 5.1軟件（Cochrane協(xié)作網(wǎng)，英國）。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析

計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料分別采用均數(shù)差（Mean difference，MD）和集中優(yōu)勢比（Odds ratio，ORs）為效應(yīng)指標(biāo)，95%置信區(qū)間（Confidence intervals，CI）也應(yīng)用于Meta分析，同時(shí)，統(tǒng)計(jì)I2值及Q值，異質(zhì)性大小用I2值來評估[11]。若P>0.05，I2<50%，則研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型（Fixed-effects model，F(xiàn)EM）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；若P<0.05，I2≥50%，則研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型（Random-effects model，REM）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析[11]。本文數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)方法學(xué)部分主要參考李銳等已發(fā)表的文章[14]。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量評估

通過對各數(shù)據(jù)庫的全面檢索，共檢索到中、英文文獻(xiàn)290篇，最終納入5篇英文文獻(xiàn)，共6個(gè)研究（其中1篇文獻(xiàn)包含2個(gè)研究）[15-19]。文獻(xiàn)篩選流程圖，見圖1。

文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)結(jié)果表明，5篇文獻(xiàn)均為中等質(zhì)量，納入文獻(xiàn)的主要特點(diǎn)及質(zhì)量評估，見表1；納入文獻(xiàn)患者總的基線水平見表2。

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估

偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果表明，納入的5篇文獻(xiàn)（6個(gè)研究），偏倚風(fēng)險(xiǎn)均不明確，各文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估結(jié)果見圖2。

2.3 Meta分析

2.3.1 有效性分析

（1） 臨床治愈率 ?臨床治愈率有5篇文獻(xiàn)，共6個(gè)研究提到相關(guān)數(shù)據(jù)[15-19]。121名患者被納入實(shí)驗(yàn)組（雙碳青霉烯組），603名患者被納入對照組（其它治療藥物），將其進(jìn)行臨床治愈率的統(tǒng)計(jì)分析。Meta分析結(jié)果提示，各個(gè)納入文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性存在（I2=0%，P=0.45），所以統(tǒng)計(jì)分析使用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行，兩組間的臨床治愈率（69.42% vs 65.17%）不存在顯著性差異（OR=1.43，95% CI（0.89， 2.29），P=0.14），見圖3。

（2） 死亡率 ?死亡率有5篇文獻(xiàn)，共6個(gè)研究提到相關(guān)數(shù)據(jù)[15-19]。119名患者被納入實(shí)驗(yàn)組，603名患者被納入對照組。Meta分析結(jié)果提示，各個(gè)納入文獻(xiàn)之間無異質(zhì)性存在（I2=0%，P=0.68），所以統(tǒng)計(jì)分析使用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)組和對照組的死亡率（33.61% vs 35.82%）不存在顯著性差異（OR=0.72，95%CI（0.44，1.17），P=0.18），見圖4。

（3）細(xì)菌清除率 ?2篇文獻(xiàn)提到細(xì)菌清除率相關(guān)數(shù)據(jù)[15，19]，64名患者被納入實(shí)驗(yàn)組，113名患者被納入對照組。Meta分析結(jié)果提示，各個(gè)納入文獻(xiàn)之間存在較小的異質(zhì)性（I2=7%，P=0.30），所以統(tǒng)計(jì)分析仍使用固定效應(yīng)模型來進(jìn)行，兩組的細(xì)菌清除率有顯著性差異[OR=2.05，95% CI（1.05，3.99），P=0.04]，實(shí)驗(yàn)組高于對照組（57.81% vs 38.05%），見圖5。

2.3.2 安全性分析

5篇文獻(xiàn)中僅Veena[19]報(bào)道了藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）發(fā)生結(jié)果，其中雙碳青霉烯組（實(shí)驗(yàn)組）報(bào)道了有一例患者用藥后出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，而其它治療藥物組（對照組）未見ADR發(fā)生，兩組ADR發(fā)生率為5.56% vs 0%。

2.4 發(fā)表偏倚分析

本文選擇數(shù)據(jù)樣本量較大的臨床治愈率和死亡率進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，用STATA 12.0軟件繪制Beggs漏斗圖，圖中的各個(gè)圓圈代表每個(gè)研究，橫坐標(biāo)代表效應(yīng)量對數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤，縱坐標(biāo)代表效應(yīng)量對數(shù)值，兩條斜線和水平線分別代表置信區(qū)間和合并效應(yīng)量，結(jié)果如圖6。觀察每個(gè)漏斗圖的對稱性，兩圖中的各圓圈在Beggs漏斗圖的左右及上下分布基本對稱。

用STATA 12.0對以上兩個(gè)結(jié)局指標(biāo)作Eggers測試統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，各指標(biāo)的P值（0.51和0.67）均大于0.05，再次從數(shù)據(jù)上證明本文無發(fā)表偏倚存在，見表3。

2.5 敏感性亞組分析

Meta分析結(jié)果提示，臨床治愈率、死亡率和細(xì)菌清除率3個(gè)指標(biāo)的I2值分別為0、0和7%，均不存在明顯異質(zhì)性，但實(shí)驗(yàn)組某些納入文獻(xiàn)中實(shí)驗(yàn)組除了雙碳青霉烯類藥物還合并用了其它抗菌藥，另外，隨訪時(shí)間跨度范圍也較大。因此，通過對治療方案（實(shí)驗(yàn)組合用其它抗菌藥、實(shí)驗(yàn)組未合用其它抗菌藥）及隨訪時(shí)間（≤15 d、＞15 d）進(jìn)行敏感性亞組分析來驗(yàn)證結(jié)果的穩(wěn)定性，Meta分析結(jié)果表明，治療方案和隨訪時(shí)間的差異并不影響結(jié)局指標(biāo)結(jié)果的穩(wěn)定性，結(jié)果見表4。

3 討論

本文通過Meta分析對雙碳青霉烯類藥物與其它藥物治療CRE感染的有效性進(jìn)行了對比。意在從循證醫(yī)學(xué)的角度，為臨床上治療嚴(yán)重細(xì)菌感染提供用藥選擇依據(jù)。

Meta分析結(jié)果顯示，雙碳青霉烯組與對照組治療CRE感染時(shí)，其細(xì)菌清除率存在顯著性差異，而臨床治愈率和死亡率均無顯著性差異，但是對照組的死亡率比雙碳青霉烯組更高（57.81% vs 38.05%）。將雙碳青霉烯和其它抗菌藥物治療CRE感染相比較時(shí)，患者的臨床治愈率和死亡率未顯示出明顯優(yōu)勢，可能由于CRE感染的患者病情重，病程長，多種疾病因素并存，單一的抗感染治療即使有效，但并不能改變患者的臨床結(jié)局和預(yù)后，因此，其臨床治愈率和死亡率和對照組并無顯著差異。

與其他抗菌藥物治療方案相比，雙碳青霉烯類藥物治療可能會(huì)提高患者的細(xì)菌清除率。究其原因，一方面，碳青霉烯類抗生素本身具有廣譜、強(qiáng)效的抗菌活性，強(qiáng)效結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白，有效的滲透到細(xì)菌外膜，進(jìn)而發(fā)揮強(qiáng)大的抗菌作用[20]。另一方面，包含厄他培南在內(nèi)的雙碳青霉烯組合，已成為耐藥腸桿菌的一個(gè)很有前途的治療策略[21]，雖然這一組合的原理尚未被完全理解，但有假說認(rèn)為厄他培南與碳青霉烯酶具有高親和力，可以作為自殺抑制劑來維持第二種碳青霉烯的高殺菌濃度，從而獲得微生物學(xué)上的成功[22]；另一種假說與厄他培南最初實(shí)現(xiàn)的細(xì)菌體積減少有關(guān)，這將增加第二種碳青霉烯的活性，以應(yīng)對減少的細(xì)菌負(fù)荷[23]，無論哪種方法，一種碳青霉烯先于另一種碳青霉烯的使用，才能發(fā)生微生物效應(yīng)。因此，雙碳青霉烯類抗菌藥物治療CRE感染時(shí)，雖然不能提高患者的臨床治愈率，降低患者的死亡率，但是，能顯著增加患者的微生物清除率，顯示出一定的治療效果，所以該方案可作為CRE感染時(shí)的重要可選方案之一。

該Meta分析仍存在一定的局限性：①共納入5篇文獻(xiàn)研究，總樣本量較少，高等水平的文獻(xiàn)研究數(shù)量不足，假陽性或假陰性的統(tǒng)計(jì)結(jié)果不可避免；②檢索到的5篇英文文獻(xiàn)中，包含的人群均為歐美患者，所以分析結(jié)果可能受地區(qū)、種族及語言的影響而導(dǎo)致偏倚；③由于納入的5篇文獻(xiàn)很少提到安全性相關(guān)數(shù)據(jù)，所以本文無法對雙碳青霉烯類藥物治療CRE感染時(shí)的安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)。

該Meta分析結(jié)果對臨床用藥具有一定的參考價(jià)值，且在現(xiàn)有雙碳青霉烯用于CRE感染的循證證據(jù)的基礎(chǔ)上[9]，納入了更多、更新的研究及數(shù)據(jù)給予了較全面的系統(tǒng)評價(jià)，但是由于納入文獻(xiàn)研究方法學(xué)的局限性，本結(jié)論有待進(jìn)一步的設(shè)計(jì)完善的大樣本臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證，以期為臨床治療CRE感染提供更加有效的治療措施。

參 考 文 獻(xiàn)

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收稿日期：2021-12-06

基金項(xiàng)目：2018年四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No. 2018JY0415）；2020年南充市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)專項(xiàng)項(xiàng)目（No. 20YFZJ0014）；北京康盟慈善基金會(huì)醫(yī)學(xué)科研發(fā)展基金項(xiàng)目（No. B21010CS）

作者簡介：李銳，女，生于1989年，碩士，主管藥師，主要研究方向?yàn)榕R床藥學(xué)，E-mail： 282379946@qq.com

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