蔣弟，陳誠(chéng)，劉智鵬，王子然，劉雲(yún)華，劉興超，樊海寧，白潔，江艷，陳志宇

（1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院/西南醫(yī)院 全軍肝膽外科研究所/肝膽外科，重慶 400038；2.解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇三醫(yī)院 普通外科，浙江 杭州 310007；3.四川省人民醫(yī)院 肝膽外科，四川 成都 610072；4.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 肝膽外科，青海 西寧 810012）

肝門部膽管癌（perihilar cholangiocarcinoma，pCCA）是一種起源于肝外膽管近端的高侵襲性膽道腫瘤，約占所有膽道腫瘤的60%[1-2]。外科切除是唯一可能根治pCCA的方法[3]。然而，由于pCCA的外科切除術(shù)極為復(fù)雜，患者的短期預(yù)后極不理想，圍手術(shù)期病死率和并發(fā)癥發(fā)生率分別為3%～15%和44%～57%[4-6]。有效合理的術(shù)前及手術(shù)評(píng)估可以幫助外科醫(yī)師做出更好的臨床決策[7]。傳統(tǒng)意義上，術(shù)后并發(fā)癥、圍手術(shù)期死亡、圍手術(shù)期輸血、住院時(shí)間等指標(biāo)被用于評(píng)價(jià)外科手術(shù)質(zhì)量。然而，這些單一指標(biāo)并不能反映手術(shù)治療及術(shù)后管理的全貌[8-10]。教科書式結(jié)局（textbook outcome，TO）作為一個(gè)綜合性的指標(biāo)，能夠以患者為中心更好地評(píng)估接受外科手術(shù)患者的短期預(yù)后。目前，TO已被應(yīng)用于評(píng)估多種消化道道腫瘤的短期預(yù)后，例如胃癌、肝癌等[11-16]。然而，國(guó)內(nèi)外尚未有研究對(duì)pCCA根治性切除術(shù)后患者實(shí)現(xiàn)TO進(jìn)行分析?；诖?，本研究采用回顧性分析的方法，收集三個(gè)肝膽中心接受pCCA根治性切除術(shù)患者的病例資料，分析患者術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究回顧性收集陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院、四川省人民醫(yī)院以及青海大學(xué)附屬醫(yī)院2013年5 月至2019 年5 月收治的316 例接受根治性切除術(shù)的pCCA患者的臨床和病理資料。其中男210例，女106例；平均年齡（58.1±8.6）歲（38～81歲）。若腫瘤侵犯了臨近大血管，例如肝動(dòng)脈和（或）門靜脈，則在根治性切除術(shù)中需加入血管重建術(shù)。

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理檢查結(jié)果確定為pCCA；（2）接受根治性切除術(shù)，即完全切除所有肉眼可見的腫瘤，包括肝切除術(shù)、肝外膽管切除術(shù)、膽腸吻合術(shù)和淋巴結(jié)清掃術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18歲；（2）肝切除術(shù)中伴隨其他手術(shù)；（3）缺失重要變量；（4）復(fù)發(fā)性pCCA；（5）接受姑息性治療；（6）接受腹腔鏡或機(jī)器人切除術(shù)；（7）術(shù)前接受新輔助治療或術(shù)后接受輔助治療。

1.3 TO的定義

本研究中，TO根據(jù)既往報(bào)道的與pCCA切除術(shù)后患者最理想預(yù)后相關(guān)的6個(gè)指標(biāo)進(jìn)行定義：（1）無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥；（2）無(wú)延長(zhǎng)的住院時(shí)間；（3）無(wú)圍手術(shù)期輸血；（4）陰性切緣；（5）無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)死亡；（6）無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)再入院。術(shù)后并發(fā)癥包括：肝切除術(shù)后肝功能衰竭、膽漏、胸腔積液、腹水、血液感染、肺部感染、手術(shù)部位感染、胃排空延遲、腸漏等[17]。無(wú)延長(zhǎng)的住院時(shí)間定義為住院時(shí)間≤分析隊(duì)列的75%。陰性切緣定義為完全切除所有腫瘤，即在肉眼和顯微鏡下切緣均無(wú)殘余的腫瘤細(xì)胞。根據(jù)術(shù)后是否實(shí)現(xiàn)TO將316例患者分為TO組（n=79）和非TO組（n=237）。

1.4 觀察變量及其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 觀察變量：（1）兩組患者臨床資料：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、術(shù)前1周的實(shí)驗(yàn)室變量、術(shù)后病理變量、手術(shù)變量等；（2）根據(jù)既往研究結(jié)果[12，18-19]，回顧性收集患者的21 個(gè)指標(biāo)，研究其與pCCA根治性切除術(shù)后患者實(shí)現(xiàn)TO的潛在關(guān)系，包括：性別、年齡、ASA評(píng)分、肝膽管結(jié)石、術(shù)前黃疸、術(shù)前引流、術(shù)前合并癥、吸煙史、飲酒史、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、CA199、肝硬化、腫瘤浸潤(rùn)范圍、大血管侵犯、微血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、分化狀態(tài)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝切除范圍、第八版AJCC（American Joint Committee on Cancer）分期。

1.4.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前黃疸定義為術(shù)前膽紅素水平高于正常值的兩倍（總膽紅素＞2 mg/dL）；（2）術(shù)前合并癥包括高血壓、糖尿病、腦血管疾病、冠心病等慢性疾??；（3）肝切除范圍分為大部分肝切除（切除3個(gè)及以上Couinaud肝段）和小部分肝切除（切除3個(gè)以下Couinaud肝段）；（4）大血管侵犯包括門靜脈侵犯、肝動(dòng)脈侵犯和門靜脈癌栓；（5）病理變量，包括肝硬化、腫瘤浸潤(rùn)范圍、大血管侵犯、微血管侵犯、周圍神經(jīng)侵犯、分化狀態(tài)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，均依據(jù)術(shù)后病理檢查結(jié)果證實(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用IBM SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，兩組間比較分別采用Student’st檢驗(yàn)和Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。分類變量用頻率或比例表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。比較TO組和非TO組的基線資料，將基線資料比較中P＜0.10的變量，再排除強(qiáng)共線性變量后，其余變量納入Logistic回歸模型，分析與pCCA患者接受根治性切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Logistic回歸分析結(jié)果以風(fēng)險(xiǎn)比和95%可信區(qū)間展示。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 TO分布

本研究共納入316例患者。在分析隊(duì)列中，pCCA患者根治性切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO率為25.0%（79/316）。分析隊(duì)列中，患者實(shí)現(xiàn)TO的分布情況如下：108 例（34.2%）患者術(shù)后30 d無(wú)并發(fā)癥發(fā)生，305例（96.5%）患者術(shù)后30 d內(nèi)未發(fā)生死亡，300例（94.9%）患者術(shù)后30 d內(nèi)無(wú)再入院，190例（60.1%）患者圍手術(shù)期未輸血，282例（89.2%）患者手術(shù)切緣為陰性。

2.2 兩組患者的基線資料對(duì)比

TO組患者的術(shù)前黃疸、腫瘤浸潤(rùn)范圍、大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例均低于非TO組（P＜0.05）。TO組患者的腫瘤分期更早（P=0.08）。詳見表1。

表1 316例pCCA患者的基線資料

2.3 pCCA患者根治性切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，無(wú)術(shù)前黃疸、腫瘤浸潤(rùn)范圍≤3 cm、無(wú)大血管侵犯、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響pCCA患者根治性切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素（P＜0.05）。詳見表2。

表2 影響TO實(shí)現(xiàn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素

3 討論

近些年，TO的概念在外科學(xué)研究中得到了推廣與普及，并被廣泛應(yīng)用于評(píng)價(jià)不同腫瘤外科切除術(shù)的手術(shù)質(zhì)量，例如胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、肝內(nèi)膽管癌等[18，20]。單一手術(shù)結(jié)局指標(biāo)被用來(lái)衡量手術(shù)和術(shù)后管理的質(zhì)量，包括圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生、圍手術(shù)期死亡、切緣狀態(tài)、再入院率、住院時(shí)間等[8-10]。但是，這些指標(biāo)不能反映整個(gè)手術(shù)治療和術(shù)后管理的多維面。TO綜合了6個(gè)與短期預(yù)后相關(guān)的單一手術(shù)結(jié)局指標(biāo)，能夠?qū)κ中g(shù)和術(shù)后管理質(zhì)量進(jìn)行整體評(píng)價(jià)。因此，TO以患者為中心，提供了一個(gè)代表患者術(shù)后最理想短期預(yù)后的綜合評(píng)價(jià)[21]。有時(shí)，患者在某項(xiàng)指標(biāo)上表現(xiàn)良好，但是在另一項(xiàng)指標(biāo)上表現(xiàn)不佳，這可能會(huì)誤導(dǎo)醫(yī)師做出錯(cuò)誤的臨床決策。TO使用“全或無(wú)”的方法，除非患者達(dá)到TO包含的所有指標(biāo)，否則不能達(dá)到TO[7，22]。因此，在腫瘤患者的外科治療中使用TO作為一種衡量短期預(yù)后的指標(biāo)至關(guān)重要。

本研究中TO定義為無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥、無(wú)延長(zhǎng)的住院時(shí)間、無(wú)圍手術(shù)期輸血、陰性切緣、無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)死亡、無(wú)術(shù)后30 d內(nèi)再入院。既往研究對(duì)于術(shù)后死亡率的定義差異很大，一些采用術(shù)后30 d內(nèi)的病死率[18-19]，另一些則采用術(shù)后90 d內(nèi)的病死率[20，23]。有研究認(rèn)為，采用術(shù)后30 d內(nèi)的病死率會(huì)導(dǎo)致對(duì)根治性切除術(shù)后患者的“真實(shí)”病死率低估[24]。本研究認(rèn)為，術(shù)后病死率的定義在時(shí)間上應(yīng)與術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和再入院率保持一致。本研究通過分析，“術(shù)后30 d內(nèi)并發(fā)癥”是導(dǎo)致未實(shí)現(xiàn)TO的主要因素，其次是“圍手術(shù)期輸血”和“延長(zhǎng)的住院時(shí)間”，這與以往的研究是一致的[12，25-26]。

本研究多因素分析表明，無(wú)術(shù)前黃疸、腫瘤浸潤(rùn)范圍≤3 cm、無(wú)大血管侵犯、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是pCCA患者根治性切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。具體來(lái)說(shuō)，術(shù)前黃疸通常提示肝功能惡化，增加術(shù)中出血和術(shù)后肝功能衰竭的可能。腫瘤越大，提示肝門周圍局部浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)也就越大。由于肝門部周圍的解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，骨骼化困難，因此需要切除更多的瘤周組織以實(shí)現(xiàn)R0切除。對(duì)于合并大血管侵犯的患者，需要進(jìn)行保留側(cè)的血管重建，這無(wú)疑會(huì)增加手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是pCCA最常見的轉(zhuǎn)移方式之一，提示腫瘤已處于晚期，從腫瘤轉(zhuǎn)移的角度出發(fā)，認(rèn)為已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的腫瘤更具有侵襲性。對(duì)于外科而言，上述影響因素中唯一可控的是術(shù)前黃疸，可通過術(shù)前膽道引流降低總膽紅素水平得到改善。但目前關(guān)于膽道引流的時(shí)機(jī)、引流持續(xù)多久并沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)的研究中，可根據(jù)梗阻性黃疸的持續(xù)時(shí)間、膽紅素水平、腫瘤大小和患者的一般情況，綜合性分析術(shù)前膽道引流的最佳時(shí)機(jī)和持續(xù)時(shí)間。

在本項(xiàng)多中心研究中，316例pCCA患者接受了根治性切除術(shù)，但是只有79例（25.0%）術(shù)后實(shí)現(xiàn)了TO。但據(jù)一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示，接受肝膽胰腺外科手術(shù)的病例中有43.9%（5 919/13 467）的患者能夠?qū)崿F(xiàn)TO[27]，遠(yuǎn)高于本研究。造成這種差異的可能原因如下：（1）pCCA發(fā)病率相對(duì)較低，對(duì)pCCA的治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少；（2）pCCA的根治性切除在技術(shù)上更為復(fù)雜，包括肝臟切除、膽管切除、膽管-空?qǐng)鑫呛稀^(qū)域淋巴結(jié)清掃、血管重建等；（3）目前的影像學(xué)技術(shù)無(wú)法對(duì)pCCA的可切除性進(jìn)行充分評(píng)估，增加手術(shù)結(jié)果的不確定性。

本研究存在如下局限。第一，這是一項(xiàng)回顧性研究，數(shù)據(jù)存在選擇偏倚；第二，其他反映營(yíng)養(yǎng)和炎癥的指標(biāo)，如身體質(zhì)量指數(shù)、中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞、血小板/淋巴細(xì)胞未被納入；第三，這是一項(xiàng)多中心研究，由于地區(qū)醫(yī)療水平和經(jīng)濟(jì)水平不同，可能影響到手術(shù)質(zhì)量和術(shù)后護(hù)理質(zhì)量?？傊?，TO是一個(gè)以患者為中心的綜合評(píng)估指標(biāo)，本研究顯示，僅有四分之一的pCCA根治性切除術(shù)患者能夠?qū)崿F(xiàn)TO。無(wú)術(shù)前黃疸、腫瘤浸潤(rùn)范圍≤3 cm、無(wú)大血管侵犯、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是pCCA患者根治性切除術(shù)后實(shí)現(xiàn)TO的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。