蔣曉婷，宋佳成，張愛寧，羅成燕，陳 婷，劉希勝*

1南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，2婦科，江蘇 南京 210029

子宮間葉性腫瘤是常見的子宮腫瘤，女性到50 歲時發(fā)病率接近70%，其種類繁多，根據(jù)2020 年第5版WHO子宮腫瘤分類［1］，主要包括子宮平滑肌瘤、富細胞平滑肌瘤、惡性潛能未定的子宮平滑肌腫瘤（smooth muscle tumours of uncertain malignant potential，STUMP）、平滑肌肉瘤、子宮內(nèi)膜間質肉瘤、未分化肉瘤等，以良性子宮平滑肌瘤最常見，而其中15%～30%有癥狀［2］。肌瘤挖除術、子宮動脈栓塞等微創(chuàng)或保守治療廣泛應用于有癥狀的良性子宮肌瘤［2］。富細胞型平滑肌瘤為特殊類型的子宮平滑肌瘤，由于其單純肌瘤挖除術后復發(fā)的風險高于普通型肌瘤而被部分學者認為是交界性的病灶［3-4］，對于無保留生育功能要求的患者推薦子宮切除。然而，還有1.3%的子宮間葉性腫瘤為惡性，5年生存率相對較低，為17.5%～54.7%［5］。惡性子宮間葉性腫瘤需要腹式子宮切除術和雙側附件切除術，以及盆腔和腹主動脈旁淋巴結清掃以防病灶擴散、轉移［5-6］。STUMP由于其術后復發(fā)率高且具有復發(fā)惡變風險，常被認為具有低度惡性潛能［7-9］，目前的常用治療方法是子宮切除術，復發(fā)者則需輔助放化療。因此，準確的術前診斷對于選擇合適的治療方案尤為重要，可一定程度避免過度治療和治療不足。

臨床表現(xiàn)和婦科檢查對良惡性子宮間葉性腫瘤鑒別診斷價值有限［10-11］，以往研究主要基于術前影像診斷。然而，超聲和CT圖像特征對于鑒別惡性子宮間葉性腫瘤和平滑肌瘤的能力有限，因此，研究多集中在多參數(shù)MRI 鑒別良性平滑肌瘤和惡性子宮間葉性腫瘤［12-15］。既往研究主要通過T2 加權圖像（T2-weighted image，T2WI）高信號、彌散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）彌散受限、表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）減低來鑒別惡性子宮間葉性腫瘤與良性平滑肌瘤［16-18］。然而，富細胞平滑肌瘤及部分普通型平滑肌瘤也可表現(xiàn)為彌散受限、ADC 值減低［19］，這部分病灶術前準確鑒別診斷，可以避免子宮根治性手術及淋巴結清掃帶來的術后并發(fā)癥。然而，基于DWI和ADC值區(qū)分惡性子宮間葉性腫瘤和富細胞平滑肌瘤是有困難的［20］。熊域霖等［21］用動態(tài)對比增強磁共振成像（dynamic-contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）半定量參數(shù)對惡性子宮間葉性腫瘤和富細胞平滑肌瘤進行鑒別，顯示各參數(shù)的鑒別效能均一般。鑒別STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤與DWI 上表現(xiàn)為彌散受限的子宮平滑肌瘤的研究較少且預測效能均不高，本研究即探索ADC結合DCE-MRI 參數(shù)以及常規(guī)MR 特征鑒別STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤和彌散受限的平滑肌瘤的可行性。此外，還評估了各參數(shù)鑒別富細胞平滑肌瘤和彌散受限的普通型平滑肌瘤的能力。

1 對象和方法

1.1 對象

連續(xù)收集2016年1月—2021年9月在本院病理證實的子宮間葉性腫瘤共796例。MRI檢查和手術之間的平均時間間隔為15 d。本研究經(jīng)過所在醫(yī)院道德倫理委員會審批，并取得患者的知情同意。

納入標準：①具有完整臨床和病理信息的患者；②具有術前盆腔MRI平掃+增強圖像，包括常規(guī)MRI、DWI 和DCE-MRI；③病灶在DWI 上顯示彌散受限，即在DWI（b=800 s/mm2）上信號高于正常子宮肌層，在ADC 圖上信號低于正常子宮肌層；④多個病灶時選擇彌散受限最明顯的腫塊進行分析。排除標準：①臨床病理信息不完整（n=144）；②腫瘤在DWI上未見明顯彌散受限，在ADC圖上信號等于或高于子宮肌層（n=459）；③MRI 序列不完整（n=125）。最終納入68 例在DWI 上表現(xiàn)為彌散受限的子宮間葉性腫瘤患者，年齡19～69歲。

1.2 方法

1.2.1 磁共振檢查

采用3.0TMR 掃描儀（MagnetomTrioTim，德國西門子公司）和16 通道盆腔相控陣線圈。圖像序列：軸位T2WI（TR/TE 4 330/129 ms，F(xiàn)OV 250×250 mm2，層厚3.0 mm），矢狀位T2WI（TR/TE 4 000/129 ms，F(xiàn)OV 250×250 mm2，層厚3.0 mm），彌散加權序列（TR/TE 6 800/98 ms，F(xiàn)OV 250×250 mm2，層厚3.0 mm，b=0，400，800，1 600 s/mm2），以及DCE-MRI 掃描（TR/TE 5.32/1.81 ms，F(xiàn)OV 250×250 mm2，層厚3.0 mm，翻轉角度15°，層數(shù)30，周期25，時間4 min）。使用流速為3 mL/s 的自動注射器系統(tǒng)。ADC 圖由0 和800 s/mm2的b值自動生成［20］。

1.2.2 圖像處理和分析

用FireVoxel軟件處理DWI圖像，逐層手動勾畫病灶感興趣區(qū)（region of interest，ROI）并注意盡量避開腫瘤的囊變壞死區(qū)域，囊變壞死區(qū)域定義為在T2WI上表現(xiàn)為明顯高信號并且在DCE-MRI上病灶中無強化的區(qū)域。由b=0 和800 s/mm2計算出腫瘤ADC值［18］以及其直方圖參數(shù)（平均值、中位數(shù)、10%、25%、75%和90%值）。DCE-MRI圖像后處理在血流動力學軟件Omnikinetics（GEHealthcare 公司，美國）上進行。選擇Extended Tofts 模型計算患者的定量灌注參數(shù)：容量轉運常數(shù)（Ktrans）、速率常數(shù)（Kep）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（Ve）和血管間隙容積分數(shù)（Vp）以及各參數(shù)的直方圖參數(shù)（平均值、中位數(shù)、10%、25%、75%和90%值），模型的子宮動脈的ROI由腹主動脈取代，ROI 置于雙側髂總動脈分叉上方1 cm處的腹主動脈內(nèi)，擬合出腹主動脈內(nèi)的對比劑時間-濃度曲線作為子宮的血管輸入函數(shù)［22］。逐層手動勾畫病灶ROI 以盡可能覆蓋整個腫瘤，并除外囊變壞死區(qū)。在軸位或矢狀位T2WI腫瘤最大截面上測量腫瘤的最大徑。在T2WI圖像上腫瘤最大層面病灶的實性部分測量腫瘤T2信號強度，并在正常子宮肌層測量肌層T2信號強度以作對比，分別在腫瘤和正常肌層選擇3 個區(qū)域用固定大小ROI（直徑為1 cm的圓形區(qū)域）進行測量并計算其平均值。2名具有5年和8年盆腔影像診斷經(jīng)驗的放射科醫(yī)生對圖像進行評估。2 位觀察者對術后病理均不知情。使用組內(nèi)相關系數(shù)（intraclass correlation coefficient，ICC）評估觀察者間的一致性，ICC值高于0.8的參數(shù)納入進一步分析。最終納入研究的參數(shù)均用2名觀察者所得測量結果的平均值進行分析。

1.2.3 病理診斷

病理診斷由2位經(jīng)驗豐富的病理學專家嚴格按照2020年第5版WHO子宮體腫瘤分類進行診斷［1］，有分歧時2 人進行討論，最終獲得一致結論。本次研究納入研究的病灶均屬于子宮間葉性腫瘤。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS25.0 進行統(tǒng)計分析，t檢驗、Mann-WhitneyU檢驗用于分析組間連續(xù)變量差異，卡方檢驗用于分析組間分類變量差異，P＜0.05（雙側）被認為差異具有統(tǒng)計學意義。選出具有統(tǒng)計學意義的參數(shù)，繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計算各參數(shù)的cutoff 值、靈敏度、特異度和曲線下面積（area under the curve，AUC）以評估診斷性能。

2 結果

2.1 患者一般資料

共納入68例患者，根據(jù)WHO子宮體腫瘤分標準類，STUMP/惡性組23例，腫瘤病理類型為平滑肌肉瘤12 例（52.2%），子宮內(nèi)膜間質肉瘤6 例（26.1%），STUMP 3 例（13.0%），未分化肉瘤2 例（8.7%）；非惡性組45 例，腫瘤病理類型為富細胞平滑肌瘤28 例（62.2%），普通平滑肌瘤17例（37.8%）。典型病例影像資料見圖1～3。

圖1 36歲女性，普通平滑肌瘤（白色箭頭和黑色箭頭），屬于非惡性組Figure 1 Thirty-six-year-old woman with common leiomyomas（white arrow and black arrow），belonging to the nonmalignant group

圖2 33歲女性，富細胞平滑肌瘤（白色箭頭和黑色箭頭），屬于非惡性組Figure 2 Thirty-three-year-old woman with cellular leiomyoma（white arrow and black arrow），belonging to the nonmalignant group

圖3 69歲女性，子宮平滑肌肉瘤（白色箭頭和黑色箭頭），屬于STUMP/惡性組Figure 3 Sixty-nine-year-old woman with leiomyosarcoma（white arrow and black arrow），belonging to the STUMP or malignant group

非惡性組患者平均年齡稍低于STUMP/惡性組患者，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.058，表1）。STUMP/惡性組和非惡性組之間的腫瘤最大徑?jīng)]有顯著差異（P=0.871），腫瘤T2信號強度/肌層T2信號強度也沒有顯著差異（P=0.102）。在非惡性組內(nèi)，年齡、腫瘤最大徑以及腫瘤T2 信號強度/肌層T2 信號強度在普通平滑肌瘤和富細胞平滑肌瘤間差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.2 ADC和DCE-MRI參數(shù)

本研究ADC 和DCE-MRI 的直方圖參數(shù)ICC 值均高于0.8，參數(shù)均納入進一步分析。STUMP/惡性組的ADC中位數(shù)和ADC平均值均顯著低于非惡性組（P＜0.001，表1），其余ADC 參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。STUMP/惡性組的Ve中位數(shù)和Ve平均值均顯著低于非惡性組（P＜0.05，表1），其余參數(shù)差異無統(tǒng)計學意義。在非惡性組內(nèi)，富細胞平滑肌瘤和彌散受限的普通平滑肌瘤的ADC參數(shù)沒有顯著差異，普通平滑肌瘤中的Ve各參數(shù)顯著高于富細胞平滑肌瘤而Vp平均值顯著低于富細胞平滑肌瘤（表2）。

表1 非惡性組與STUMP/惡性組MRI參數(shù)比較Table 1 MRI parameters comparison between nonmalignant and STUMP or malignant groups（）

表1 非惡性組與STUMP/惡性組MRI參數(shù)比較Table 1 MRI parameters comparison between nonmalignant and STUMP or malignant groups（）

表2 普通平滑肌瘤與富細胞平滑肌瘤的特征比較Table 2 Features comparison between common leiomyomas and cellular leiomyomas（）

表2 普通平滑肌瘤與富細胞平滑肌瘤的特征比較Table 2 Features comparison between common leiomyomas and cellular leiomyomas（）

2.3 各參數(shù)鑒別子宮間葉性腫瘤的診斷效能

囊變和壞死的發(fā)生率在STUMP/惡性組顯著高于非惡性組（34.8%vs.8.9%，P=0.016），但鑒別良惡性的效能一般（AUC=0.621，95%CI：0.475～0.767）。

ADC中位數(shù)是區(qū)分STUMP/惡性組與非惡性組最有效的ADC 參數(shù)，AUC=0.795，cutoff 值為1.31×10-3mm2/s（靈敏度73.9%，特異度70.5%，表3，圖4）。但ADC 參數(shù)區(qū)分富細胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的效能低（AUC=0.40～0.55）。

DCE-MRI 參數(shù)在鑒別STUMP/惡性組與非惡性組的效能一般（AUC=0.510～0.713），其中Ve中位數(shù)預測效能最好，AUC=0.713，cutoff 值為0.405（靈敏度78.6%，特異度63.6%，表3，圖4）。DCE-MRI參數(shù)中Ve各值區(qū)分富細胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤效能較好（AUC=0.717～0.791），其中Ve10%最好，AUC=0.791，cutoff 值為0.377（靈敏度63.6%，特異度88.2%，圖5）。

圖4 ADC中位數(shù)（藍色）、Ve中位數(shù)（綠色）和有無囊變壞死（橙色）區(qū)分STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤和平滑肌瘤的ROC曲線Figure 4 ROC curves of ADCmedian（blue），Vemedian（green）and with or without cystic necrosis（orange）in distinguishing STUMP or malignant uterine mesenchymal tumours and leiomyomas

圖5 Ve10%區(qū)分富細胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的ROC曲線（AUC=0.791）Figure 5 ROC curves of Ve10% in distinguishing cellular leiomyomas from common leiomyomas（AUC=0.791）

表3 MRI特征及參數(shù)在區(qū)分STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤與平滑肌瘤以及富細胞平滑肌瘤與普通平滑肌瘤中的效能Table 3 Effectiveness of MRI parameters and features in distinguishing STUMP or malignant uterine mesenchymal tumours from leiomyomas and cellular leiomyomas from common leiomyomas

ADC中位數(shù)+Ve中位數(shù)可顯著提高STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤與彌散受限的平滑肌瘤的鑒別效能（AUC=0.850，靈敏度85.7%，特異度75.0%，圖6）。ADC中位數(shù)+Ve中位數(shù)+有無囊變壞死三者聯(lián)合可得到更高的預測效能（AUC=0.883，靈敏度82.1%，特異度81.0%，圖6），但與ADC中位數(shù)+Ve中位數(shù)相比AUC無顯著差異（P=0.362）。

圖6 ADC中位數(shù)+Ve中位數(shù)（藍色）和ADC中位數(shù)+Ve中位數(shù)+有無囊變壞死（紅色）區(qū)分STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤和平滑肌瘤的ROC 曲線Figure 6 ROC curves of ADCmedian+Vemedian(blue),ADCmedian+Vemedian+with or without cystic necrosis (red) in distinguishing STUMP or malignant uterine mesenchymal tumours and leiomyomas

3 討論

本研究評估了多參數(shù)MRI 特征在鑒別診斷STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤和彌散受限的子宮肌瘤的診斷效能，發(fā)現(xiàn)在常規(guī)MRI特征中，囊變壞死在區(qū)分STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤與彌散受限的平滑肌瘤中有統(tǒng)計學意義，直方圖參數(shù)分析顯示ADC中位數(shù)是鑒別的最有效參數(shù)，Ve中位數(shù)、ADC中位數(shù)和有無囊變壞死的聯(lián)合可以進一步提高診斷的準確性。此外，Ve10%是區(qū)分富細胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的有效參數(shù)。

在本研究中，彌散受限的非惡性子宮平滑肌瘤主要包括富細胞肌瘤和一部分普通肌瘤。富細胞子宮肌瘤被認為是一種交界性腫瘤［4］，在病理上表現(xiàn)為細胞排列紊亂、細胞代謝活躍并且存在一定程度的不成熟分化，相對于惡性子宮間葉性腫瘤，富細胞肌瘤并不需要雙側附件切除及淋巴結清掃，因此，術前準確鑒別惡性子宮間葉性腫瘤以及富細胞肌瘤，進而選擇合適的治療方式和避免術后并發(fā)癥具有重要意義。既往研究大多集中在惡性子宮間葉性腫瘤和普通型平滑肌瘤的鑒別，少有鑒別惡性子宮間葉性腫瘤與彌散受限的富細胞肌瘤/平滑肌瘤的文獻報道。MRI在子宮間葉性腫瘤術前診斷及鑒別診斷中具有重要價值［11］。Gerges等［16］曾報道子宮肌瘤的T2 信號強度明顯低于惡性子宮間葉性腫瘤，但本研究中腫瘤與肌層T2信號強度比值并未顯示出顯著的組間差異。由于細胞密度增高等組織病理學特征可能導致T2WI 上病灶信號增高［23］，惡性腫瘤、富細胞肌瘤均有此特征，而本研究包括28個富細胞平滑肌瘤，因此惡性組和非惡性組在T2WI上信號增高的重疊是不可避免的。此外，本研究顯示STUMP/惡性組中囊變和壞死的發(fā)生率顯著高于非惡性組，囊變壞死的存在可能提示惡性腫瘤的快速生長和異質性。

ADC 值已廣泛用于預測惡性腫瘤，Xie 等［24］報道基于ADC圖的放射組學分析在鑒別良惡性子宮間葉性腫瘤上可獲得良好的診斷效果，AUC 為0.830。在DWI上，細胞密度增高會限制水分子的擴散并使ADC值減低［20］，大多數(shù)子宮肌瘤可以通過DWI序列無彌散受限診斷為非惡性，而本研究中的病灶在DWI上均顯示彌散受限，這些子宮間葉性腫瘤是影像鑒別診斷最困難的部分。本文結果表明，ADC中位數(shù)在鑒別STUMP/惡性組與非惡性組的診斷能力可達到0.795，可見雖然在DWI 上均顯示彌散受限，惡性腫瘤中的細胞密度和異質性仍高于非惡性腫瘤。DCE-MRI 用于鑒別STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤與肌瘤的研究較少。以往研究表明，Ve與細胞密度、微血管密度、細胞增殖等密切相關［25-26］，低Ve值可能表明腫瘤細胞排列密集、微血管數(shù)量增多、細胞間隙減小。本研究顯示，與平滑肌瘤相比，STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤的Ve顯著降低，提示惡性腫瘤的高細胞密度和快速生長。我們將ADC中位數(shù)和Ve中位數(shù)聯(lián)合，從病灶的細胞密度和微環(huán)境方面對腫瘤的生長情況進行分析，進一步聯(lián)合常規(guī)MR特征，更全面體現(xiàn)了STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤相對于平滑肌瘤的異質性生長。

子宮普通型平滑肌瘤可以選擇子宮肌瘤挖除術、子宮動脈栓塞以及其他保守治療方式等［2］。由于富細胞平滑肌瘤挖除術后的高復發(fā)率，部分學者將富細胞平滑肌瘤歸類為交界性腫瘤［3，27］，在無須保留生育功能的患者中推薦子宮切除。因此，區(qū)分富細胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤也很重要。鄭靜等［28］曾報道DCE-MRI 參數(shù)在區(qū)分平滑肌瘤的亞型方面是有意義的，尤其是Ktrans值，而富細胞平滑肌瘤的Ve值略低于普通型平滑肌瘤，無顯著差異。然而，本文結果顯示DWI上均表現(xiàn)為彌散受限的富細胞平滑肌瘤和普通型平滑肌瘤之間的Ve和Vp平均值存在顯著差異，尤其是Ve10%（AUC=0.791，P=0.003）。在直方圖參數(shù)分析中，Ve10%往往代表腫瘤中異質性最高的部分，Ve10%較低提示富細胞平滑肌瘤中較高的細胞密度和增殖性導致細胞外間隙減小，表明雖然在彌散序列上均表現(xiàn)為彌散受限，富于細胞平滑肌的細胞密度和增殖性最高的部分仍然高于普通肌瘤。有研究表明高級別膠質瘤具有高Vp值［29］，高Vp值可能與腫瘤中微血管生成密度增高相關，提示富細胞平滑肌瘤中微血管生成高于彌散受限的普通型平滑肌瘤。

本研究有幾個局限性：①由于惡性子宮間葉性腫瘤的低發(fā)病率，我們的樣本量有限，但這是據(jù)我們所知的文獻中樣本量較大的研究之一；②由于樣本量有限，沒有使用紋理分析、放射組學分析或機器學習，將繼續(xù)擴大樣本量，探索這些更先進的方法是否能夠進一步提高診斷效能；③本研究是單中心回顧性研究，在未來的研究中，尚需要收集更多的病例，本結果尚需要在其他醫(yī)學中心得到證實。

綜上，Ve中位數(shù)、ADC中位數(shù)、有無囊變壞死聯(lián)合在區(qū)分STUMP/惡性子宮間葉性腫瘤與彌散受限的平滑肌瘤方面具有較好的診斷能力。此外，Ve10%是區(qū)分富細胞平滑肌瘤和普通平滑肌瘤的有效參數(shù)。