張夢瑤 趙曉佩

（首都醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院，北京 100069）

藥品安全是治療患者疾病的前提，也是保障患者生命健康不受疾病之外其他因素侵?jǐn)_的關(guān)鍵所在。另外，社會經(jīng)濟水平的發(fā)展和人們健康理念的提升，加之風(fēng)險社會和市場發(fā)展等疊加因素造成藥品安全問題多發(fā)，引發(fā)了現(xiàn)階段社會公眾及政府監(jiān)管部門對藥品安全的高度關(guān)注。因此，對藥品安全風(fēng)險進行有效規(guī)制以實現(xiàn)公眾用藥安全，成為了事關(guān)國計民生的重要問題，需在生產(chǎn)、流通、使用的全過程中引入風(fēng)險管控措施以保障藥品安全。藥物警戒制度的提出，集中體現(xiàn)了我國政府踐行藥品安全風(fēng)險治理和全生命周期治理理念的決心，為快速發(fā)掘和利用藥品安全風(fēng)險信息提供了法制保障。本文立足于分析研究我國藥物警戒制度的提出背景環(huán)境和積極意義，通過論述實施藥物警戒制度現(xiàn)有的機遇與挑戰(zhàn)，旨在探討落實藥物警戒制度的可行路徑，為保障公眾用藥安全提供借鑒與參考。

1 我國藥物警戒制度建立的背景及實施意義

1.1 藥物警戒制度建立的背景

2019 年我國修訂《藥品管理法》，其中首次提出“國家建立藥物警戒制度，對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進行監(jiān)測、識別、評估和控制”，突出體現(xiàn)了國家在藥品監(jiān)管立法領(lǐng)域?qū)︼L(fēng)險管理理念的深度貫徹，是此次立法修改中的一大亮點，為我國在現(xiàn)行藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction， ADR）監(jiān)測工作基礎(chǔ)上，實施藥物警戒制度提供了立法保障。在我國既往藥品安全性評價工作中，學(xué)術(shù)研究領(lǐng)域及監(jiān)管機構(gòu)著重關(guān)注于藥品上市后環(huán)節(jié)ADR 監(jiān)測工作，通過事后監(jiān)測對不良反應(yīng)信息進行收集、分析和評價。藥物警戒作為ADR 監(jiān)測制度基礎(chǔ)上的拓展，其關(guān)注問題除藥品上市后風(fēng)險信息監(jiān)測外，還向前延伸至了臨床試驗階段可能產(chǎn)生的藥源性損害等問題，是對藥品全生命周期的風(fēng)險管控，具有強烈鮮明的預(yù)警特征。我國構(gòu)建與實施藥物警戒制度是建立在ADR 監(jiān)測基石之上的，是國家藥品安全性評價工作發(fā)展的客觀需求和必然趨勢［1］。

1.2 建立實施藥物警戒制度的意義

我國構(gòu)建藥物警戒制度符合藥品安全監(jiān)測發(fā)展的客觀規(guī)律，藥物警戒貫穿于藥品研發(fā)、審批、上市、流通、使用的全過程中，在監(jiān)測藥品安全及平衡藥品風(fēng)險-收益方面發(fā)揮著巨大作用［2］。藥物警戒豐富了藥品安全監(jiān)測的內(nèi)涵和外延，相較于ADR 監(jiān)測強調(diào)的是方式和過程，“警戒”著重于目的和結(jié)果，其監(jiān)測范圍還擴充至藥物濫用誤用、用法錯誤和藥物相互作用等因素帶來的有害反應(yīng)。此外，與我國既往ADR 較為單一的監(jiān)測方式相比，藥物警戒在國際上發(fā)展較為成熟與完善，常采用的監(jiān)測方式除被動監(jiān)測與主動監(jiān)測外，還包含了比較性觀察研究、定向臨床調(diào)查及描述性研究等［3］。我國建立與實施藥物警戒制度契合了國際藥品安全監(jiān)管理念，其積極意義體現(xiàn)在以下方面。

第一，拓展了藥品安全風(fēng)險治理的規(guī)制口徑。藥物警戒制度豐富了藥品安全風(fēng)險規(guī)制的內(nèi)涵，它不僅包含了ADR 監(jiān)測的傳統(tǒng)內(nèi)容，還延伸至藥物適用等人為風(fēng)險的治理，從而能夠極大地增加患者的福利，彰顯出以患者為中心的人本主義理念。

第二，強化了藥品風(fēng)險治理的預(yù)警功能。不良反應(yīng)監(jiān)測制度下，由于相對注重藥品上市后的監(jiān)測和報告，藥品風(fēng)險治理呈現(xiàn)出“末端治理”的弊端，藥品規(guī)制系統(tǒng)的預(yù)防功能被弱化，更無法提前發(fā)出預(yù)警性的信息。而藥物警戒制度促進了藥品風(fēng)險規(guī)制的“向前延伸”，打通了藥品研發(fā)、生產(chǎn)銷售和使用等多個環(huán)節(jié)，為實現(xiàn)監(jiān)管一體化提供了契機。

第三，促進多元主體參與藥品風(fēng)險共同治理。藥物警戒是一個由企業(yè)負(fù)責(zé)、政府監(jiān)管、行業(yè)自律、部門協(xié)同、公眾參與的多元化社會系統(tǒng)，其參與主體也不僅僅是過去專注于ADR 監(jiān)測的醫(yī)療機構(gòu)及其醫(yī)務(wù)人員。在醫(yī)藥、醫(yī)療和醫(yī)?！叭t(yī)聯(lián)動”中，加上企業(yè)、消費者等主體的積極介入，將提高藥品風(fēng)險規(guī)制的總體效益。

2 我國實施藥物警戒制度的機遇與挑戰(zhàn)

2.1 實施藥物警戒制度的機遇

2.1.1國家政策及社會理念的助推

政府作為藥品安全規(guī)制的主導(dǎo)力量，擔(dān)負(fù)著控制藥品風(fēng)險的職責(zé)，其終極目標(biāo)是實現(xiàn)藥品安全管理的“善治”與“良治”［4］。自20 世紀(jì)80 年代我國開始關(guān)注ADR 監(jiān)測到當(dāng)前國家依法建立藥物警戒制度，通過數(shù)次修訂出臺相關(guān)法律法規(guī)與政策，旨在與時俱進地加強藥品安全性監(jiān)測工作，契合以人民生命健康為核心的理念。我國實施藥物警戒制度具備了非常有利的條件，包括但不限于上市許可持有人及臨床實驗申請者的警戒職責(zé)明確細化、監(jiān)管部門的監(jiān)管程序也逐漸明晰，為彌補藥物警戒中風(fēng)險信號監(jiān)測、定期安全更新報告、上市后安全性研究等行動的開展提供了合規(guī)性支持。另外，我國加入國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human use，ICH），并逐步轉(zhuǎn)化和實施其相關(guān)技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則，體現(xiàn)了藥品安全監(jiān)管理念向國際不斷邁進，ICH 指導(dǎo)原則的適用為我國警戒活動的開展提供了經(jīng)驗與指導(dǎo)。我國藥物警戒立法梳理及核心內(nèi)容見表1。

表 1 我國藥物警戒立法梳理及核心內(nèi)容

2.1.2較為成熟ADR上報與監(jiān)測機制

對疑似ADR 信息進行收集與分析是藥物警戒框架下的重要工作內(nèi)容，“可疑即報”的原則使我國現(xiàn)有的ADR 監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫也收集到藥品使用等因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)［5］，超出了法定范疇對ADR 信息范圍的界定，為藥物警戒實踐中疑似ADR 信息監(jiān)測提供了數(shù)據(jù)的支持。我國通過構(gòu)建專業(yè)化組織及參與國際協(xié)作等手段力促不良反應(yīng)監(jiān)測工作的開展，并在實際中逐步形成了較為成熟的ADR監(jiān)測與上報機制。1998年我國加入世界衛(wèi)生組織（WHO）烏普沙拉監(jiān)測中心（Uppsala Monitoring Center，UMC），次年我國即成立國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心，承擔(dān)ADR 監(jiān)測工作及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的制定，并對地方監(jiān)測和上市后安全性評價提供技術(shù)指導(dǎo)?，F(xiàn)已建立起覆蓋國家、省、地（市）、縣的四級ADR 監(jiān)測體系，對收集到的ADR 信息進行專業(yè)技術(shù)性的分析與評價工作，為我國上市后藥品安全監(jiān)測工作的順利開展提供了堅實的技術(shù)支撐。此外，在ADR 上報層面，我國報告總數(shù)呈逐年遞增趨勢，逐步實現(xiàn)了報告形式從紙質(zhì)向電子化的轉(zhuǎn)變，報告主體從試點醫(yī)院向全國藥品生產(chǎn)、經(jīng)營及使用場所的擴展［6］。2015-2021 年，我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)庫累計收到報告1 090.8 萬份，其中，2017 年以后新的和嚴(yán)重的不良反應(yīng)報告均占報告總數(shù)的30%以上，達到國際標(biāo)準(zhǔn)≥30%的要求［7］，這是我國藥品安全性監(jiān)測信息利用價值提升強有力的佐證（圖1）。且2021 年我國百萬人口平均不良反應(yīng)報告數(shù)量1 392 份，接近發(fā)達國家水平，是監(jiān)測工作水平提升的重要印證［8］。UMC 2020-2021 年報告數(shù)據(jù)顯示，其不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫VigiBase 收到的ADR 報告中，我國報告的數(shù)量占據(jù)世界報告總數(shù)的14.8%，位居世界第二［9］（圖2）。

圖1 2015-2021年我國ADR報告總數(shù)及新增和嚴(yán)重ADR報告數(shù)量

2.2 實施藥物警戒制度的挑戰(zhàn)

2.2.1監(jiān)測數(shù)據(jù)獲取路徑單一

我國ADR 監(jiān)測數(shù)據(jù)獲取途徑單一是長期以來被詬病的問題，在我國ADR 報告總量中，醫(yī)療機構(gòu)作為ADR 報告的主要來源，報告數(shù)量占總報告數(shù)量的80%以上（表2）。藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)不良反應(yīng)報告率遠低于醫(yī)療機構(gòu)，究其原因在于公立醫(yī)院擔(dān)負(fù)著維護人民生命健康權(quán)益的義務(wù)，而企業(yè)相較于公立醫(yī)院而言公益屬性欠缺，企業(yè)擔(dān)心不良反應(yīng)可能引起社會對其產(chǎn)品安全性的質(zhì)疑而對ADR 采取消極應(yīng)對措施。另外，值得注意的是藥師在醫(yī)院ADR 監(jiān)測工作中發(fā)揮著醫(yī)生護士所不可替代的重要作用，能夠彌補醫(yī)護人員知識結(jié)構(gòu)不良的缺憾，從而降低用藥風(fēng)險以促進臨床用藥安全［10］。但現(xiàn)階段我國ADR 報告人主要職業(yè)來源是醫(yī)生，連續(xù)5 年占據(jù)上報人總量的50%以上，藥師的上報比例僅為醫(yī)生上報比例的一半左右（表3）。ADR 報告的主要上報途徑局限于醫(yī)療機構(gòu)，存在著時效性差、信息誤差等問題［11］。醫(yī)療機構(gòu)通過自發(fā)報告系統(tǒng)上報ADR 發(fā)生事件，但缺少藥品實際使用的數(shù)據(jù)，會導(dǎo)致藥物警戒著重關(guān)注的報告率、發(fā)生率難以計算。且醫(yī)務(wù)人員日常工作量巨大及擔(dān)心引發(fā)糾紛等因素，可能會發(fā)生ADR 上報過程中的漏報與瞞報［12］。

表2 2015-2021年我國ADR報告來源及其比重（%）

表3 2015-2021年我國ADR報告人職業(yè)構(gòu)成及其比重 （%）

2.2.2藥品上市許可持有人職責(zé)及意識轉(zhuǎn)變的挑戰(zhàn)

風(fēng)險預(yù)警與科學(xué)評估是我國藥物警戒框架中的短板。我國基于提升與加強上市許可持有人（marketing authorization holder，MAH）責(zé)任意識與風(fēng)險評估能力的目的，不斷加強制度建設(shè)。從2018 年監(jiān)管部門要求藥品上市許可持有人直接報告不良反應(yīng)，到2019 年要求持有人主動收集、監(jiān)測、跟蹤分析ADR 相關(guān)信息，再到2021 年《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》明確了上市許可持有人作為藥物警戒領(lǐng)域的重要責(zé)任主體之一，對其在搭建藥物警戒體系、提交風(fēng)險管理計劃、開展上市后安全性研究等方面進行了職責(zé)細化。持有人需要實現(xiàn)從“患者用藥可及性”到“患者用藥安全性”的轉(zhuǎn)變，在這過程中，必然面對著人力財力、監(jiān)測技術(shù)及責(zé)任意識轉(zhuǎn)變等多維度的挑戰(zhàn)［13］。上海藥品和醫(yī)療器械不良反應(yīng)監(jiān)測中心的一項調(diào)查顯示，調(diào)研目標(biāo)中90%以上的上市許可持有人藥物警戒工作存在程序片面且實操性差的問題，半數(shù)以上的上市許可持有人未設(shè)置專門的藥物警戒機構(gòu)［14］。此外，開展藥物警戒活動的能力和水平也因企業(yè)規(guī)模而存在差異，大型企業(yè)雖在專業(yè)人員配備、計算機系統(tǒng)應(yīng)用、不良反應(yīng)上報層面對比中小型企業(yè)做的更好，但缺乏技術(shù)指導(dǎo)仍限制了其藥物警戒行動的開展［15］。如何對上市許可持有人藥物警戒行動進行細化動態(tài)管理和規(guī)定，有效打通上市許可持有人與醫(yī)療機構(gòu)信息共享互通平臺，激發(fā)企業(yè)在藥物警戒工作中的主動積極性，仍是我國藥物警戒制度實施所亟待解決的問題。

2.2.3監(jiān)管及監(jiān)測機構(gòu)面臨巨大考驗

藥物警戒涵蓋到了藥品的全生命周期安全性監(jiān)測環(huán)境之中，其監(jiān)測工作需要有效銜接藥品從研發(fā)到使用乃至召回的全程中的多個監(jiān)管部門。現(xiàn)階段我國國家藥品監(jiān)督管理局藥品監(jiān)管司下設(shè)藥物警戒處，主要負(fù)責(zé)擬定藥物警戒制度并監(jiān)督實施，對藥品安全進行再評價工作。2021年，我國出臺《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，要求省級以上藥品監(jiān)管部門對持有人藥物警戒活動進行檢查，但缺乏省級以上監(jiān)管部門內(nèi)部警戒的職責(zé)劃分機制。藥物警戒是一項復(fù)雜且技術(shù)與管理與共的科學(xué)活動，監(jiān)管部門在審核與評價藥物警戒缺陷風(fēng)險等級時，需要諸如隸屬于歐盟藥品管理局的藥物警戒風(fēng)險委員會等在內(nèi)的科學(xué)委員會給予智力支持。此外，藥品上市前的不良反應(yīng)監(jiān)測工作主要由藥品審評中心負(fù)責(zé)，而藥品評價中心則負(fù)責(zé)上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測工作，目前二者之間尚未建立定期固定的聯(lián)系機制，難以使上市前的不良反應(yīng)信息更好地發(fā)揮其對上市后評價工作的支持作用。在不良反應(yīng)監(jiān)測報告數(shù)量逐年遞增的背景下，監(jiān)測機構(gòu)如何協(xié)作開展建立信息共享銜接機制，利用信息技術(shù)提高不良反應(yīng)信息的深度分析與利用，考驗著我國藥品安全監(jiān)測的智慧。

3 有效實施我國藥物警戒制度的路徑建議

3.1 促進多元化藥物警戒主體間協(xié)同治理

風(fēng)險社會具有不確定性、危害性等特點，風(fēng)險社會中更加注重協(xié)商治理與風(fēng)險共擔(dān)的概念，通過不同主體間的信息溝通與交流，以實現(xiàn)藥品安全風(fēng)險獲益平衡的目標(biāo)。藥物警戒是我國藥品安全風(fēng)險治理的重要手段，需要將社會共治的理念貫穿其中，在藥品不良事件對人體造成傷害時，因果關(guān)系認(rèn)證困難等因素限制了單一主體承擔(dān)風(fēng)險的可能性。我國需整合內(nèi)外資源，建立互動緊密、多方參與的藥物警戒體系，從而實現(xiàn)藥物警戒工作科學(xué)、有序的開展。首先，藥物警戒是一項復(fù)雜且系統(tǒng)的科學(xué)活動，除了對ADR 數(shù)據(jù)進行收集、錄入與分析之外，還包含著藥品風(fēng)險獲益評價和風(fēng)險控制措施等，并非僅依靠一兩個部門機構(gòu)之間的協(xié)作就可以完成。監(jiān)管部門需要考慮到藥物警戒的體系化和科學(xué)化屬性，通過搭建跨部門的組織架構(gòu)，對藥品全生命周期中的安全性信息進行有效的監(jiān)測與控制［16］。如定期召開藥物警戒研討會議，為藥品審評中心和藥品評價中心搭建安全風(fēng)險信號探討的環(huán)境；同時在國家藥物警戒制度體系逐漸成熟的基礎(chǔ)上，允許對上市許可持有人、醫(yī)療機構(gòu)及患者開放藥物警戒監(jiān)測數(shù)據(jù)，提升警戒信息的公開與透明度。其次，持有人作為藥物警戒的責(zé)任主體，應(yīng)主動提升其主體責(zé)任意識，將警戒能力目標(biāo)化和具體化，實現(xiàn)從被動報告不良反應(yīng)到主動開展風(fēng)險監(jiān)測的轉(zhuǎn)變。最后，應(yīng)加大藥物警戒知識普及和宣講，讓醫(yī)務(wù)人員和患者正確認(rèn)識藥品風(fēng)險，提升疑似不良反應(yīng)報告的準(zhǔn)確率及報告質(zhì)量，鼓勵其積極參與到藥物警戒風(fēng)險共治的過程中去。

3.2 借助信息技術(shù)，拓展藥物警戒信息監(jiān)測口徑

我國應(yīng)當(dāng)從完善自發(fā)報告系統(tǒng)和主動監(jiān)測系統(tǒng)兩個觸角出發(fā)，積極拓展藥物警戒信息監(jiān)測的來源。借助大數(shù)據(jù)、人工智能等手段對現(xiàn)有自發(fā)報告系統(tǒng)進行升級和維護，提高不良反應(yīng)信息監(jiān)測的效率，減少人為因素參雜在內(nèi)的誤差。藥物警戒主動監(jiān)測系統(tǒng)則側(cè)重于新增和嚴(yán)重的不良反應(yīng)信息監(jiān)測，在風(fēng)險識別和控制中更具有針對性，我國應(yīng)繼續(xù)加強醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)的開發(fā)與普及，對醫(yī)療機構(gòu)醫(yī)療活動中的電子化記錄進行主動的風(fēng)險信號識別，提升和改善醫(yī)療機構(gòu)ADR 上報率與質(zhì)量［17］。另外，上市許可持有人開展藥物警戒活動中應(yīng)積極適用ICH指導(dǎo)原則，主動采取科學(xué)手段開展藥品安全風(fēng)險監(jiān)測、報告、分析及風(fēng)險最小化舉措［18］。此外，我國也可借鑒歐盟等國家患者利用社交媒體上報不良反應(yīng)相關(guān)信息的做法，通過確保社交媒體的安全性、收集信息時術(shù)語及填報格式滿足ICH標(biāo)準(zhǔn)要求、運用知情同意等信息保護原則［19］，擴展來源于患者的疑似藥品不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)收集渠道。

3.3 繼續(xù)發(fā)揮醫(yī)療機構(gòu)及其藥師專業(yè)作用

受制于臨床試驗階段不良反應(yīng)數(shù)據(jù)的有限性，藥品所包含的多樣性風(fēng)險更集中體現(xiàn)在藥品的使用環(huán)節(jié)，藥品上市后的ADR 監(jiān)測工作仍是藥物警戒關(guān)注的重要內(nèi)容。因此，醫(yī)療機構(gòu)作為藥品使用主要場所同樣也是藥物警戒的重要主體。針對醫(yī)療機構(gòu)ADR 上報中的漏報、瞞報等問題，可通過加強專業(yè)化宣傳與培訓(xùn)、制定獎罰措施、簡化上報程序，來提升醫(yī)務(wù)工作者對ADR的重視和客觀認(rèn)識［20］。另外，藥師在醫(yī)療機構(gòu)中的主要職責(zé)除了例行藥品采購、供應(yīng)、調(diào)劑外，還負(fù)有協(xié)同醫(yī)生開展藥物遴選、處方審核、為患者提供專業(yè)化用藥指導(dǎo)的責(zé)任。藥師作為保障患者用藥安全的守門人，需將更多精力集中在減少不良反應(yīng)的發(fā)生、避免藥物濫用、相互作用給患者健康造成的威脅等工作中。此外，藥師應(yīng)當(dāng)扭轉(zhuǎn)自己的角色，積極承擔(dān)起自身在藥物警戒中的重要職責(zé)，對患者、醫(yī)生和護理人員提供專業(yè)的藥學(xué)知識指導(dǎo)，宣傳國家與藥品相關(guān)政策，介紹國內(nèi)國外藥物風(fēng)險動態(tài)，做好藥物警戒的宣傳者［21］。最后，還需積極探索構(gòu)建醫(yī)療機構(gòu)同MAH 之間有效的風(fēng)險信息溝通機制。我國MAH 可以通過致醫(yī)務(wù)人員的函、患者安全用藥提示等形式向醫(yī)務(wù)人員、患者、公眾傳遞藥品安全性信息，但醫(yī)療機構(gòu)除了向其屬地藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心報告不良反應(yīng)外，在避免重復(fù)報告的基礎(chǔ)上主動與MAH建立安全信息雙向溝通網(wǎng)絡(luò)依然是十分必要的。

3.4 厘清監(jiān)管邏輯，建立藥物警戒制度銜接機制

藥物警戒制度的提出，并不是對過去藥品不良反應(yīng)上報和監(jiān)測工作的否定與取代，而是需要建立在藥品不良反應(yīng)監(jiān)測理論與實踐基礎(chǔ)之上的。建議我國衛(wèi)生行政部門盡快協(xié)同藥監(jiān)部門對《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》進行修訂與補充，厘清藥物警戒與藥品不良反應(yīng)監(jiān)測在法制領(lǐng)域的邏輯關(guān)系，在契合藥物警戒全生命周期監(jiān)管理念下對不同主體的ADR 報告職責(zé)進行定位。此外，鑒于體制改革背景下省級以下藥品監(jiān)管部門權(quán)力下沉等因素對基層藥品監(jiān)管部門人力、財力、物力等資源的削弱，需要合理配置不同層級監(jiān)管機構(gòu)在藥物警戒活動中的監(jiān)管權(quán)責(zé)，建議盡快出臺有關(guān)藥物警戒的銜接指導(dǎo)性文件，對不同主體的警戒責(zé)任與義務(wù)進行明確劃分，以避免在監(jiān)管邏輯不明晰的過程中造成“出工不出力”及職權(quán)交錯的困境［22］。

4 結(jié) 語

國家建立藥物警戒制度，既是為契合更為科學(xué)的藥品安全監(jiān)管理念及趨勢，亦是為滿足當(dāng)下社會對藥品安全更高的要求與期許。法律的生命在于實施，探討我國藥品安全監(jiān)測工作現(xiàn)狀下藥物警戒制度實施的可行路徑，對于加強藥品安全監(jiān)管、保障人民生命健康具有重要意義。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明張夢瑤：提出研究思路，設(shè)計研究方案，整理文獻數(shù)據(jù)資料，撰寫論文；趙曉佩：總體把關(guān)，審定論文