藺飛 凌保東

摘要：耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌導(dǎo)致的院內(nèi)感染暴發(fā)給臨床治療帶來(lái)極大挑戰(zhàn)，因此迫切需要開(kāi)發(fā)新型抗菌藥物。本文就近年來(lái)研究開(kāi)發(fā)或批準(zhǔn)上市治療耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌新藥，包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類及新型抗菌藥物進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌；新型抗菌藥物

中圖分類號(hào)：R978.1文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

Abstract The treatment of nosocomial infection that caused by drug-resistant Acinetobacter baumannii has great challenges， and thus it is urgent to develop new antimicrobial agents. This review focuses on the new antibacterial drugs which were developed or approved in recent years for killing the drug-resistant A. baumannii， including β-lactamase inhibitors， cephalosporins， aminoglycosides， quinolones， and others.

Key words Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii; Novel antibacterial drugs

鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii，AB）是導(dǎo)致院內(nèi)感染的一種重要的條件致病菌，對(duì)多種抗菌藥物具有耐藥性，且有較高耐藥率[1]。鮑曼不動(dòng)桿菌具有多種耐藥機(jī)制，包括：產(chǎn)生滅活酶、外排泵作用、降低細(xì)胞膜通透性、靶點(diǎn)改變、基因水平轉(zhuǎn)移和生物被膜形成等。這些機(jī)制使得鮑曼不動(dòng)桿菌成為導(dǎo)致臨床感染的“超級(jí)細(xì)菌”之一。碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌（carbapenem-resistant A. baumannii， CRAB）是2017年WHO發(fā)布的首份抗生素耐藥“重點(diǎn)病原體”清單中對(duì)人類健康構(gòu)成最大威脅，急需開(kāi)發(fā)新抗生素的12種重點(diǎn)耐藥細(xì)菌之一。目前臨床CRAB耐藥已呈現(xiàn)多重耐藥、泛耐藥甚至全耐藥發(fā)展趨勢(shì)，常導(dǎo)致院內(nèi)感染暴發(fā)；而治療感染的抗菌藥物選擇越來(lái)越少，作為治療CRAB最后一道防線的多黏菌素和替加環(huán)素也出現(xiàn)了耐藥菌株，給人類健康構(gòu)成極大威脅，亟待開(kāi)發(fā)抗菌新藥應(yīng)對(duì)這一挑戰(zhàn)。本文收集了近年來(lái)正在研究開(kāi)發(fā)或者批準(zhǔn)上市的抗菌新藥，包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、頭孢菌素類、氨基糖苷類、喹諾酮類及新型抗菌藥物的相關(guān)信息，進(jìn)行綜述[2-4]。

1 頭孢菌素類

頭孢地爾（cefiderocol，S-649266）是繼第五代頭孢菌素頭孢吡羅和頭孢洛林之后開(kāi)發(fā)的新型頭孢菌素類藥物，是具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)的鐵載體頭孢菌素，有廣譜抗菌活性。作用機(jī)制主要與鄰苯二酚結(jié)構(gòu)作為載體與胞外游離Fe3+結(jié)合，從而通過(guò)鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)，形成細(xì)胞內(nèi)高濃度，繼而與青霉素結(jié)合蛋白3（penicillin-binding protein 3， PBP3）結(jié)合，使細(xì)菌形成絲狀體而溶解死亡；此外，還通過(guò)形成細(xì)胞外鐵缺乏環(huán)境，從而發(fā)揮抗菌作用。該結(jié)構(gòu)可避免外膜孔道蛋白關(guān)閉和主動(dòng)外排泵外排導(dǎo)致的耐藥，其對(duì)絲氨酸酶（serine-β-lactamase， SBLs）和金屬酶（metallo-β-lactamase， MBLs）具有較好穩(wěn)定性，但單用可誘導(dǎo)耐藥[5]。作用機(jī)制主要是結(jié)合并抑制AB的PBP3，展現(xiàn)出對(duì)包括CRAB在內(nèi)的菌株有較強(qiáng)的抗菌活性；對(duì)多重耐藥（multidrug-resistant，MDR） AB的MIC范圍為0.015～＞256 μg/mL，MIC50值為0.25 μg/mL；對(duì)美羅培南不敏感AB的MIC范圍為0.002～64 μg/mL，MIC50值為0.25 μg/mL[6]。

2 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

β-內(nèi)酰胺酶是一種可水解破壞β-內(nèi)酰胺環(huán)從而使β-內(nèi)酰胺類抗生素失活的蛋白。根據(jù)其氨基酸序列不同可將β-內(nèi)酰胺酶分為A、B、C 和 D 等4類。A、C 和 D 類酶因?yàn)榻z氨酸活性位點(diǎn)表達(dá)催化活性而又被稱為SBLs?？死S酸、舒巴坦、他唑巴坦、阿維巴坦可抑制SBLs活性。另外，B類酶因?yàn)榛钚晕稽c(diǎn)金屬Zn2+表達(dá)催化活性而被稱為MBLs。目前新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑主要分為二氮雜二環(huán)辛酮類（diazabicyclooctanes，DBOs）、硼酸類、吡啶煙酰胺類及青霉酸砜類等幾類，這幾類藥物除了抑制SBLs外，部分可抑制MBLs[7-8]。

2.1 DBOs抑制劑

DBOs抑制劑包括阿維巴坦、瑞來(lái)巴坦、杜洛巴坦、WCK5153、齊特巴坦、WCK4234、ANT3310和Nacubactam。

阿維巴坦是DBOs第一個(gè)藥物，通過(guò)與絲氨酸殘基形成可逆的共價(jià)結(jié)合物，而使β-內(nèi)酰胺酶處于抑制狀態(tài)，但不水解酶。能抑制A 類（包括ESBLs和KPC）和C類酶。與頭孢他啶、氨曲南、頭孢洛林組成復(fù)合制劑已經(jīng)批準(zhǔn)用于臨床[9]，但因AB復(fù)雜的耐藥機(jī)制，故其對(duì)AB活性較差。頭孢他啶/阿維巴坦對(duì)100株亞胺培南耐藥AB的MIC90＞64 μg/mL，MIC≤4 μg/mL菌株僅1%[10]。且其口服前體藥物ARX1796（又稱AV-006）處于開(kāi)發(fā)之中[11]。

瑞來(lái)巴坦其因具有2位羰基上的哌啶環(huán)區(qū)而別于阿維巴坦；且結(jié)構(gòu)中雙環(huán)脲核和哌啶氨基結(jié)構(gòu)是其酶抑制活性的作用結(jié)構(gòu)，但也導(dǎo)致其不穩(wěn)定，尤其是在堿性或親核試劑中。對(duì)A類（包括ESBLs和KPC）和C類（AmpC酶）有抑制活性。與亞胺培南/西司他汀按照1∶2配比組成復(fù)合制劑，擴(kuò)大亞胺培南的抗菌譜，提高對(duì)各種產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶革蘭陰性桿菌抗菌活性。藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與亞胺培南相似，聯(lián)用時(shí)不影響亞胺培南藥動(dòng)學(xué)參數(shù)[12]。對(duì)72株AB的MIC50為4 μg/mL，MIC90＞32 μg/mL，MIC范圍為0.12～＞32 μg/mL；對(duì)39株亞胺培南不敏感AB的MIC90為32 μg/mL，MIC90＞32 μg/mL，MIC范圍為4～＞32 μg/mL[13]。

杜洛巴坦（durlobactam，ETX2514）能有效抑制 A、C 和 D類酶，兼具PBP2抑制作用。對(duì)AB具有抗菌活性，與舒巴坦按照4∶1組成復(fù)合制劑SUL-DUR可加強(qiáng)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁的抑制作用，從而恢復(fù)MDRAB和CRAB對(duì)舒巴坦的敏感性，使舒巴坦對(duì)CRAB的抗菌活性增強(qiáng)8～64倍[14]。舒巴坦/杜洛巴坦對(duì)246株CRAB的MIC50/90值為1/4和2/4 μg/mL [15]。

WCK5153 和齊特巴坦（Zidebactam，WCK 5107）具有雙環(huán)酰肼（bicyclo-acyl hydrazide，BCH）結(jié)構(gòu)，不僅抑制A、C、D類酶，同時(shí)對(duì)AB的PBP2兼具較高抑制能力和高親和力。無(wú)內(nèi)在殺菌作用，但與舒巴坦和頭孢吡肟（頭孢吡肟/齊特巴坦也被稱為WCK5222）聯(lián)合增強(qiáng)其抑制細(xì)胞壁合成。研究顯示頭孢吡肟及舒巴坦對(duì)產(chǎn)OXA-23 CRAB的MIC值為64和16 μg/mL，聯(lián)合8 μg/mL齊特巴坦或WCK5153分別使MIC降低4倍和8倍，降低為16和2 μg/mL[16]。WCK 5153和齊特巴坦對(duì)19606及產(chǎn)OXA-23 CRAB的MIC值均≥1024 μg/mL，WCK 5153和齊特巴坦可增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物對(duì)產(chǎn)OXA-23 CRAB菌株抗菌活性[17]。

WCK4234可抑制A、C、D類酶，與美羅培南和亞胺培南聯(lián)合顯示出較強(qiáng)的D類酶抑制活性，可將美羅培南MIC值降低8～40倍。對(duì)碳青霉烯類敏感菌株和產(chǎn)AmpC酶及MBLs菌株基本無(wú)活性。產(chǎn)ESBLs的AB菌株對(duì)美羅培南/WCK4234（也稱WCK5999）MIC值高于不產(chǎn)酶菌株[18-19]。46株AB對(duì)美羅培南及聯(lián)合4和8 μg/mL WCK4234的MIC90分別為＞16、4和2 μg/mL。76株CRAB對(duì)美羅培南聯(lián)合4和8 μg/mL WCK4234的MIC90分別為2和4 μg/mL；WCK4234恢復(fù)碳青霉烯類抗菌藥物對(duì)產(chǎn)OXA-23、OXA-24/40、OXA-58和OXA-51 AB的活性[18]。

ANT3310通過(guò)氟原子取代DBOs結(jié)構(gòu)中的酰胺基，從而增加了藥物的透過(guò)性，可抑制A、C和D類酶[20]。是首個(gè)同時(shí)對(duì)碳青霉烯耐藥腸桿菌和CRAB有效的DBOs，聯(lián)合美羅培南對(duì)產(chǎn)OXA-23 AB的MIC為2 μg/mL[21]。

Nacubactam（RG6080/OP0595）可抑制A、C和部分D類酶。此外，它與PBP2有親和力，具有MBLs抑制活性。復(fù)合制劑美羅培南/nacubactam（FPI1465，1∶1）增強(qiáng)了對(duì)A類酶的抑制活性，但對(duì)AB抗菌活性與美羅培南相似，對(duì)429株AB的MIC值＞32 μg/mL [22-23]。

頭孢泊肟酯-ETX0282是迄今為止唯一一種口服DBOs。ETX0282是ETX1317前體藥物，對(duì)A、C和D類酶均有抑制活性[8]。但尚無(wú)對(duì)AB的研究。

2.2 硼酸類

硼酸類主要有vaborbactam、taniborbactam、QPX7728、頭孢泊肟酯-ETX0282和VNRX-7145。

Vaborbactam（RPX7009）具有環(huán)硼酸基結(jié)構(gòu)和高度SBLs親和力。環(huán)硼酸基結(jié)構(gòu)可增強(qiáng)抗菌活性，且含有的親電基硼原子與SBLs形成可逆共價(jià)鍵，從而抑制活性。 此外，也可通過(guò)結(jié)合PBPs而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，從而發(fā)揮抗菌作用。可抑制A 類和C類。其與美羅培南按照1：1組合成復(fù)合制劑，保護(hù)美羅培南不受某些SBLs水解同時(shí)增強(qiáng)對(duì)PBPs的作用，擴(kuò)大其抗菌譜[12]。此外，藥動(dòng)學(xué)特性與美羅培南類似，但不影響后者的代謝。136株亞胺培南不敏感的AB對(duì)美羅培南/vaborbactam的MIC50與MIC90分別為＞32 μg/mL和＞32 μg/mL[24]。

Taniborbactam（VNRX-5133）通過(guò)共價(jià)結(jié)合絲氨酸殘基產(chǎn)生酶水解作用從而抑制SBLs，同時(shí)也通過(guò)環(huán)硼酸基競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合鋅結(jié)合位點(diǎn)從而抑制MBLs?？梢种艫、B、C和D類酶，包括ESBLs、OXA、KPC、NDM、SPM、GIM和VIM。頭孢吡肟/taniborbactam可抑制99%產(chǎn)ESBLs菌株和93%美羅培南耐藥菌株[25]。此外，taniborbactam可降低產(chǎn)OXA酶AB對(duì)頭孢吡肟MIC，但MIC仍維持在4或8 μg/mL左右；而對(duì)于產(chǎn)NDM AB則無(wú)效[26]。

VNRX-7145對(duì)C、D類酶有較強(qiáng)抑制活性。VNRX-7145在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性的VNRX-5236。與頭孢布烯組成復(fù)合制劑，VNRX-5236使頭孢布烯耐藥菌株MIC降低2倍[11]。該藥尚無(wú)對(duì)AB的研究。

QPX7728可抑制SBLs和MBLs[27]，增強(qiáng)美羅培南、頭孢唑肟、哌拉西林和頭孢吡肟對(duì)CRAB的活性[26]。主要與頭孢布烯、泰比培南和美羅培南組合成口服或靜脈復(fù)合制劑。泰比培南/QPX7728比頭孢布烯/QPX7728抗菌活性更強(qiáng)，但泰比培南透過(guò)率較低，因此臨床療效差。QPX7728口服生物利用度為43%～53%，且存在劑量飽和現(xiàn)象。QPX7728比其他口服β-內(nèi)酰胺酶抑制劑ETX0282、VNRX1745、ARX1796具有更廣譜的酶抑制活性[11]。美羅培南/ QPX7728對(duì)268株AB的MIC50與MIC90隨著QPX7728濃度從1～16 μg/mL上升而分別從16和＞64 μg/mL降低到0.25和4 μg/mL[28]。

2.3 青霉烷砜類

青霉烷砜類包括enmetazobactam和LN-1-255。

Enmetazobactam的結(jié)構(gòu)與他唑巴坦相似，但含有的單個(gè)甲基使其電荷為凈中性電荷，促進(jìn)其穿過(guò)細(xì)菌壁。這種結(jié)構(gòu)差異使得enmetazobactam比他唑巴坦在A類酶活性位點(diǎn)形成更多氫鍵，導(dǎo)致其滅活延遲。與頭孢吡肟聯(lián)合組成的頭孢吡肟/enmetazobactam對(duì)A、C和D類酶有活性。研究顯示頭孢吡肟/enmetazobactam對(duì)225株碳青霉烯類不敏感AB的MIC范圍及MIC50/90分別是≤0.03～＞64 μg/mL、＞64及＞64 μg/mL；這可能與OXA-23和OXA-24/40 存在具有關(guān)系[10]。

LN-1-255具有鄰苯二酚基團(tuán)，通過(guò)鐵吸收系統(tǒng)增加藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而發(fā)揮作用?？梢种艫、C和D類酶活性；主要抑制D類酶活性而增強(qiáng)碳青霉烯類抗菌效果。能明顯抑制CRAB（產(chǎn)OXA-23、OXA-24/40、OXA-51、OXA-58、OXA-143和OXA-235）。亞胺培南/LN-1-255減少產(chǎn)D類酶AB小鼠肺炎模型的細(xì)菌載量[29]。亞胺培南在聯(lián)合4 μg/mL LN-1-255時(shí)MIC降低了8倍和32倍，聯(lián)合16 μg/mL LN-1-255時(shí)MIC降低了32倍和128倍[29]。

2.4 吡啶煙酰胺類

吡啶煙酰胺類目前僅有ZN148。

ZN148是一種具有鋅螯合物三（2-吡啶基甲基）胺（tris-picolylamine， TPA）結(jié)構(gòu)的合成模塊化MBLs抑制劑，體內(nèi)外均有良好抗菌活性[30]。TPA是一種已知的親脂性鋅螯合物，具有高Zn2+親和力（1011M），通過(guò)去除活性位點(diǎn)的Zn2+，從而不可逆的抑制MBLs活性。ZN148通過(guò)n -甲基酰胺鍵與親水葡萄糖側(cè)鏈葡胺共價(jià)連接，降低TPA親脂性和毒性。ZN148對(duì)MBLs有時(shí)間依賴性抑制作用，并能去除。ZN148使6株產(chǎn)NDM-1的AB菌株中的4株對(duì)美羅培南MIC值降低了2倍[30]。

3 四環(huán)素衍生物

四環(huán)素類衍生物甘氨酰胺類抗菌藥物替加環(huán)素的研發(fā)和臨床使用，與多黏菌素一起作為臨床革蘭陰性耐藥細(xì)菌感染治療的最后一道防線，使該類新藥的研發(fā)受到了極大關(guān)注。

依拉環(huán)素（eravacycline，TP-434）是一種全合成的新型氟環(huán)素，具有四環(huán)素核心和C7位氟原子及D環(huán)上C-9 吡咯烷酮乙酰胺基兩種獨(dú)特化學(xué)修飾[31]。吡咯烷酮乙酰胺基增加與細(xì)菌核糖體結(jié)合和空間位阻，并抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使其具有對(duì)包括產(chǎn)ESBLs腸桿菌和不動(dòng)桿菌的廣譜抗菌活性。但大多數(shù)四環(huán)素耐藥機(jī)制包括獲得性外排泵（如TetA和TetB）及核糖體保護(hù)蛋白（如TetM）對(duì)其無(wú)作用?？煽诜挽o脈給藥，在血清和組織中濃度高，特別是肺中，且耐受性也更好，優(yōu)于替加環(huán)素。對(duì)AB的MIC90比替加環(huán)素小2倍，依拉環(huán)素對(duì)79株CRAB的MIC90為2 μg/mL[32]。此外，MIC值也明顯低于亞胺培南、美羅培南、頭孢菌素和氟喹諾酮類抗菌藥物[33]。

奧瑪環(huán)素（omadacycline，PTK 0796）是一種新型9-氨甲基環(huán)素類，是米諾環(huán)素半合成衍生物。具有廣譜抗菌活性，包括革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌、非典型病原體和多種耐藥菌株。制劑為甲苯磺酸鹽，可靜脈和口服，前者用于住院治療，后者用于出院后序貫治療。奧瑪環(huán)素對(duì)AB具有良好抗菌活性，所有菌株MIC≤8 μg/mL，對(duì)碳青霉烯敏感菌株MIC90為1 μg/mL，而碳青霉烯耐藥菌株MIC90為4 μg/mL[34-35]。

4 氨基糖苷類

普拉米星（plazomicin，ACHN-490）是西索米星（sisomicin）結(jié)構(gòu)改造而成的新一代半合成氨基糖苷類，作用機(jī)制和其他氨基糖苷類相同。通過(guò)改造避免被氨基糖苷鈍化酶破壞而失去活性。并且腎毒性明顯低于前幾代氨基糖苷類藥物?？咕钚曰钚员劝⒚卓ㄐ恰c大霉素和妥布霉素更強(qiáng)，其MIC90降低了2～4倍[36]。對(duì)碳青霉烯敏感AB的MIC值為0.5～16 μg/mL；CRAB的MIC值為0.5～64 μg/mL；普拉米星可聯(lián)合其他抗生素（主要是碳青霉烯類）治療AB（包括碳青霉烯類耐藥菌株）[37]。

阿普霉素（apramycin，EBL-1003）具有單取代脫氧鏈霉胺結(jié)構(gòu)的新型氨基糖苷類。該結(jié)構(gòu)使得阿普霉素對(duì)氨基糖苷常見(jiàn)耐藥機(jī)制包括氨基糖苷修飾酶和16S rRNA甲基轉(zhuǎn)移酶耐藥菌株仍敏感，但對(duì)aac（3）-IV基因介導(dǎo)耐藥菌株仍耐藥。阿普霉素對(duì)AB及大腸埃希菌等多種細(xì)菌都有良好的抗菌活性，尤其是對(duì)MDR和泛耐藥的革蘭陰性菌比妥布霉素和阿米卡星具有更好的抗菌活性，但不建議單獨(dú)使用。阿普霉素對(duì)細(xì)菌細(xì)胞質(zhì)、線粒體、核糖體選擇性較高，耳毒性較低[38]。100株AB對(duì)阿普霉素、慶大霉素和阿米卡星的MIC90分別為16、＞64、＞64 μg/mL[39]。

5 喹諾酮類

德拉沙星（delafloxacin，ABT-492）是一種陰離子型氟喹諾酮類抗菌藥物，作用機(jī)制是通過(guò)抑制細(xì)菌拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和DNA解旋酶，從而抑制細(xì)菌DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)和重組。對(duì)耐藥菌具有強(qiáng)大抗菌活性?？伸o脈或口服給藥，體外誘導(dǎo)突實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)德拉沙星與其他喹諾酮類抗菌藥物間存在交叉耐藥。但有研究發(fā)現(xiàn)部分喹諾酮類耐藥臨床分離菌株對(duì)德拉沙星仍然敏感。對(duì)139株AB的MIC50和MIC90分別為4 和16 μg/mL[24]。

Lascufloxacin（KRP-AM1977）是一種具有三個(gè)氟原子的新型喹諾酮類。作用機(jī)制與其他喹諾酮類抗菌藥物一樣，在肺部具有較高濃度和較好的組織透過(guò)率，尤其是頭頸部組織透過(guò)率優(yōu)于左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星。有研究顯示其對(duì)亞胺培南不敏感的肺炎克雷伯菌、AB、銅綠假單胞菌和大腸埃希菌的活性小于35%[24，40]。對(duì)139株AB的MIC50和MIC90分別為8和16 μg/mL[24]。

6 多黏菌素類似物

SPR741（NAB741）是一種類似多黏菌素B的新型陽(yáng)離子肽，保留了多黏菌素B環(huán)肽部分，減少了肽線性分子中的2個(gè)陽(yáng)離子殘基從而降低分子凈正電荷與乙?；骐腘端脂肪酸等結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，使SPR741保留增加革蘭陰性菌外膜通透性同時(shí)顯著降低腎毒性。SPR741與革蘭陰性菌中脂多糖（lipopolysaccharide， LPS）作用，導(dǎo)致細(xì)菌外膜結(jié)構(gòu)紊亂。SPR741與常規(guī)抗菌藥物合用時(shí)增強(qiáng)常規(guī)抗菌藥物抗菌活性，降低MIC。與利福平可以降低小鼠AB肺炎模型的細(xì)菌負(fù)荷[41]。

NAB739屬于多黏菌素衍生物。研究發(fā)現(xiàn)NAB739聯(lián)合利福平對(duì)多黏菌素耐藥AB具有增效作用，且具有更好耐受性和更有效。NAB739聯(lián)合利福平對(duì)AB的FIC為0.09～0.19。此外，NAB739聯(lián)合美羅培南對(duì)5株對(duì)美羅培南和多黏菌素同時(shí)耐藥的菌株中的4株具有增效作用[42]。

SPR206屬于多黏菌素類似物，SPR206通過(guò)對(duì)LPS的破壞而顯示出對(duì)MDR革蘭陰性菌、替加環(huán)素耐藥和多黏菌素耐藥菌抗菌活性；且抗菌活性是多黏菌素B的2～4倍[43]。SPR206對(duì)產(chǎn)OXA酶AB的MIC50和MIC90分別為0.064 μg/mL和0.125 μg/mL[43]。

7 LpxC抑制劑

在大多數(shù)革蘭陰性菌中，LPS是底物脂質(zhì)A經(jīng)過(guò)UDP-3-O-（R-羥基十四酰）-N-乙酰氨基葡糖脫乙?；福║DP-[3-O-（R）-3-hydroxymyristoyl]-N-acetylglucosamine deacetylase， LpxC）催化而合成；而LpxC是脂質(zhì)A 生物合成中的限速酶，抑制LpxC可阻斷LPS正常裝配，導(dǎo)致LPS合成減少，使細(xì)菌外膜通透性增加，甚至使細(xì)菌裂解死亡；還可增加抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌體內(nèi)，使菌體內(nèi)的抗菌藥物濃度增加，從而殺滅細(xì)菌[44]。目前研究發(fā)現(xiàn)的LpxC抑制劑主要分為異羥肟酸類、磷酸類、脂肪族羧酸和兩性苯甲酸類、乙內(nèi)酰脲類、尿嘧啶核苷類及包括非異羥肟酸類在內(nèi)的其他類型LpxC抑制劑等6大類。LpxC抑制劑具有良好的藥動(dòng)學(xué)特征和耐受性，可作為一種潛在的治療藥物用于治療醫(yī)院環(huán)境中革蘭陰性菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染。最近合成的幾種基于聯(lián)苯乙炔的LpxC抑制劑顯示出對(duì)MDRAB良好的抗菌活性。

LPC-058是第一個(gè)對(duì)AB ATCC17978菌株顯示有效抗菌活性的LpxC抑制劑；但LPC-058僅對(duì)缺乏明確耐藥機(jī)制標(biāo)準(zhǔn)菌株顯示抗菌活性。LPC-058因其具有二氟甲基-異丙基-蘇羥酸酯和線性聯(lián)苯-二乙炔尾基，從而表現(xiàn)出最廣泛的抗菌活性，對(duì)AB的MIC50和MIC90值分別為0.25和1 μg/mL；對(duì)非多重耐藥AB的MIC50和MIC90值分別為0.25和0.5 μg/mL；對(duì)多重耐藥AB的MIC50和MIC90值分別為0.25和1 μg/mL。LPC-058對(duì)產(chǎn)OXA-23的AB抑菌活性≤4 MIC。LPC-058與β-內(nèi)酰胺類、阿米卡星和環(huán)丙沙星組合對(duì)AB也具有協(xié)同作用[45]。

LPC-087結(jié)構(gòu)上比LPC-058多1個(gè)嗎啉基團(tuán)，對(duì)AB的MIC50和MIC90值分別為2和32 μg/mL；對(duì)非多重耐藥AB的MIC50和MIC90值分別為1和2 μg/mL；對(duì)多重耐藥AB 的MIC50和MIC90值分別為1和32 μg/mL[45]。

PF-5081090抑制脂質(zhì)A的生物合成，顯著增加細(xì)胞通透性。PF-5081090濃度為32 mg/L時(shí)，增加利福平、萬(wàn)古霉素、阿奇霉素、亞胺培南和阿米卡星對(duì)AB的敏感性[46]。

8? ? 小結(jié)

鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥性問(wèn)題已經(jīng)成為臨床感染治療面臨的一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。即使是作為最后一道防線的替加環(huán)素和多黏菌素近年來(lái)也出現(xiàn)了耐藥菌株。目前許多正在進(jìn)行研發(fā)的新型抗菌藥物為耐藥AB的治療提供了新的選擇，并且這些藥物中很多均對(duì)AB顯示出了較好的抗菌活性。但由于研發(fā)中的大部分藥物多是通過(guò)對(duì)已有抗菌藥物結(jié)構(gòu)修飾所得，加之AB具有強(qiáng)大的適應(yīng)性耐藥機(jī)制，因此需要警惕其對(duì)新型抗菌藥物產(chǎn)生耐藥。故我們?cè)陉P(guān)注新型抗菌藥物研發(fā)同時(shí)，應(yīng)規(guī)范抗菌藥物合理使用，減緩耐藥性的產(chǎn)生。此外，新型抗菌藥物的研發(fā)品種中占多數(shù)是起增效作用的β-內(nèi)酰胺酶抑制，而不是具有單獨(dú)抗菌活性的抗菌藥物。β-內(nèi)酰胺酶抑制均對(duì)AB具有較好的抗菌活性，尤其是對(duì)各種耐藥細(xì)菌；但是其主要抑制SBLs，僅ZN148和taniborbactam對(duì)MBLs具有抑制作用，而MBLs是導(dǎo)致“超級(jí)細(xì)菌”的原因之一。另外，頭孢菌素類、四環(huán)素類、氨基糖苷類、喹諾酮類、多黏菌素類似物和LpxC抑制劑也對(duì)各種耐藥AB顯示出較好的抗菌活性。上述的抗菌藥物中除了阿維巴坦、瑞來(lái)巴坦、頭孢地爾、依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、普拉米星、阿普霉素和德拉沙星已經(jīng)上市，且僅阿維巴坦、依拉環(huán)素和奧瑪環(huán)素在國(guó)內(nèi)上市。而其他的抗菌藥物尚在研究當(dāng)中，距離進(jìn)入臨床尚有較長(zhǎng)時(shí)間。面對(duì)如此情況，除了對(duì)現(xiàn)有抗菌藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾以外，我們尚可從我國(guó)傳統(tǒng)中藥中篩選具有抗菌藥物增效作用的中藥單體，并通過(guò)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾優(yōu)化增加活性，從而增加耐藥細(xì)菌治療時(shí)的選擇。

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基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目（No. 81373454）

作者簡(jiǎn)介：藺飛，男，生于1992年，藥師，研究方向?yàn)榧?xì)菌耐藥機(jī)制與抗菌藥物合理應(yīng)用，E-mail： loganfeilin@hotmail.com