卞星晨 黃志偉 胡付品 武曉捷 李鑫 張菁

摘要：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑在臨床上被廣泛應用于治療耐藥菌所致感染，由于早期β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的抑酶譜較窄，抑酶譜更廣泛的酶抑制劑在不斷研發(fā)之中。與一般抗菌藥物臨床前研究不同，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究需明確β-內(nèi)酰胺類藥物或酶抑制劑本身的抗菌譜與抗菌活性，尤其是明確酶抑制劑是否具有抗菌活性。需要確定合適的β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑復方制劑，以及適用的不同酶型的目標病原菌。本文主要介紹新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑臨床前研究方法。臨床前研究階段的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑研究包括體外研究和體內(nèi)研究兩部分，前者主要為體外藥效學研究和體外藥動學/藥效學（pharmacokinetic/pharmacodynamic， PK/PD）研究，常用研究方法包括β-內(nèi)酰胺類藥物和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑最低抑菌濃度測定、最低殺菌濃度測定、抗生素后效應測定及時間殺菌曲線。后者主要為動物藥動學研究、感染動物藥效學研究和感染動物藥動學/藥效學研究。在動物藥動學/藥效學研究中，需考慮β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑的相互影響。這些研究方法的應用旨在闡明β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑兩組分藥效學特點、藥動學相似與否、PK/PD指數(shù)及其臨床前PK/PD靶值，為進入臨床試驗階段目標適應癥及劑量選擇提供依據(jù)。

關(guān)鍵詞：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑；藥動學；藥效學；藥動學/藥效學靶值

中圖分類號：R978.1文獻標志碼：A

Abstract? ? β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations are widely used in clinical treatment of resistant bacterial infections. The early-developed β-lactamase inhibitors have narrow inhibitory spectrum， those with broader inhibitory spectrums are being developed. Different from general antimicrobials， preclinical studies of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations need to clarify the antimicrobial spectrum and activities of β-lactam or β-lactamase inhibitors， especially whether β-lactamase inhibitors have antimicrobial activities. Its necessary to determine the appropriate β- lactam and β-lactamase inhibitor combinations， as well as the applicable range of target pathogens with different β-lactam types. The technical guidelines mainly introduce preclinical research methods of new β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations. Preclinical studies of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations include in vitro and in vivo sections. The former mainly refers to in vitro pharmacodynamics（PD）and pharmacokinetic/pharmacodynamic（PK/PD）studies. Common methods include minimum inhibitory concentration and minimum bactericidal concentration determinations， post-antibiotic effect determination and time-killing curve assay of β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations. The latter mainly refers to PK studies in animals， PD and PK/PD studies in infected animals. In animal PK/PD studies， the interaction between β-lactams and β-lactamase inhibitors should be considered. The purpose is to elucidate the pharmacodynamic properties， pharmacokinetic similarities of β-lactam and β-lactamase inhibitor in the studied combination， and to determine the PK/PD indices and preclinical PK/PD target values， and hence to provide basis for target indications and dose selection in clinical trial.

Key words? ? β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations；Pharmacokinetics；Pharmacodynamics；Pharmacokinetic/pharmacodynamic target values

各種β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生是絕大部分革蘭陰性菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的最重要機制，主要可分為絲氨酸酶（A類、C類和D類酶）和金屬酶（B類酶）兩大類。為了避免β-內(nèi)酰胺類抗生素尤其是碳青霉烯類藥物被水解而失活，β-內(nèi)酰胺類抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑（簡稱β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑）應運而生，目的在于恢復現(xiàn)有抗菌藥物活性，保護有效的治療藥物，延長使用周期[1]。早期研發(fā)的酶抑制劑克拉維酸、他唑巴坦與舒巴坦僅能覆蓋A類酶，近年來國外已上市了頭孢洛扎-他唑巴坦（2：1）、頭孢他啶-阿維巴坦（4：1）、美羅培南-法硼巴坦（1：1）及亞胺培南-西司他丁/雷利巴坦（2：2：1）4種酶抑制劑復方制劑，覆蓋酶類擴展到C類與D類酶[1]。我國也在加速研發(fā)新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑。

抗菌藥物研發(fā)最大的特點是可以通過臨床前研究指導臨床研究。相比于單藥抗菌藥物，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究內(nèi)容與方法均有所差異，包括明確β-內(nèi)酰胺類藥物或酶抑制劑本身抗菌譜與抗菌活性，確定合適的β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑組合，以及適用的目標酶型病原菌，進行動物體內(nèi)兩藥藥動學（pharmacokinetics， PK）研究，評價PK相似性，在PK/PD研究中需考慮β-內(nèi)酰胺類藥物和酶抑制劑間的相互影響、兩藥聯(lián)合最佳配比等。為此，本文在國家藥品審評中心2017年頒布的《抗菌藥物藥動學/藥效學研究技術(shù)指導原則》基礎(chǔ)上，結(jié)合已上市酶抑制劑復方制劑的臨床前研發(fā)公布數(shù)據(jù)及相關(guān)文獻，著重介紹β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑與一般抗菌藥物臨床前研究的差異性與關(guān)注點，以期為我國新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研發(fā)提供參考。

1 概述

1.1 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑臨床前研究內(nèi)容

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究包括體外研究和體內(nèi)研究兩部分，前者主要為體外PD研究和體外PK/PD研究，常用研究方法包括最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration， MIC）測定、最低殺菌濃度（minimum bactericidal concentration， MBC）測定、抗生素后效應（post-antibiotic effect， PAE）測定及時間殺菌曲線。后者主要為動物PK研究、感染動物PD研究和感染動物PK/PD研究[1]。

1.2 臨床前研究目的、應用范圍

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的臨床前研究目的包括以下幾個方面：明確β-內(nèi)酰胺類藥物及酶抑制劑單獨應用與作為復方制劑聯(lián)用時的抗菌譜、抗菌活性與最佳配比。揭示β-內(nèi)酰胺類藥物及酶抑制劑在動物體內(nèi)的PK特征，評價兩藥聯(lián)合對感染動物的療效，獲得兩藥PK/PD指數(shù)與靶值。

2體外研究

2.1 體外藥效學研究

本部分研究旨在明確β-內(nèi)酰胺類藥物及酶抑制劑單獨應用與作為復方制劑聯(lián)用時的抗菌譜、抗菌活性等藥效學特征，主要評價參數(shù)、技術(shù)方法和要求及結(jié)果描述如下。

2.1.1 單藥抗菌活性

受試菌的選擇、測定的總株數(shù)、受試濃度及測定方法參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術(shù)指南》[2]。

2.1.2 聯(lián)合抗菌活性

采用棋盤法開展β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑聯(lián)合藥敏試驗。酶抑制劑在大多數(shù)情況下無抗菌活性，無法采用部分抑菌濃度指數(shù)（fractional inhibitory concentration index， FICI）評價協(xié)同作用?？梢肽Ｐ头?，設(shè)計一系列β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑的濃度梯度，獲得兩藥協(xié)同抑菌濃度后，采用inhibitory Emax模型（公式1），建立聯(lián)合方案下β-內(nèi)酰胺類藥物MIC值與酶抑制劑濃度的關(guān)系[3]。結(jié)果描述包括無酶抑制劑存在下和酶抑制劑濃度趨向無窮大時β-內(nèi)酰胺類藥物最低抑菌濃度MIC0和MIC∞，反映酶抑制劑抑酶活性的濃度比值MIC0/MIC∞，50%和90%最大抑菌作用下酶抑制劑的濃度IC50和IC90，β-內(nèi)酰胺類藥物MIC值-酶抑制劑濃度擬合效果圖等。

2.1.3 酶抑制劑對β-內(nèi)酰胺酶的體外抑制活性

選取常見β-內(nèi)酰胺酶類型，測定酶抑制劑對四類β-內(nèi)酰胺酶的體外抑制活性，包括絲氨酸酶（A類、C類和D類酶）及金屬酶（B類酶）。酶種類應具有較高的臨床檢出率與代表性，結(jié)果描述參數(shù)為IC50值，即抑制50% β-內(nèi)酰胺酶所需酶抑制劑濃度，確定該酶抑制劑針對哪一種產(chǎn)酶菌株具有最佳抑制效果。

2.1.4 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑最佳配比

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑配比篩選一般采用棋盤法聯(lián)合藥敏試驗，兩藥以不同系列的濃度進行混合，過夜孵育后閱讀結(jié)果，獲得兩藥最佳配比，包括固定比例配比和固定濃度配比。固定比例配比一般可涵蓋8：1、4：1、2：1、1：1[4]，固定濃度時酶抑制劑濃度范圍一般為2～8 mg/L。

除體外藥效學研究，體外PK/PD模型及感染動物PD研究也可用于以上兩藥最佳配比的篩選，以菌落數(shù)下降作為藥效學指標。

2.1.5 β-內(nèi)酰胺類藥物最低殺菌濃度

受試菌的選擇、測定的總株數(shù)及測定方法參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術(shù)指南》[2]。

2.1.6 β-內(nèi)酰胺類藥物抗生素后效應

受試菌的選擇、測定方法參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術(shù)指南》[2]。

2.1.7 時間殺菌曲線

時間殺菌曲線（time-killing curve）通常指靜態(tài)殺菌曲線，是指在β-內(nèi)酰胺類藥物及酶抑制劑單藥及聯(lián)合應用下，選擇合適的兩藥配比，觀察藥物對受試菌的殺菌活性及殺菌速率隨濃度的變化過程。聯(lián)合方案中的藥物配比可參照“2.1.4”篩選獲得的最佳配比或固定酶抑制劑濃度。受試菌選擇、結(jié)果描述參見《抗菌藥物藥效學非臨床研究技術(shù)指南》[2]。

2.2 體外PK/PD模型

抗菌藥物體外PK/PD模型（in vitro PK/PD model）借助體外裝置模擬抗菌藥物在機體內(nèi)藥物濃度隨時間變化（藥動學過程），在動態(tài)藥物濃度下研究抗菌藥物對細菌的抑制或殺滅作用（藥效學）。此模型可用于抗菌藥物體外PK/PD指數(shù)及靶值的制定、給藥方案的篩選，尤其適用于基于細菌耐藥機制的抗菌藥物PK/PD研究。研究持續(xù)時間取決于研究目的，對于藥物的PK/PD指數(shù)相關(guān)研究，給藥持續(xù)時間通常為1～3 d，以24 h最為多見。如研究不同給藥方案下細菌耐藥性的發(fā)生發(fā)展，給藥持續(xù)時間應模擬臨床上該適應證的療程，通常至少持續(xù)5～8 d。體外研究的實施有助于減少后續(xù)實驗動物的消耗，減小臨床試驗的規(guī)模[5]。有關(guān)于模型分類，目標病原菌的選擇及藥動學模擬參考《抗菌藥物藥動學/藥效學研究技術(shù)指導原則》[6]。

2.3 基于機制的PK/PD模型

獲得體外靜態(tài)或動態(tài)殺菌實驗數(shù)據(jù)后，可建立基于機制的PK/PD模型，用于預測不同給藥方案對目標病原菌的殺菌效果[7]?？紤]到敏感菌和耐藥菌對藥物的反應不同，細菌通常被分為敏感和耐藥兩個亞群，模型構(gòu)成包括細菌生長、β-內(nèi)酰胺類藥物自身的殺菌作用，β-內(nèi)酰胺酶對藥物的降解，酶抑制劑對其殺菌作用的增強，對β-內(nèi)酰胺酶的抑制作用，如酶抑制劑本身有抗菌活性也需要考慮在內(nèi)。

3 體內(nèi)研究

動物感染模型（in vivo PK/PD model）可用于研究β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑體內(nèi)PK特點、抑菌或殺菌作用，據(jù)此獲得的動物PK/PD指數(shù)及靶值可外推至人體，其結(jié)果與臨床研究結(jié)果有較好的一致性?，F(xiàn)有動物感染模型如大腿感染、尿路感染、肺炎、腹腔感染、心內(nèi)膜炎和全身感染模型等，已用于目標適應證為細菌性肺炎、尿路感染、血液感染、復雜性腹腔感染和皮膚軟組織感染等抗菌新藥研發(fā)中[6]。

選擇的動物PK/PD模型應與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑可能治療的感染類型有很好的一致性。模型建立時，采用的感染動物一般為小鼠、大鼠，對于一些較復雜的模型如腦膜炎、心內(nèi)膜炎等可采用兔，且通常同時在免疫抑制感染動物和免疫正常感染動物體內(nèi)評價β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑體內(nèi)活性。通過腹腔注射環(huán)磷酰胺的方法進行免疫抑制，常用的免疫抑制鼠大腿感染模型和肺炎模型，其藥效判斷指標明確（組織菌落計數(shù)對數(shù)值變化）、重復性好且操作簡單。藥動學參數(shù)一般來源于血漿/血清藥物濃度，可采用微透析技術(shù)測定靶部位的藥物濃度動態(tài)變化，比較和評價藥物在血液及靶組織中的PK/PD特性[6]。

感染菌株的選擇一般需包括標準菌株和臨床菌株、敏感菌株和耐藥菌株。對于耐藥菌株需采用分子生物學方法確定菌株攜帶的耐藥基因及產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶類型，明確其遺傳背景。

獲得感染動物模型中PK/PD靶值的關(guān)鍵步驟包括β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑給藥方案的設(shè)計、藥物體內(nèi)暴露量的準確測定、藥效學指標的選擇和體內(nèi)PK/PD指數(shù)的選擇等。

3.1 動物PK研究

動物PK研究內(nèi)容、要求及結(jié)果分析等詳見NMPA頒布的《藥物臨床前藥動學研究技術(shù)指導原則》[8]。一般在感染動物模型中測定β-內(nèi)酰胺類藥物及酶抑制劑在動物體內(nèi)不同時間點血漿（血清）濃度，計算兩藥單藥及聯(lián)合后不同劑量和配比、不同給藥頻率給藥后動物的PK參數(shù)，比較β-內(nèi)酰胺類藥物及酶抑制劑的消除半衰期是否接近，較接近者適合作為復方制劑聯(lián)合應用。實驗組需設(shè)立單獨給藥組與聯(lián)合給藥組，考察兩藥之間的PK是否存在相互作用，聯(lián)合時的PK是否發(fā)生改變。當感染狀態(tài)影響藥物在組織中的穿透性時，需研究感染動物與正常動物PK的差異。對于使用環(huán)磷酰胺進行免疫抑制的動物，應說明其對于動物PK的可能影響。對于某些動物組織或部位，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺和皮膚，其藥物濃度可能明顯不同于血漿/血清中的濃度，因此，除血漿/血清中藥物濃度外，建議提供該感染部位中藥物濃度數(shù)據(jù)和組織體液穿透率等。

3.2 感染動物PD研究

本部分研究旨在篩選可獲得最佳殺菌效果的β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑的劑量與配比。通常采用小鼠大腿或肺部感染模型，選取β-內(nèi)酰胺類藥物主要目標適應證覆蓋的目標細菌，若酶抑制劑為新藥，依據(jù)體外篩選結(jié)果選取主要抑制的產(chǎn)酶類型菌株，需包含不同MIC值的細菌。實驗組的設(shè)計分以下幾種情況：①β-內(nèi)酰胺類藥物為新藥，設(shè)立治療組（β-內(nèi)酰胺類藥物單藥及復方制劑）與對照組（未給予藥物治療者）；②酶抑制劑為新藥且本身無抗菌活性，實驗組同①，本身有抗菌活性實驗組在①基礎(chǔ)上增加一組酶抑制劑單藥；③兩藥均為新藥，治療組應包括兩藥單藥以及作為復方制劑應用，另設(shè)立對照組。通常先進行預實驗摸索給藥劑量，給藥劑量范圍需涵蓋無效至最大藥效劑量，兩藥配比可涵蓋8：1、4：1、2：1、1：1，以不同頻率給藥，給藥后不同時間進行感染動物局部組織或血液中細菌菌落計數(shù)，記錄感染動物存活率/死亡率及存活天數(shù)等藥效學指標，確定最佳用藥劑量及配比。

確定最佳給藥方案后，選取更多不同種屬細菌，比較β-內(nèi)酰胺類藥物單藥及聯(lián)合酶抑制劑對各種屬目標細菌的殺菌效果，據(jù)此進行藥效學評價。

3.3 感染動物PK/PD研究

該研究通過建立數(shù)學模型定量描述抗菌藥物不同給藥方案下感染動物體內(nèi)藥物暴露量隨時間變化以及與藥效學指標之間的關(guān)系，藥效學指標包括動物體內(nèi)細菌菌落計數(shù)變化、動物存活率或死亡率，菌落計數(shù)變化由于定量方便準確更常被采用。一般需要3～5株研究菌株，覆蓋主要的目標適應證細菌，需選取MIC較高的野生型菌株，應覆蓋MIC50和MIC90的菌株。感染動物模型可用于評價抗菌藥物不同給藥方案（劑量、間隔、治療天數(shù)）下取得的微生物學療效（感染血液/組織中細菌菌落數(shù)降低）和治療效果（動物存活率），劑量組設(shè)計應涵蓋盡可能寬的范圍，更有利于Emax模型的準確擬合，據(jù)此推薦預期人體內(nèi)最大殺菌效果和臨床療效的給藥方案，為后續(xù)臨床試驗有效劑量范圍的選擇提供參考。

4 PK/PD靶值研究

4.1 β-內(nèi)酰胺類藥物單獨應用的PK/PD靶值

設(shè)計β-內(nèi)酰胺類藥物劑量遞增和劑量分割實驗，結(jié)合該藥PK參數(shù)如Cmax、AUC0-24，蛋白結(jié)合率及受試菌MIC值，建立3個PK/PD指數(shù)fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC和f%T>MIC與其藥效學參數(shù)（細菌菌落計數(shù)變化值，ΔLog10CFU）的藥效學模型（如Sigmoidal Emax模型，公式2）。根據(jù)相關(guān)性大?。≧2）選擇代表該β-內(nèi)酰胺類藥物的最佳體外PK/PD指數(shù)，多數(shù)β-內(nèi)酰胺類藥物最佳體外PK/PD指數(shù)為f%T>MIC。將細菌菌落計數(shù)對數(shù)降低不同單位時（ΔLog10CFU取值0、-1或-2，分別對應細菌凈生長為零、細菌菌落計數(shù)降低至1/10和1/100）fCmax/MIC、fAUC0-24/MIC或f%T>MIC的對應值作為PK/PD靶值?？珊喜⑼N菌株計算PK/PD靶值，或逐個菌株進行分析，并對PK/PD靶值作描述性統(tǒng)計分析。結(jié)果描述中需包括細菌菌落計數(shù)變化值-PK/PD指數(shù)圖（圖1）。

其中E0為細菌基線計數(shù)值，Emax為最大殺菌效力、EC50為達最大殺菌效力一半時的PK/PD指數(shù)值、γ為希爾系數(shù)（反映曲線陡度），X為PK/PD指數(shù)值。

4.2 β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑聯(lián)合的PK/PD靶值

為明確β-內(nèi)酰胺類藥物與酶抑制劑聯(lián)合時其PK/PD靶值是否發(fā)生改變，可開展本部分研究。一般酶抑制劑維持恒定濃度或固定劑量，β-內(nèi)酰胺類藥物依據(jù)單獨應用時靶值制定流程[9]。

4.3 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的PK/PD靶值

如酶抑制劑本身對細菌具有抗菌活性（如舒巴坦對鮑曼不動桿菌有一定抗菌活性），則參照β-內(nèi)酰胺類藥物PK/PD靶值制定流程?？紤]到大部分酶抑制劑本身不具有抗菌活性，一般需聯(lián)合β-內(nèi)酰胺類藥物。β-內(nèi)酰胺類藥物以合適的固定劑量給藥，與空白對照組細菌生長相當?shù)淖罡邉┝繛榧?，?內(nèi)酰胺類藥物劑量過大可能掩蓋酶抑制劑的劑量效應關(guān)系[10-11]。

對酶抑制劑進行劑量遞增和劑量分割實驗，流程參考4.1部分。由于酶抑制劑抗菌活性的多樣性，其PK/PD指數(shù)有多種可能，阿維巴坦和他唑巴坦PK/PD指數(shù)為f%T>CT，法硼巴坦和雷利巴坦PK/PD指數(shù)為fAUC0-24/MIC（此處MIC指聯(lián)合8 mg/L法硼巴坦時美羅培南MIC或聯(lián)合4 mg/L雷利巴坦時亞胺培南MIC，如有酶抑制劑人體PK研究可參考穩(wěn)態(tài)坪濃度確定其在MIC測定中的固定濃度）[11-12]。CT值為可抑制β-內(nèi)酰胺酶活性，保證β-內(nèi)酰胺類藥物不被水解的酶抑制劑濃度，也可為與藥效學參數(shù)最相關(guān)的濃度值（即相關(guān)性大小R2最高）[13]。CT值的確定：建立中空纖維感染模型，β-內(nèi)酰胺類藥物以恒定濃度恒速加入，改變酶抑制劑的濃度，依據(jù)受試細菌發(fā)生再生長時間點時的酶抑制劑濃度估計CT值的范圍[13]；或選取數(shù)個CT值，對每一個CT值進行模型擬合，以擬合效果最佳的濃度作為CT值[14]。

4.4 注意事項

β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑PK/PD研究應注意選擇合適范圍的劑量組。劑量選擇不宜過窄，窄劑量如果落在PK/PD指數(shù)低處，可能導致無法精確估計Emax（圖1-A），以至于遠遠高估Emax；窄劑量如果落在EC50處，可能導致Emax模型無法擬合（圖1-B）；窄劑量如果落在PK/PD指數(shù)高處，可能導致無法精確估計EC50和希爾系數(shù)γ（圖1-C），導致EC50估計遠遠低于真實值。理想的Emax模型擬合圖應能精確估計各個參數(shù)（圖1-D）。因此，除了考慮PK/PD指數(shù)與抗菌效應的相關(guān)性，也應注重模型參數(shù)估計的準確性。

在探索β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的PK/PD指數(shù)時，應探索多種PK/PD指數(shù)的可能性，包括但不限于fAUC、fCmax、f%T>CT（f %T>0.25 mg/L、%T>1 mg/L、%T>4 mg/L和%T>8 mg/L等）、fAUC/MIC、fCmax/MIC等，尋找與抗菌效應最相關(guān)的PK/PD指數(shù)[11，15]。此外，體外PK/PD模型所估計的PK/PD靶值可能與動物研究或者臨床研究的PK/PD靶值不一致，三者之間不能完全等價。

參 考 文 獻

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基金項目：國家自然科學基金（No. 82173896）和上海市領(lǐng)軍人才（No. LJ2016-01）

作者簡介：卞星晨，女，生于1994年，主要研究方向為抗菌藥物系統(tǒng)藥理學研究，E-mail： bxc19940216@163.com