沈月英?王楠?張玥

【摘要】心肌收縮力調(diào)節(jié)器（CCM）是應(yīng)用于心力衰竭患者的一種新的治療方法，其通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞中鈣離子的濃度以及調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能來增強(qiáng)心肌收縮力，從而改善心力衰竭患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐受性、生活質(zhì)量、心肌收縮力以及心室重塑，并且不增加心肌耗氧量，CCM尤其適用于LVEF為35%～45%的患者。CCM的廣泛應(yīng)用可以給心力衰竭患者帶來新的希望。該文對(duì)CCM的作用機(jī)制、適用人群、臨床療效及安全性進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)師提供參考。

【關(guān)鍵詞】心肌收縮力調(diào)節(jié)器；心力衰竭；鈣離子；心臟輔助裝置；心臟再同步治療

Cardiac contractility modulator： new hope for heart failure patients Shen Yueying△， Wang Nan， Zhang Yue. △First Clinical Medical School， Gansu University of Traditional Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China

Corresponding author， Wang Nan， E-mail： wangnan2015@163.com

【Abstract】 Cardiac contractility modulation （CCM） is a novel treatment method for patients with heart failure. It can enhance myocardial contractility by regulating the concentration of calcium ions in cardiomyocytes and modulating autonomic nerve function， thereby mitigating relevant symptoms， improving exercise tolerance， quality of life， myocardial contractility and ventricular remodeling in patients with heart failure， whereas it does not increase myocardial oxygen consumption. CCM is especially suitable for patients with a left ventricular ejection fraction of 35%-45%. Widespread application of CCM can bring new hope to patients with heart failure. In this article， the mechanism， indications， clinical efficacy and safety of CCM were reviewed， aiming to provide reference for clinicians.

【Key words】Cardiac contractility modulation； Heart failure； Calcium ion； Heart -assist device；

Cardiac resynchronization therapy

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟病的嚴(yán)重階段和最終結(jié)局［1］。心力衰竭患者的患病率逐漸升高，流行病學(xué)顯示，美國大約有620萬人罹患心力衰竭，全球心力衰竭患病人數(shù)高達(dá)3770萬［2］?；趯?duì)0.5億中國城鎮(zhèn)職工醫(yī)療保險(xiǎn)數(shù)據(jù)的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國心力衰竭標(biāo)準(zhǔn)化患病率1.1%，隨著年齡增長，心力衰竭患病率和發(fā)病率均明顯增加。35歲及以上人群心力衰竭患病率為1.38%，60～79歲為3.09%，80歲及以上達(dá)到7.55%，較先前的心力衰竭患病率明顯增加［3］。CHF需要多種藥物聯(lián)合治療，目前針對(duì)心力衰竭患者的治療包括藥物治療，如RAS系統(tǒng)抑制劑、β受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）等；以及心臟植入型電子器械的使用，主要包括心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器和心臟再同步治療（CRT）。新四聯(lián)藥物在之前的“金三角”基礎(chǔ)上，添加了SGLT2i。三項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)證實(shí)三種SGLT2i——恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈均可減少心力衰竭的發(fā)生，降低心血管疾病住院率和病死率，且無論心力衰竭患者是否合并糖尿病均可受益［4-5］。研究結(jié)果顯示，在不合并糖尿病的心力衰竭患者中口服SGLT2i，可使心血管病死率、心力衰竭住院率和全因病死率分別下降38%、35%和32%［6］。雖然藥物治療能改善癥狀，降低死亡率，但器械治療作為心力衰竭的輔助治療，越來越多的臨床試驗(yàn)和研究證實(shí)其可有效地降低心力衰竭患者的病死率，逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)，改善生活質(zhì)量。然而大約有30%的射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭患者對(duì)CRT無反應(yīng)［7-8］。心肌收縮力調(diào)節(jié)器（CCM）作為一種新型的心臟輔助裝置，對(duì)于這部分CRT無反應(yīng)的人群是有益的，CCM通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣離子改善患者的心肌收縮力，同時(shí)也能改善心力衰竭患者的生活質(zhì)量且不增加心肌耗氧量，尤其對(duì)射血分?jǐn)?shù)在35%～45%的患者更加有益，因此CCM可作為一種新的治療方案，應(yīng)用于臨床。先前在國內(nèi)，CCM在臨床上的應(yīng)用較少，需要進(jìn)一步研究其機(jī)制及觀察其應(yīng)用效果。本文對(duì)已發(fā)表的有關(guān)CCM文獻(xiàn)進(jìn)行了解讀及分析，現(xiàn)將CCM的發(fā)展歷史、適用人群、作用機(jī)制、臨床療效及安全性進(jìn)行綜述。

一、CCM的歷史及發(fā)展

Wood等（1969年）第一次進(jìn)行了關(guān)于CCM概念的研究，隨后提出設(shè)想，認(rèn)為這種信號(hào)是否可以通過類似起搏器的設(shè)備對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行治療。20世紀(jì)90年代一項(xiàng)兔乳頭肌和離體心臟以及犬CHF實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校姶碳ば盘?hào)顯示出正性肌力作用。在過去的20年，一系列使用各種模型的實(shí)驗(yàn)描述了伴隨這種電刺激的心臟生理學(xué)的變化。這種刺激以及由此產(chǎn)生的收縮（心肌收縮）被稱為CCM。

CCM由Optimizer智能設(shè)備提供。該系統(tǒng)由一個(gè)脈沖發(fā)生器和兩個(gè)起搏器導(dǎo)線組成，使用類似于起搏器植入的技術(shù)放置。先前使用的是三導(dǎo)聯(lián)裝置系統(tǒng)，該裝置不適用于永久性房顫的患者。但最近FDA批準(zhǔn)了一種新的雙導(dǎo)聯(lián)裝置，此雙導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)允許對(duì)房顫患者進(jìn)行CCM治療［9］。在患有永久性房顫的心力衰竭患者中CCM治療可能會(huì)改善臨床癥狀和運(yùn)動(dòng)能力，但需要關(guān)注CCM治療的總時(shí)間［10］。CCM在絕對(duì)不應(yīng)期內(nèi)提供高輸出雙相（±7.5 V）、長持續(xù)時(shí)間（20 ms）的電脈沖，不會(huì)在心肌細(xì)胞內(nèi)引發(fā)新的動(dòng)作電位，因此該療法是非興奮性的［11］。CCM使用壽命一般在15年，其心臟電子設(shè)備的電磁干擾可能會(huì)導(dǎo)致治療中止，從而降低心力衰竭治療的有效性［12-13］。2019年3月起，Optimizer?Smart已獲得FDA的批準(zhǔn)。目前CCM在中國、巴西、印度、澳大利亞等國家及中東地區(qū)被批準(zhǔn)使用［11］。

二、CCM的適用人群

CCM適用于同時(shí)滿足以下條件的患者：①NYHAⅢ級(jí)狀態(tài)；②LVEF 25%～45%；③無使用CRT指征；④QRS < 130 ms。其中CCM對(duì)于射血分?jǐn)?shù)在35%～45%的患者作用尤為明顯，且CCM可改善患者的癥狀、運(yùn)動(dòng)耐受性、生活質(zhì)量、心肌收縮力以及心室重塑［14］。在整個(gè)隊(duì)列中，隨訪1年和3年的生存率明顯好于CHF全球組的薈萃分析（MAGIC）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的預(yù)測(cè)［15］。在一項(xiàng)關(guān)于缺血性心肌?。↖CM）與非缺血性心肌?。∟ICM）應(yīng)用CCM的觀察性研究中，與ICM患者相比，NICM患者的LVEF和三尖瓣環(huán)平面收縮偏移的明顯改善持續(xù)了相對(duì)較長的時(shí)間。關(guān)于雙心室收縮功能的改善，NICM患者似乎特別受益于CCM治療［16］。在擴(kuò)張型心肌病患者中，與最佳藥物治療相比，CCM植入在全因死亡率方面沒有顯示出明顯變化［17］。

三、CCM增強(qiáng)心肌收縮力的機(jī)制

1.鈣離子對(duì)心肌細(xì)胞的作用

Bers等（2008年）認(rèn)為心肌細(xì)胞的收縮依賴于細(xì)胞內(nèi)Ca2+，正常情況下當(dāng)心肌細(xì)胞的肌膜去極化時(shí)，L型鈣離子通道被激活，經(jīng)通道內(nèi)流的鈣離子激活肌漿網(wǎng)上的鈣釋放通道—— ryanodine受體（RyR），再引起肌漿網(wǎng)內(nèi)的鈣離子釋放，鈣離子擴(kuò)散到細(xì)胞質(zhì)以激活肌絲，引起心肌細(xì)胞收縮。心力衰竭時(shí)，與心力衰竭相關(guān)的細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)同位序通過干擾RyR2、肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（SERCA）途徑和鈉/鈣交換蛋白（NCX）而導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙（見圖1）。CCM通過調(diào)節(jié)鈣離子來增強(qiáng)心力衰竭患者的心肌收縮力，首先其鈣離子瞬時(shí)增加可能是通過激活額外的RyR簇；單個(gè)RyR開放的持續(xù)時(shí)間或頻率增加；或增加電導(dǎo)率。其次CCM可能會(huì)在動(dòng)作電位的第2階段（即絕對(duì)不應(yīng)期）增加L型鈣離子通道的開放或再激活，以增加鈣離子的濃度。NCX轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+的方向取決于電壓，雙相CCM脈沖可以啟動(dòng)NCX反向轉(zhuǎn)運(yùn)Ca2+，增加Ca2+內(nèi)流，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)的二次Ca2+負(fù)荷。Ca2+通過SERCA流入肌漿網(wǎng)（其活性由磷蛋白調(diào)節(jié)；未磷酸化的磷蛋白抑制SERCA，而磷酸化的磷蛋白消除了這種抑制作用），可能會(huì)增加肌漿網(wǎng)內(nèi)的Ca2+負(fù)荷。

2.自主神經(jīng)活動(dòng)

心臟交感神經(jīng)激活和去甲腎上腺素釋放也可以介導(dǎo)CCM調(diào)節(jié)肌力。去甲腎上腺素的釋放和β1腎上腺素受體的同時(shí)激活是心臟左室肌力增加和與CCM急性相關(guān)的電生理改變的基礎(chǔ)。腎上腺素能激活可能會(huì)刺激L型鈣離子通道，促進(jìn)肌漿網(wǎng)的鈣釋放，并通過刺激SERCA增加鈣再攝取到肌漿網(wǎng)。同時(shí)CCM誘導(dǎo)心室單相動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間縮短的方式依賴于β1-腎上腺素受體刺激，可能繼發(fā)于交感神經(jīng)纖維釋放兒茶酚胺。

四、CCM目前取得的療效及安全性評(píng)價(jià)

Neelagaru等（2006年）評(píng)估了CCM的可行性和安全性，最終得出結(jié)論，在對(duì)照組（關(guān)閉CCM）和治療組（打開CCM）中觀察到2組患者NYHA和明尼蘇達(dá)心力衰竭患者生活問卷（MLWHFQ）明顯和持續(xù)改善，表明存在明顯的安慰劑效應(yīng)；治療組的6分鐘步行試驗(yàn)和通氣無氧閾值有更大改善的趨勢(shì)，但這些變化在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不明顯。

Borggrefe等 （FIX-HF-4，2008年）將納入的患者分為第1組（CCM治療3個(gè)月，假治療后

3個(gè)月）和第2組（假治療3個(gè)月，CCM治療后

3個(gè)月）。結(jié)果顯示2組在第一階段評(píng)估中，VO2峰值的增加幅度相似，與設(shè)備是打開還是關(guān)閉無關(guān)，2組患者的MLWHFQ均有改善，但第1組的改善更為明顯，當(dāng)?shù)?組受試者從積極治療過渡到虛假治療時(shí)，MLWHFQ峰值趨向于基線，而從虛假治療過渡到積極治療的第2組受試者則持續(xù)改善。然而，在研究的第二階段，從假手術(shù)治療過渡到積極治療的受試者的VO2峰值仍然增加，從積極治療過渡到假手術(shù)的受試者，VO2峰值是下降的。積極治療組與假治療組相比，MLWHFQ評(píng)分的平均值明顯提高。6分鐘步行試驗(yàn)的變化與VO2峰值的變化是平行的。

Abraham等（FIX-HF-5，2011年）將納入的患者分為2組，分別為OMT+CCM（n=215），單獨(dú)OMT（n=213）。24周時(shí)，與對(duì)照組對(duì)比，CCM組的通氣無氧閾值、VO2峰值、MLWHFQ、NYHA功能分級(jí)在統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床上有更大的改善，且患者的病死率和各種原因住院的比例有所下降。并且接受治療的LVEF≥25%患者比LVEF< 25%的患者有更好的反應(yīng)。

FIX-HF-5C（2018年）實(shí)驗(yàn)納入了160例患者，隨機(jī)接受持續(xù)藥物治療（對(duì)照組）或CCM（治療組）24周。結(jié)果顯示達(dá)到了主要終點(diǎn)（VO2峰值），并且改善了患者的生活質(zhì)量以及6分鐘步行實(shí)驗(yàn)。其中LVEF>35%的患者改善最大，從而得出結(jié)論CCM是安全的，可提高心力衰竭患者組的運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量［19］。

FIX-HF-5C2（2020年）研究對(duì)雙導(dǎo)聯(lián)Optimizer智能系統(tǒng)提供的心臟收縮力調(diào)節(jié)的安全性、性能和有效性進(jìn)行了評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)能有效地傳遞與三導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)相當(dāng)數(shù)量的CCM信號(hào)（包括心房顫動(dòng)患者），并且和三導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)一樣安全，并能改善VO2峰值和心功能，NYHA分級(jí)也有所改善，并且雙導(dǎo)聯(lián)系統(tǒng)與設(shè)備相關(guān)的不良反應(yīng)較少［9］。

CCM-REG試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是植入患者的3年

生存率。研究表明，與西雅圖心力衰竭模型和MAGIC評(píng)分的預(yù)期值相比，生存率均高于預(yù)期值，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且在CCM植入后的2年內(nèi)，無論初始LVEF的大小如何，患者的NYHA功能等級(jí)和生活質(zhì)量都有明顯改善，并且因LVEF住院的人數(shù)明顯減少。這項(xiàng)研究證實(shí)并擴(kuò)展了CCM有效性和安全性［20］。

五、小 結(jié)

CCM填補(bǔ)了心力衰竭治療方面的部分空白，本文通過CCM的歷史、適用人群、作用機(jī)理及目前的一些臨床研究對(duì)CCM進(jìn)行了綜述。目前，還需要大量的臨床試驗(yàn)以及更多的樣本量來進(jìn)一步證明CCM對(duì)心力衰竭患者的有效性及安全性。

參 考 文 獻(xiàn)

［1］ 陳國偉.藥物治療慢性心力衰竭的若干進(jìn)展. 新醫(yī)學(xué)，2006，37（11）：704-708.

［2］ Virani S S， Alonso A， Benjamin E J， et al. Heart Disease and stroke statistics-2020 update： a report from the American heart association. Circulation，2020，141（9）：e139-e596.

［3］ 中國心血管健康與疾病報(bào)告編寫組.中國心血管健康與疾病報(bào)告2020概要.中國循環(huán)雜志，2021，36（6）：521-545.

［4］ Neal B， Perkovic V， Matthews D R. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med，2017，377（21）：2099.

［5］ Wiviott S D， Raz I， Bonaca M P， et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med，2019，380（4）：347-357.

［6］ McDonagh T A， Metra M， Adamo M， et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J，2021，42（36）：3599-3726.

［7］ Dulai R， Chilmeran A， Hassan M， et al. How many patients with heart failure are eligible for cardiac contractility modulation therapy？ Int J Clin Pract，2021，75（1）：e13646.

［8］ Daubert C， Behar N， Martins R P， et al. Avoiding non-responders to cardiac resynchronization therapy： a practical guide. Eur Heart J，2017，38（19）：1463-1472.

［9］ Wiegn P， Chan R， Jost C， et al. Safety， performance， and efficacy of cardiac contractility modulation delivered by the 2-lead optimizer smart system： the FIX-HF-5C2 study. Circ Heart Fail，2020，13（4）：e006512.

［10］ Tint D， Florea R， Micu S. New generation cardiac contractility modulation device-filling the gap in heart failure treatment. J Clin Med，2019，8（5）：588.

［11］ Borggrefe M， Mann D L. Cardiac contractility modulation in 2018. Circulation，2018，138（24）：2738-2740.

［12］ Rao I V， Burkhoff D. Cardiac contractility modulation for the treatment of moderate to severe HF. Expert Rev Med Devices，2021，18（1）：15-21.

［13］ Zink M D， Stunder D， Theiler T， et al. In vivo study of electromagnetic interference with cardiac contractility modulation devices at power frequency. J Am Heart Assoc，2021，10（17）：e019171.

［14］ Tsch?pe C， Kherad B， Klein O， et al. Cardiac contractility modulation： mechanisms of action in heart failure with reduced ejection fraction and beyond. Eur J Heart Fail，2019，21（1）：14-22.

［15］ Kuschyk J， Falk P， Demming T， et al. Long-term clinical experience with cardiac contractility modulation therapy delivered by the Optimizer Smart system. Eur J Heart Fail，2021，23（7）：1160-1169.

［16］ Fastner C， Yuecel G， Rudic B， et al. Cardiac contractility modulation in patients with ischemic versus non-ischemic cardiomyopathy： results from the MAINTAINED observational study. Int J Cardiol，2021，342：49-55.

［17］ Nadeem M， Tariq E F， Aslam H M， et al. All-cause mortality outcomes of usage of cardiac contractility modulation in patients with dilated cardiomyopathy ineligible for cardiac re-synchronization therapy： an updated meta-analysis of randomized controlled trials. Cureus，2020，12（9）：e10627.

［18］ Patel P A， Nadarajah R， Ali N， et al. Cardiac contractility modulation for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction. Heart Fail Rev，2021，26（2）：217-226.

［19］ Abraham W T， Kuck K H， Goldsmith R L， et al. A randomized controlled trial to evaluate the safety and efficacy of cardiac contractility modulation. JACC Heart Fail，2018，6（10）：874-883.

［20］ Giallauria F， Cuomo G， Parlato A， et al. A comprehensive individual patient data meta-analysis of the effects of cardiac contractility modulation on functional capacity and heart failure-related quality of life. ESC Heart Fail，2020，7（5）：2922-2932.

（收稿日期：2022-09-30）

（本文編輯：楊江瑜）