余慧敏?盧平

通信作者簡(jiǎn)介：盧平，長(zhǎng)江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院（荊州市中心醫(yī)院）消化內(nèi)科主任醫(yī)師、碩士研究生導(dǎo)師。2016年畢業(yè)于武漢大學(xué)，獲博士學(xué)位。從事臨床工作20多年，現(xiàn)主要從事消化系統(tǒng)疾病的醫(yī)療、教學(xué)及科研工作，對(duì)消化系統(tǒng)的疑難危重病例有豐富的診治經(jīng)驗(yàn)，臨床專長(zhǎng)是消化系統(tǒng)疾病的診治及內(nèi)鏡治療，研究領(lǐng)域?yàn)檠装Y性腸病、肝纖維化的病因、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療的研究以及幽門螺桿菌感染狀況及相關(guān)因素的研究。現(xiàn)任荊州市消化病協(xié)會(huì)副主任委員。主持荊州市科技局和院級(jí)科研課題多項(xiàng)，在國(guó)內(nèi)外專業(yè)學(xué)術(shù)雜志上發(fā)表學(xué)術(shù)論文10余篇，其中SCI論文1篇。

【摘要】膠原性胃炎（CG）是一種少見的疾病，主要特征為胃黏膜上皮下出現(xiàn)厚度 > 10 μm的膠原沉積帶，固有層內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)。CG發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與自身免疫、炎癥、藥物等多種因素相關(guān)，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，為慢性復(fù)發(fā)遷延過程，分為兒童首發(fā)及成人首發(fā)兩組臨床癥候群。目前無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，已報(bào)道的治療方案包括低過敏飲食、抑制胃液分泌、消化道黏膜保護(hù)劑、鐵劑、皮質(zhì)類固醇激素、氨基水楊酸制劑、免疫抑制劑等，治療效果及隨訪結(jié)果不完全一致。該文就目前國(guó)內(nèi)外CG的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】膠原性胃炎；膠原性結(jié)腸炎；幽門螺桿菌；自身免疫

Research progress on collagenous gastritis Yu Huimin， Lu Ping. Jingzhou Hospital Affiliated to Yangtze University， Jingzhou 434000， China

Corresponding author， Lu Ping，E-mail： luping-666@163.com

【Abstract】Collagenous gastritis （CG） is a rare disease characterized by a zone of collagen deposits of > 10 μm in thickness under the gastric mucosal epithelium with inflammatory cell infiltration in the lamina propria. The pathogenesis of CG is still unclear， which may be related to many factors， such as autoimmunity， inflammation and drugs， etc. Clinical manifestations of CG are complex and diverse with a chronic recurrence and prolonged process， which can be divided into child- and adult-onset groups of clinical symptoms. At present， there is no standard treatment for CG. The following therapeutic regimens have been employed including hypoallergenic diet， inhibition of gastric juice secretion， gastrointestinal mucosal protective agent， oral iron agent，glucocorticoid，5-aminosalicylicacid and immunosuppressive agents. However， clinical efficacy and follow-up outcomes are not completely consistent. In this article， research progresses on CG at home and abroad were reviewed.

【Key words】Collagenous gastritis； Collagenous colitis； Helicobacter pylori； Autoimmune

膠原性胃炎（CG）是一種十分少見且未被充分診斷的疾病，于1989年首次被報(bào)道，迄今全世界報(bào)道例數(shù)不超過100例，中國(guó)國(guó)內(nèi)僅見2例個(gè)案報(bào)道［1-2］。CG是一種基于組織學(xué)特征的診斷，其特點(diǎn)為胃黏膜上皮下出現(xiàn)厚度 > 10 μm的膠原沉積帶，固有層內(nèi)炎細(xì)胞浸潤(rùn)［3］。膠原性結(jié)腸炎和膠原性口炎具有與CG相似的組織學(xué)特征，被認(rèn)為是同一疾病的不同部位。

一、CG發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)于CG的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，由于部分CG已被證實(shí)與如SLE、潰瘍性結(jié)腸炎、淋巴細(xì)胞性胃炎和淋巴細(xì)胞性結(jié)腸炎、橋本甲狀腺炎、免疫缺陷等自身免疫性疾病有關(guān)，免疫因素有可能是CG的病因。此外，炎癥是發(fā)病機(jī)制中重要的組成部分，黏膜固有層不同種類炎細(xì)胞的浸潤(rùn)、存在表達(dá)CD25的細(xì)胞、上皮內(nèi)T淋巴細(xì)胞（表達(dá)CD3）數(shù)量增加均支持這一觀點(diǎn)［4］。

上皮下膠原帶主要由與修復(fù)過程相關(guān)的Ⅲ型膠原組成，這提示炎癥反應(yīng)后相關(guān)的膠原沉積。Curci等［5］研究發(fā)現(xiàn)，CG患者中有63種蛋白質(zhì)明顯失調(diào)，這些患者的炎癥反應(yīng)和免疫細(xì)胞遷移增強(qiáng)，但血管功能降低，通過免疫分析，CG患者的血清表皮生長(zhǎng)因子濃度明顯低于胃炎（非膠原性）患者，進(jìn)一步證實(shí)了炎癥在CG形成過程中的作用。奧美沙坦、艾思西酞普蘭等藥物誘發(fā)CG的病例可見報(bào)道。CG與幽門螺桿菌感染關(guān)系尚不明確，目前報(bào)道有6例成人和4例兒童CG患者同時(shí)合并幽門螺桿菌感染，但更多的患者沒有幽門螺桿菌感染的證據(jù)［6］。

對(duì)于膠原性結(jié)腸炎中上皮下膠原沉積增加，已經(jīng)有學(xué)者提出了三個(gè)主要的致病因素：慢性炎癥和自身免疫損傷、隱窩周圍成纖維細(xì)胞鞘異常、血漿蛋白和纖維蛋白原的泄漏及膠原代替。鑒于膠原性結(jié)腸炎和CG組織學(xué)上的相似性和臨床的緊密聯(lián)系，有學(xué)者認(rèn)為上述理論也可以用于CG。由感染因子、藥物或過敏因素引起的初始損傷可能會(huì)損害黏膜表面，導(dǎo)致易感個(gè)體的自身免疫反應(yīng)和持續(xù)炎癥，釋放的各種細(xì)胞因子可能激活向上遷移的隱窩周圍肌成纖維細(xì)胞，從而誘導(dǎo)上皮下膠原沉積增加。CG與淋巴細(xì)胞性胃炎、免疫系統(tǒng)疾病和乳糜瀉的共存，以及部分案例中無(wú)麩質(zhì)飲食后明顯的組織學(xué)改善，似乎證實(shí)了這一觀點(diǎn)。

二、CG臨床癥狀及臨床分型

研究表明，CG的患病率為每10萬(wàn)例上消化道內(nèi)窺鏡檢查13例，無(wú)明顯人種差異，在女性中患病率明顯高于男性，其特征是雙模式年齡分布（第一個(gè)高峰為10～19歲患者，第二個(gè)高峰主要在>60歲的女性中）［7］。

CG的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，表現(xiàn)慢性復(fù)發(fā)遷延過程，除腹痛或胸痛、消化不良、貧血、體重減輕、腹瀉等常見癥狀外，尚有吞咽困難、異食癖及低蛋白水腫等少見癥狀的報(bào)道，此外還有便血、嘔血、穿孔等并發(fā)癥為首要癥狀的個(gè)案。Genta等［7］研究表明，CG 患者表現(xiàn)為腹瀉 （18%）、貧血 （12%）、體重減輕 （11%）和嘔吐 （10%），與上消化道其他淋巴細(xì)胞疾病顯著相關(guān)，包括乳糜瀉、十二指腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞增多癥和淋巴細(xì)胞性胃炎。Choung等［8］發(fā)現(xiàn)20%的患者表現(xiàn)出胃腸道出血，其中45%為兒童，而在之前的研究中，胃腸道出血較少（5%）。

根據(jù)發(fā)病年齡及臨床癥狀的不同，Lagorce-Pages等（2001年）將CG分為兒童首發(fā)和成人首發(fā)的兩組疾病，CG首發(fā)于兒童主要表現(xiàn)為腹痛及嚴(yán)重貧血，膠原沉積僅限于胃黏膜，未累及消化道其他部位；CG首發(fā)于成人常伴膠原性結(jié)腸炎和膠原性口炎，常出現(xiàn)慢性水樣腹瀉及體重減輕，與免疫系統(tǒng)疾病關(guān)系也更為密切。貧血被證實(shí)為缺鐵性貧血，缺鐵與膠原層毛細(xì)血管擴(kuò)張引起的慢性出血有關(guān)，另一種機(jī)制可能是胃酸不足導(dǎo)致鐵吸收減少，而不僅是胃黏膜隱性出血［9］。成人體重減輕表明腸道更廣泛地受累，這可能是由于膠原性腸炎或乳糜瀉共存所致［8］。但Matta等［10］研究發(fā)現(xiàn)有一些兒童在很小的年齡就發(fā)生膠原性結(jié)腸炎或自身免疫現(xiàn)象，這符合“成人”表型，由此，兒童與成人發(fā)病是同一疾病譜的不同階段，還是機(jī)制完全不同的相似疾病，尚不明確。

三、CG組織學(xué)特征及內(nèi)鏡下表現(xiàn)

CG的組織學(xué)特征是上皮下層厚的、粗的、不均勻的膠原帶（大于10 μm），伴固有層不同類型炎細(xì)胞浸潤(rùn)及表面上皮受損。胃黏膜膠原層厚度通常為0.30～2.81 μm（平均1.33 μm），在CG中大致增加到15～94 μm，呈彌漫性或斑片狀分布，這種現(xiàn)象在其他胃腸道疾病中沒有發(fā)現(xiàn)，是特征性的，能作為確診的依據(jù)。Masson三色染色顯示不同厚度的斑片狀上皮下膠原沉積，Tenascin免疫組織化學(xué)染色可能是一種比Masson三色染色更敏感的標(biāo)志物［3］。組織學(xué)上，兒童和成人患者在胃受累部位、平均膠原層厚度和嗜酸性粒細(xì)胞突出方面無(wú)差異。固有層浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞包括淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞，幾乎所有患者可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)［3］。根據(jù)炎細(xì)胞的不同，有嗜酸性粒細(xì)胞豐富型、淋巴細(xì)胞性胃炎型和萎縮型3種炎癥模式。嗜酸性粒細(xì)胞豐富型為固有層>30 個(gè)嗜酸性粒細(xì)胞/

高倍鏡視野； 淋巴細(xì)胞性胃炎型為每100個(gè)表面上皮細(xì)胞至少具有25個(gè)上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞；萎縮型炎癥累及胃體，腺體明顯減少，幽門化生和小嗜鉻樣細(xì)胞增生，同一病例可能包含其中某一種或者全部3種炎癥模式［3］。

CG在內(nèi)鏡下表現(xiàn)為胃黏膜結(jié)節(jié)性改變、紅斑、糜爛、潰瘍、出血、萎縮、滲出，其中較為特征的改變是彌漫性多發(fā)結(jié)節(jié)性改變，伴周圍黏膜程度不一的萎縮。黏膜結(jié)節(jié)大小不規(guī)則，分布于整個(gè)胃體和胃竇，以胃體大彎側(cè)多見，其大小和數(shù)量取決于炎癥的嚴(yán)重程度，過度充氣可影響結(jié)節(jié)性改變的觀察，靛胭脂染色可幫助觀察。窄帶成像技術(shù)和放大內(nèi)鏡觀察結(jié)節(jié)表面結(jié)構(gòu)及微血管無(wú)明顯變化，而結(jié)節(jié)間黏膜可見管狀表面結(jié)構(gòu)或表面結(jié)構(gòu)缺失，可見不規(guī)則、狹窄和卷曲的上皮下毛細(xì)血管［11］。結(jié)節(jié)性病變的超聲內(nèi)鏡（EUS）顯示，第二層低回聲（黏膜層）厚度變化且不均勻，而第三層高回聲（黏膜下層）均勻無(wú)增厚，EUS沒有顯示上皮下膠原帶，這些發(fā)現(xiàn)提示結(jié)節(jié)性改變是由黏膜層厚度不規(guī)則引起的，不是由黏膜下層開始的。病理上，致密的膠原沉積出現(xiàn)在結(jié)節(jié)中間萎縮的黏膜中，而結(jié)節(jié)中有輕度炎癥浸潤(rùn)，沒有增厚的膠原帶，為增加內(nèi)鏡下活組織檢查（活檢）組織標(biāo)本的陽(yáng)性率，應(yīng)取多點(diǎn)活檢，且需包含結(jié)節(jié)間萎縮黏膜標(biāo)本。這種結(jié)節(jié)性改變具有一定的特異性，但不是每例患者都有此表現(xiàn)，一項(xiàng)納入60例CG患者的回顧性研究中，有32例表現(xiàn)為鏡下結(jié)節(jié)［12］。Lim等（2018年） 的個(gè)案報(bào)道有超聲提示CG患者胃壁增厚，但無(wú)系統(tǒng)性研究，是否有其他特征性改變亟待進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。

四、CG診斷依據(jù)及治療方案

由于CG的臨床表現(xiàn)形式多樣，沒有特異性癥狀，僅根據(jù)癥狀很難明確診斷，內(nèi)鏡下表現(xiàn)提供了診斷思路，由組織學(xué)特征確診。針對(duì)缺鐵性貧血患者，如果膳食鐵攝入量充足，不能證明隱性失血、感染（寄生蟲、幽門螺桿菌等）、吸收不良綜合征、過敏性疾病，應(yīng)進(jìn)行內(nèi)鏡檢查來(lái)排除診斷。針對(duì)腹瀉（水樣腹瀉、乳糜瀉）伴體重減輕，特別是老年女性患者，在排除感染性疾病、腫瘤、代謝性疾病、吸收不良綜合征、過敏性疾病后，應(yīng)行上下消化道內(nèi)窺鏡檢查排除有無(wú)胃腸道膠原性疾病的可能。

CG的診斷有可能不是一次內(nèi)窺鏡及病理學(xué)檢查就能明確的，Klein等［13］報(bào)道了1例特別的個(gè)案，1例11 歲男孩因疲乏、蒼白、間歇性腹痛和缺鐵性貧血 5個(gè)月就診，最初的上消化道內(nèi)鏡檢查鏡下表現(xiàn)正常，組織學(xué)提示嗜酸性粒細(xì)胞性胃炎，診斷為嗜酸性粒細(xì)胞胃炎。治療失敗后，再次取胃黏膜行組織學(xué)分析，上皮下膠原沉積增厚提示CG，使用Masson三色染色對(duì)首次就診胃活檢組織進(jìn)行回顧性檢查發(fā)現(xiàn)了以前未被重視的膠原沉積。本例報(bào)告說明了提高對(duì)CG的認(rèn)識(shí)，在持續(xù)性或孤立性胃嗜酸性粒細(xì)胞增多癥或缺鐵性貧血的情況下進(jìn)行多次或多點(diǎn)活檢及病理組織Masson三色染色，有益于CG的診斷。

CG目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，各種報(bào)道有不同的治療策略，但療效沒有確切的保障，這些治療包括抗胃酸分泌藥物（PPI和H2受體拮抗劑）、黏膜保護(hù)劑（硫糖鋁、次碳酸鉍）、皮質(zhì)類固醇、腸內(nèi)鐵劑、低過敏飲食和5-氨基水楊酸等，也有使用免疫抑制劑如硫唑嘌呤治療的報(bào)道。K?ppi等［14］報(bào)道一項(xiàng)針對(duì)15例CG患者的研究稱，PPI治療與飲食調(diào)節(jié)（無(wú)牛奶飲食、無(wú)麩質(zhì)飲食、無(wú)牛奶、大豆、雞蛋和小麥飲食）之間的臨床、內(nèi)鏡和組織病理學(xué)結(jié)果無(wú)明顯差異。?akar等［9］報(bào)道1例11歲患有成人型疾病的男性兒童患者，口服潑尼松龍，停藥后繼之以長(zhǎng)期硫唑嘌呤治療，其CG和結(jié)腸炎的組織學(xué)特征均得到改善。但Akkari等［4］報(bào)道1例男性CG患者接受潑尼松治療達(dá)到臨床緩解并維持18個(gè)月后復(fù)查，組織學(xué)無(wú)變化。大多數(shù)CG患者僅通過口服鐵補(bǔ)充劑和PPI治療，貧血得到改善，但在不同的研究中，也報(bào)道了治療后缺鐵復(fù)發(fā)，提示鐵劑補(bǔ)充需持續(xù)［15］。這些研究所示治療結(jié)局不一，提示標(biāo)準(zhǔn)化治療方案尚未得出。梅奧診所的醫(yī)師對(duì)常規(guī)治療及全身免疫抑制劑+皮質(zhì)類固醇激素治療應(yīng)答不佳的CG患者予以局部靶向布地奈德治療，取得了臨床癥狀及組織學(xué)的較好療效［8］。這是否將成為此類患者治療的新方向，尚需進(jìn)一步隨訪和驗(yàn)證。

五、CG隨訪及預(yù)后

CG的病程和預(yù)后尚未清楚。Kamimura等（2007年）隨訪1例CG患者14年，內(nèi)鏡下的結(jié)節(jié)狀外觀變得更加明顯，并延伸至整個(gè)胃，組織學(xué)顯示膠原蛋白沉積的厚度增加。Billiemaz等（2009年）也報(bào)道了長(zhǎng)期隨訪期間疾病逐漸進(jìn)展的類似內(nèi)鏡和組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。相反，Winslow等（2001年）在對(duì)1例CG患者進(jìn)行12年隨訪期間，內(nèi)窺鏡檢查中發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)外觀沒有變化，活檢顯示斑片狀、慢性活動(dòng)性胃炎，膠原蛋白沉積似乎沒有隨著時(shí)間的推移變得更廣泛或更厚，但是疾病嚴(yán)重程度逐漸加重，這也提示膠原的厚度與臨床癥狀并不平行。Lagorce-pages等（2001年）報(bào)道了2例CG患者，他們?cè)谧畛踉\斷后2年和8年分別進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)上皮下膠原沉積完全消失（40歲女性）或中度減少（11歲男性）。Hijaz等（2013年）也報(bào)道了1例CG患者在最初診斷5年后出現(xiàn)炎癥改善和膠原沉積消失的現(xiàn)象，該患者接受了口服補(bǔ)鐵和PPI治療。Leung等（2009年）報(bào)道了1例19歲男性CG患者，經(jīng)過硫糖鋁治療3個(gè)月后炎癥減輕，膠原蛋白沉積減少。Samir等（2018年）報(bào)道了1例停用奧美沙坦后臨床癥狀及組織學(xué)均明顯改善的CG患者。這些報(bào)道似乎表明炎癥可以通過治療來(lái)控制，然而，在大多數(shù)情況下，由于持續(xù)的炎癥，膠原蛋白沉積保持不變或變厚。在病例報(bào)道中，沒有發(fā)現(xiàn)由兒童型轉(zhuǎn)變?yōu)槌扇诵偷腃G，由此，有學(xué)者提出兒童CG在大多數(shù)情況下是一個(gè)惰性、良性的過程，需要權(quán)衡改善臨床癥狀與長(zhǎng)期抑制分泌及皮質(zhì)類固醇激素治療的利弊后謹(jǐn)慎選擇。

CG由于其胃黏膜萎縮及幽門腺化生和小嗜鉻樣細(xì)胞增生，一直存在內(nèi)分泌腫瘤及胃腺癌高發(fā)的擔(dān)憂，但既往未見相關(guān)報(bào)道。2021年1例合并選擇性IgM缺乏癥的CG患者被診斷為胃腺

癌［8］。這僅為個(gè)例還是CG會(huì)增加胃腺癌發(fā)生的概率，尚需更多的病例報(bào)道來(lái)明確。

六、小 結(jié)

CG是一種少見疾病，但同時(shí)也是未被充分認(rèn)識(shí)的疾病，與流行病學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)比，有可能未被充分診斷。作為以內(nèi)鏡下及病理學(xué)表現(xiàn)為主要診斷依據(jù)的疾病，內(nèi)鏡醫(yī)師和病理醫(yī)師在診斷過程中起決定性作用，除對(duì)內(nèi)鏡下有典型表現(xiàn)的患者進(jìn)行活檢明確診斷外，對(duì)于不明原因缺鐵性貧血兒童及乳糜瀉老年患者，特別是女性，要進(jìn)行多點(diǎn)活檢以排除此類疾病。

目前CG尚有很多未解之謎，而該疾病的罕見性造成很難進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究，關(guān)于CG的發(fā)病機(jī)制、與幽門螺桿菌感染的關(guān)系、兒童型與成人型疾病的關(guān)系與轉(zhuǎn)歸、治療方案與長(zhǎng)期隨訪的研究，均需要在進(jìn)一步的研究與隨訪中明確。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-11-05）

（本文編輯：楊江瑜）