鄧雨?戶艷玲?王新梓?于思明

【摘要】高尿酸血癥發(fā)病率逐年升高，呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展，未成年的高尿酸血癥患者是未來痛風(fēng)和腎臟損害等疾病的潛在發(fā)病人群，對(duì)社會(huì)、家庭和未成年人健康造成很大隱患。目前國內(nèi)外對(duì)未成年人高尿酸血癥關(guān)注相對(duì)較少，缺乏統(tǒng)一的診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)和指南。該文對(duì)未成年人高尿酸血癥的流行病學(xué)、診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病因素與相關(guān)疾病的關(guān)系及治療進(jìn)行匯總綜述，以期更好地認(rèn)識(shí)和掌握未成年人高尿酸血癥的特點(diǎn)并指導(dǎo)臨床診療。

【關(guān)鍵詞】未成年人；高尿酸血癥；痛風(fēng)；流行病學(xué)；診斷標(biāo)準(zhǔn)；發(fā)病因素

Research progress on hyperuricemia in juveniles Deng Yu△， Hu Yanling， Wang Xinzi， Yu Siming. △Heilongjiang University of Chinese Medicine， Harbin 150040， China

Corresponding author， Yu Siming， E-mail： m13804561925@163.com

【Abstract】The incidence of hyperuricemia （HUA） has been increased year by year， showing a trend of younger onset. Juvenile HUA patients are potentially susceptible to gout and renal damage in the future， which pose significant hidden threat to the society， family and juvenile health. At present， juvenile HUA has been rarely studied at home and abroad， and unified diagnostic and treatment criteria and guidelines are still lacking. In this article， the epidemiology， diagnostic criteria， etiological factor， relationship with related diseases and treatment of juvenile HUA were summarized and reviewed， aiming to better understand and grasp the characteristics， and guide clinical diagnosis and treatment of juvenile HUA.

【Key words】Juvenile； Hyperuricemia； Cout； Epidemiology； Diagnosis criteria； Pathogenesis factors

高尿酸血癥（HUA）是由多種原因引起嘌呤代謝異常，導(dǎo)致血清尿酸合成增多和（或）排泄減少，進(jìn)而引起血清尿酸水平異常升高的代謝性疾病。HUA是繼糖尿病、高血壓、高脂血癥后“第四高”的重要危險(xiǎn)因素，現(xiàn)已成為我國發(fā)病率僅次于糖尿病的第二大代謝性疾?。?-2］。隨著近幾十年中國社會(huì)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展、飲食結(jié)構(gòu)多樣化等，HUA患病率逐漸增加，且患者呈年輕化、低齡化趨勢(shì)發(fā)展。正常人群的HUA早期多無明顯臨床表現(xiàn)，HUA是代謝性綜合征、腎臟病和心血管疾病等的危險(xiǎn)因素，因此早期發(fā)現(xiàn)和及時(shí)干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后非常重要。如能得到盡早、適當(dāng)?shù)闹委煟瑢p少未成年HUA患者進(jìn)展為痛風(fēng)甚至引起腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)［3］。未成年人HUA患病率升高的同時(shí)，卻缺乏大眾相對(duì)應(yīng)的關(guān)注和重視，因此本文對(duì)近年未成年人HUA研究進(jìn)展予以綜述，為臨床診治該類人群患者提供參考。

一、流行病學(xué)

目前，關(guān)于我國未成年人人群中HUA患病率的報(bào)道不一，既往研究表明，中國兒童和青少年患病率為10.1%～25.4%，且大多研究局限于特定區(qū)域、樣本量小以及年齡段診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致。我國一項(xiàng)匯總2009—2019年11項(xiàng)涉及58 993名3～19歲兒童和青少年的研究表明，未成年人HUA患病率約為23.3%，其中男孩HUA患病率為26.6%，女孩HUA患病為19.8%［4］。國外一項(xiàng)針對(duì)醫(yī)院兒科門診就診的5000例1～14歲患者統(tǒng)計(jì)中，有1301例兒童患有HUA，患病率高達(dá)26.02%，男、女患兒分別占65.49%和34.51%［5］。有研究表明，0～18歲人群中HUA患病率隨年齡增長而明顯增加，以青春期12～18歲群體患病率居高，且其變化特點(diǎn)在男性中比女性更明顯，可能與男性睪酮增加尿酸水平，以及女性雌激素增加尿酸排泄有關(guān)，而且研究估計(jì)性別差異會(huì)從青春期持續(xù)到成年期，該結(jié)論與先前的多項(xiàng)研究一致［4， 6］。且有研究表明HUA患病率在沿海高于內(nèi)陸，城市高于農(nóng)村，可能與飲食習(xí)慣、地域特點(diǎn)等相關(guān)［7］。關(guān)于未成年人HUA的流行病學(xué)和特征等調(diào)查研究，有待于進(jìn)一步開展多學(xué)科全方位研究驗(yàn)證。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床醫(yī)師對(duì)成人HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)制定的《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南（2019）》，即HUA指成年男女非同日空腹?fàn)顟B(tài)下，2次檢查血清尿酸水平> 420 μmol/L［8］。但在國內(nèi)外并未有針對(duì)未成年人HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前尚缺乏一個(gè)明確的、公認(rèn)的與年齡和性別相關(guān)的參考區(qū)間，大部分研究參考成年人HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。也有研究將血清尿酸高于同種族、同年齡和同性別的正常健康人群血清尿酸水平第95百分位數(shù)定義為HUA［9］。有研究顯示，血清尿酸水平在新生兒出生時(shí)最低，出生24 h后開始上升，3 d后基本穩(wěn)定至青春期，而男性和女性青春期以后血清尿酸變化規(guī)律不一致，男性青春期后血清尿酸水平增長較女性快，女性在進(jìn)入更年期后血清尿酸水平增長較為迅速，因此應(yīng)考慮年齡、性別等因素來定義未成年人HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。有國外研究將未成年人HUA定義為：血清尿酸水平1歲前> 500 μmol/L，1～10歲> 320 μmol/L，11～15歲（男）> 470 μmol/L，11～15歲（女）> 350 μmol/L，15～18歲同成年人標(biāo)準(zhǔn)［10］。因診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，各地區(qū)在未成年人HUA的流行病學(xué)、臨床診療等有差異，因此相關(guān)指南和共識(shí)應(yīng)該加以關(guān)注，以期更好指導(dǎo)臨床。

三、發(fā)病因素

尿酸生成過多和（或）排泄不足可導(dǎo)致血清尿酸水平異常升高、嘌呤代謝紊亂，從而發(fā)生HUA。未成年人發(fā)生HUA的病因可能有以下幾點(diǎn)。

1. 飲食因素

經(jīng)濟(jì)發(fā)展和生活水平不斷提高，導(dǎo)致飲食結(jié)構(gòu)從傳統(tǒng)的蔬菜和碳水化合物發(fā)生轉(zhuǎn)變，形成種類多樣但以肉類、乳制品和甜品飲料等富含嘌呤和果糖的食物為主的飲食習(xí)慣［11］。未成年人HUA的發(fā)生、發(fā)展與飲食結(jié)構(gòu)有著直接關(guān)系［12］。正常嘌呤飲食狀態(tài)下，產(chǎn)生800～1000 mg的尿酸，其中200～300 mg是從飲食來源的外源性嘌呤中產(chǎn)生的［13］。尤其是未成年人飲食不加節(jié)制，喜食海鮮魚類、富含果糖飲料、火鍋等食物，消化功能較成人弱，且缺乏運(yùn)動(dòng)、不喜飲水，這些不良生活習(xí)慣也導(dǎo)致HUA的年輕化。因此飲食生活干預(yù)、限制酒精及高嘌呤或高果糖食物的攝入對(duì)早期控制HUA至關(guān)重要。

2. 遺傳因素

HUA是遺傳和環(huán)境因素共同作用的多基因相關(guān)疾病，具有一定的家族聚集患病現(xiàn)象。人群隊(duì)列的基因關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，HUA遺傳可能性為27%～41%，內(nèi)在遺傳與外在環(huán)境因素兩者所占比例分別約為55%、45%［14］。HUA與遺傳環(huán)境和基因突變導(dǎo)致的酶缺乏有密切關(guān)系，如Lesch-Nyhan綜合征（LNS）是由次黃嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶缺失所引起的罕見先天遺傳性疾病，從嬰兒期開始體內(nèi)的血清尿酸水平異常升高，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重HUA、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、智力障礙等特點(diǎn)［15］?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，HUA的遺傳因素主要見于LNS、糖原貯積病、磷酸核糖焦磷酸合成酶活性過高、家族性青少年高尿酸性腎病和髓質(zhì)囊性腎病等［12］。

3. 繼發(fā)性HUA

除了遺傳因素引發(fā)的HUA外，繼發(fā)于其他因素和疾病的HUA更為多見。Kumar等［5］在對(duì)兒童和青少年門診患者研究中發(fā)現(xiàn)，常見可能引發(fā)HUA的疾病有胃腸炎（23.98%）、呼吸道感染（23.14%）、哮喘（15.45%），還有腎病綜合征（5.38%）和癲癇（2.38%）。腫瘤溶解綜合征可引起尿酸堆積超過腎小球的濾過能力，繼而出現(xiàn)HUA合并癥［16］。除急慢性疾病以外，需要關(guān)注能引發(fā)HUA和痛風(fēng)的藥物，如增加近端小管對(duì)尿酸重吸收以及尿酸分泌增加的利尿藥，以及降低尿酸排泄分?jǐn)?shù)的乙胺丁醇等。常見的導(dǎo)致HUA藥物有抗結(jié)核藥、阿司匹林、利尿劑、免疫抑制劑、果糖及木糖醇等［17］。

四、HUA與相關(guān)疾病的關(guān)系

1.肥 胖

WHO將兒童肥胖癥定義為21世紀(jì)最嚴(yán)重的公共健康問題之一，已成為全球性“流行病”，未成年人中肥胖者所占比例超過30%［18］。韓國針對(duì)兒童和青少年HUA的調(diào)查顯示，肥胖參與者中HUA的患病率高于非肥胖參與者，同時(shí)HUA患兒腹部肥胖的患病率高于非HUA患兒，與美國、意大利和臺(tái)灣未成年人研究結(jié)果一致［19］。研究顯示，肥胖兒童和青少年的尿酸水平與BMI、脂肪量以及游離脂肪量呈正相關(guān)，而且與減肥期間脂肪量的減少呈正相關(guān)，合理膳食和運(yùn)動(dòng)結(jié)合可以使尿酸降低約53 μmol/L［20］。肥胖引起HUA的機(jī)制可能為：人民生活水平提高，富含嘌呤的食物攝入過多，導(dǎo)致外源性嘌呤合成增多；內(nèi)臟脂肪堆積影響尿酸合成和代謝，內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生大量游離脂肪酸，導(dǎo)致肝臟合成過多LDL、尿酸產(chǎn)生亢進(jìn)，脂肪堆積產(chǎn)生胰島素抵抗進(jìn)而使腎臟尿酸排泄減少［21］。

2. 痛 風(fēng)

HUA是痛風(fēng)發(fā)展的高危因素和發(fā)病基礎(chǔ)，痛風(fēng)患者在某一階段必有HUA表現(xiàn)，二者是同一疾病的不同狀態(tài)，其中約有36%的HUA患者可發(fā)展為痛風(fēng)［22］。有研究表明，長期HUA患者體內(nèi)存在沉默狀態(tài)的單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶沉積，而痛風(fēng)是MSU晶體沉積誘發(fā)的炎癥反應(yīng)［23］。

3. 腎臟疾病

HUA與腎臟疾病互為因果，是腎臟相關(guān)疾病和尿酸結(jié)石等的致病因素，腎臟疾病也是引起HUA的常見病因［24］。一項(xiàng)針對(duì)170例慢性腎臟病兒童的研究表明，腎小球?yàn)V過率≥90 mL/（min·1.73 m2）

是慢性腎臟病兒童血清尿酸升高的保護(hù)因素，較高的尿素氮水平與血清尿酸≥390 μmol/L呈正相關(guān)［25］。HUA可直接或間接損傷腎臟，其機(jī)制可能為：HUA導(dǎo)致MSU晶體沉積于腎小管和腎間質(zhì)中，引起腎實(shí)質(zhì)性損傷；另外尿酸結(jié)石形成可直接造成腎前性損傷，造成梗阻、積水、感染甚至出血等損傷。間接機(jī)制可能通過炎癥反應(yīng)、血管重塑、激活腎素-血管緊張素、糖脂代謝異常等途徑發(fā)揮作用。長此以往，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)損傷，引起血清肌酐水平升高，腎小球?yàn)V過率水平降低，導(dǎo)致腎臟纖維化和腎衰竭。腎臟損傷反過來影響尿酸排泄障礙，加重HUA［26］。

4. 高血壓

高血壓是HUA和痛風(fēng)的第一大共患病，與HUA之間相互影響、相互作用，HUA誘導(dǎo)高血壓發(fā)生，同時(shí)血壓升高可進(jìn)一步影響尿酸的合成與代謝，增加HUA的發(fā)病率。一項(xiàng)探討蘇州大學(xué)

11 858名學(xué)生HUA檢出率的研究中發(fā)現(xiàn)，58%的高血壓組大學(xué)生檢出HUA，是血壓正常組的2倍，高血壓與大學(xué)生HUA呈正相關(guān)［27］。究其原因，可能為HUA多通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、激活腎素-血管緊張素、血管平滑肌細(xì)胞重塑等機(jī)制導(dǎo)致血壓升高，高血壓引起血管病變以及動(dòng)脈硬化，對(duì)腎臟損傷尤其是入球小動(dòng)脈最為明顯，繼而尿酸排泄減少，易并發(fā)HUA［9］。此外，降尿酸藥物可輕度降低HUA患者的血壓，而部分利尿劑、鈣通道阻滯劑和β受體阻滯劑可抑制腎臟對(duì)尿酸的排泄，引起HUA［14］。

5. 糖尿病

糖尿病是HUA的常見并發(fā)癥之一，HUA是糖尿病的重要危險(xiǎn)因素和常見并發(fā)癥，兩者相互影響，胰島素抵抗是兩者間的橋梁。尿酸與高血糖的聯(lián)系在19世紀(jì)被發(fā)現(xiàn)，血清尿酸水平每增加88.4 μmol/L，2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加6%［28］。有研究表明，糖代謝水平不同，其血清尿酸水平也不同，糖尿病患者更易發(fā)生HUA，可能通過氧化應(yīng)激、腎損傷以及高胰島素血癥等影響尿酸的排泄［29］。

6. 心血管疾病

心血管疾病已成為全世界的主要死亡原因，一項(xiàng)大樣本研究發(fā)現(xiàn)，美國12～18歲青少年的血清尿酸水平升高可能會(huì)增加其心血管風(fēng)險(xiǎn)，尤其血清尿酸水平較高的青少年女性［30］。該結(jié)果與大多數(shù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)一致，即血清尿酸水平升高與心血管之間存在關(guān)聯(lián)，包括冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、卒中、充血性心力衰竭和心房顫動(dòng)等［31-32］。

實(shí)驗(yàn)和臨床研究已經(jīng)證實(shí)，升高的血清尿酸水平對(duì)心血管產(chǎn)生有害影響的機(jī)制可能為：氧化應(yīng)激、減少一氧化氮和內(nèi)皮功能障礙的可用性、促進(jìn)局部和全身炎癥、血管收縮和血管平滑肌細(xì)胞增殖、胰島素抵抗和代謝失調(diào)等［33］。

7. 代謝綜合征

國內(nèi)外研究表明，HUA與代謝綜合征的發(fā)展和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，與其重要組分如高血壓、高血糖和高血脂等密切相關(guān)［28］。一項(xiàng)100例13.9～18.9歲的肥胖青少年研究中，約46例青少年發(fā)現(xiàn)血清尿酸升高，與較高的甘油三酯、LDL以及胰島素和胰島素抵抗的穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估呈正相關(guān)，且HUA青少年的代謝綜合征患病率較高，表明HUA是與代謝綜合征發(fā)展相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［34］。有研究證實(shí)，胰島素抵抗的兒童血清尿酸水平較非胰島素抵抗兒童明顯升高［12］。胰島素抵抗增加血液中胰島素水平，刺激腎臟對(duì)尿酸再吸收，從而增加血清尿酸水平［19］。代謝綜合征主要通過肥胖、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激和脂肪細(xì)胞因子等途徑作用，并和HUA互為因果［12］。

五、未成年人HUA的藥物治療

目前降尿酸的一線治療藥物主要有別嘌醇、非布司他和苯溴馬隆。別嘌醇價(jià)廉效高，但因其治療過程中可能誘發(fā)致死性皮疹等不良反應(yīng)，臨床使用率逐年下降，使用前建議進(jìn)行HLA-B*5801基因監(jiān)測（漢族人群基因陽性率為10%～20%），尤其腎功能不全患者［8， 35］。非布司他較別嘌醇抑制黃嘌呤氧化酶效果更好，特異性更強(qiáng)，但其具有潛在的心血管風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用于未成年HUA患者的有效性和安全性未定，有待進(jìn)一步研究。苯溴馬隆通過抑制腎近端小管尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1抑制腎小管重吸收，以促進(jìn)尿酸排泄，適用于腎臟排泄不良型HUA，苯溴馬隆藥品說明書中，對(duì)于14歲以上的未成年人給出了推薦劑量，但對(duì)于14歲以下的兒童仍不推薦使用。拉布立酶是一種尿酸鹽氧化酶，可快速降低血清尿酸水平，從而預(yù)防腫瘤溶解綜合征所致的尿酸性腎病，療效顯著［36］。除上述藥物以外，還有未上市或正在開發(fā)的降尿酸藥物，但其對(duì)未成年HUA患者的療效和安全性均未探討，因此研究未成年HUA患者的藥物治療，以及指南共識(shí)的臨床實(shí)踐指導(dǎo)尤為重要。

開發(fā)對(duì)未成年HUA患者安全、有效的降尿酸藥物需求尚未得到滿足。在未成年HUA患者中，痛風(fēng)或無癥狀的HUA可能與心血管疾病、腎臟疾病和遺傳性疾病密切相關(guān)。即使某些降尿酸藥物尚未被批準(zhǔn)用于未成年HUA患者的適應(yīng)證，可能臨床醫(yī)師仍在向這些患者開具降尿酸藥物的處方。這種超適應(yīng)證的藥物應(yīng)用凸顯了未成年HUA患者對(duì)治療藥物的需求［37］。

六、總結(jié)和展望

隨著我國經(jīng)濟(jì)實(shí)力提升，人民生活飲食多樣化發(fā)展，HUA趨于年輕化、低齡化的問題不可忽視，呼吁未來工作和研究加強(qiáng)對(duì)未成年人HUA的關(guān)注，通過加強(qiáng)預(yù)防HUA的宣傳教育工作、改善未成年人的飲食結(jié)構(gòu)等途徑，以及相關(guān)指南和專家共識(shí)研究制定符合中國未成年人HUA的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療意見，更好指導(dǎo)臨床診療。同時(shí)應(yīng)重視中醫(yī)藥對(duì)未成年人HUA的診療，條件允許情況下開展相關(guān)的臨床觀察研究等，為臨床實(shí)踐用藥提供有價(jià)值的參考。

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（收稿日期：2022-10-30）

（本文編輯：林燕薇）