吳昊天 于顧然

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇南京 210029

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD），作為一種廣為人知的神經(jīng)退行性疾病，發(fā)病機(jī)制尚未闡明。在人口老齡化進(jìn)程不斷發(fā)展的今天，AD已成為65 歲以上老年人的第五大死因，給許多家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。AD 在中醫(yī)理論體系中屬于“癡呆”“呆病”等范疇，現(xiàn)代醫(yī)家多從“腎虛釀毒、毒損腦絡(luò)”出發(fā)，將“腎虛-釀毒-傷絡(luò)”視為其病機(jī)的主要演變過程[1]。近年來，腦淋巴系統(tǒng)相關(guān)理論的提出及進(jìn)一步研究，或可更加支持、完善“腎虛-釀毒-傷絡(luò)”理論。

1 膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)與腦膜淋巴管

1914 年，Lewis H．Weed 教授提出了“腦內(nèi)不存在淋巴系統(tǒng)”的觀點(diǎn)，很長一段時間以來，人類的大腦在沒有淋巴管引流的情況下也能正常工作的觀點(diǎn)為醫(yī)學(xué)界所共識。但既往觀念認(rèn)為，腦內(nèi)沉積的代謝產(chǎn)物主要由血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)或通過擴(kuò)散進(jìn)入腦脊液循環(huán)來進(jìn)行清除，兩種方式清除代謝物的效率都較為緩慢[2]，大腦如何快速進(jìn)行有效的代謝一直是有待研究的問題。近年來，腦內(nèi)淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)或可作出新的解答。

腦淋巴系統(tǒng)主要是以由基底膜為基礎(chǔ)的血管周圍通路、全腦范圍的膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)以及腦脊液（cerebro-spinal fluid，CSF）的引流通路（包括腦膜淋巴管和嗅覺/頸淋巴通路）所構(gòu)成的[3]，膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)和腦膜淋巴管則是其中的核心。

2012 年，Rochester 大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Jeffrey J．Iliff 教授及其團(tuán)隊(duì)提出了膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)的新概念，這是一個由位于星形膠質(zhì)細(xì)胞終足的水孔蛋白-4（aquaporin-4，AQP4）所介導(dǎo)的腦脊液-腦組織液快速交換流動系統(tǒng)，通過全腦血管周圍間隙網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)促進(jìn)了腦脊液和組織間液（interstitial fluid，ISF）交換[4]，為腦組織運(yùn)送營養(yǎng)物質(zhì)和神經(jīng)活性物質(zhì)，清除腦內(nèi)代謝廢物及異常蛋白，對維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)有著重要作用[5]。

2015 年，Antoine Louveau 教授及其團(tuán)隊(duì)在小鼠腦膜中發(fā)現(xiàn)了2 ～3 條位于硬腦膜竇旁且呈明顯管腔化的功能性淋巴管，并確定了其與外周免疫系統(tǒng)相連且具有清除作用[6]。腦膜淋巴管可將來自大腦ISF 和CSF 的廢棄物運(yùn)送到頸深淋巴結(jié)進(jìn)行處置，主導(dǎo)了顱內(nèi)免疫細(xì)胞、大分子以及ISF/CSF 向顱外的轉(zhuǎn)運(yùn)，對清理代謝廢物、遷移免疫細(xì)胞至關(guān)重要。

綜上，腦淋巴系統(tǒng)主要作為腦實(shí)質(zhì)與ISF 間的交流路線，回答了腦實(shí)質(zhì)中代謝產(chǎn)物如何快速清除；也提示部分代謝產(chǎn)物經(jīng)由膠質(zhì)-淋巴途徑，或可直接通過腦膜淋巴管進(jìn)入到外周淋巴系統(tǒng)[7]，這可能為其排出途徑提供了新的理論支持。同時，它還具有溝通免疫系統(tǒng)、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的功能。隨著膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)和腦膜淋巴管走入人們視野，大腦擁有“免疫豁免”特權(quán)的觀念因此顛覆，腦淋巴系統(tǒng)及其相關(guān)生理病理機(jī)制逐漸成為神經(jīng)科學(xué)研究的新熱點(diǎn)。

2 “腎虛釀毒”與病理產(chǎn)物沉積

AD 的發(fā)病機(jī)制近年來一直為神經(jīng)科學(xué)界重點(diǎn)關(guān)注，β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）不斷沉積、Tau 蛋白聚集導(dǎo)致神經(jīng)元纖維纏結(jié)等被認(rèn)為與AD的發(fā)展密切相關(guān)。

“腎虛”是早期AD 發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。隨著病程的進(jìn)展，腎虛精虧，腦絡(luò)失養(yǎng)，痰瘀互阻，形成特異性病理產(chǎn)物，流于腦竅，導(dǎo)致腦絡(luò)受損，形成病絡(luò)之證[8]，神機(jī)受傷，故見認(rèn)知功能障礙。釀生濁毒是病機(jī)演變的關(guān)鍵，毒損腦絡(luò)是AD 早期的特征改變以及病機(jī)核心。在這個過程中，Aβ、Tau 蛋白是最常見的兩種病理產(chǎn)物，即病絡(luò)之毒。

Aβ 作為AD 重要的病理標(biāo)志之一，是人體生長、衰老的自然產(chǎn)物，正常人的生命進(jìn)程中也會產(chǎn)生少量Aβ，早期便會被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，因此沒有明顯的神經(jīng)毒性。在年齡等因素的共同作用下，神經(jīng)元產(chǎn)生大量Aβ，Aβ 聚集過程中產(chǎn)生大量活性氧，其毒性作用會造成神經(jīng)元突觸損傷以及神經(jīng)元凋亡，從而導(dǎo)致AD 的發(fā)生。

Tau 蛋白是一種重要的微管相關(guān)蛋白，參與了神經(jīng)元纖維微管系統(tǒng)的穩(wěn)定與調(diào)節(jié)，約90%可在蛋白酶體的作用下在18 h 內(nèi)降解。但若因Aβ 損傷神經(jīng)元內(nèi)蛋白酶體為主的因素影響，Tau 蛋白則會發(fā)生過度磷酸化及異常聚集，引起大量神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙、認(rèn)知能力減弱[9]。此外，隨著神經(jīng)元活動，部分Tau 蛋白會進(jìn)入到腦間質(zhì)中，若聚集則會促使細(xì)胞內(nèi)Tau 蛋白的病變和異?；顒覽10]。Tau 蛋白在細(xì)胞內(nèi)外的聚集對AD 的發(fā)生發(fā)展均具有重要意義[11]。

腦間質(zhì)中病理產(chǎn)物的堆積與衰老過程密切相關(guān)，并可導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腦淋巴系統(tǒng)也會隨著年齡的增長而受到相應(yīng)影響。

Kress 等[12]研究發(fā)現(xiàn)衰老會對膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能產(chǎn)生不利影響，阻礙腦內(nèi)異常蛋白的清除，這可能是神經(jīng)退行的重要病因。研究員給年輕鼠和老年鼠分別注射了腦脊液示蹤劑，發(fā)現(xiàn)老年鼠內(nèi)流到腦組織的示蹤劑較年輕鼠明顯減少，老年鼠腦內(nèi)對外源性Aβ 的清除也同時下降。

Da Mesquita 及其團(tuán)隊(duì)的研究證明了腦膜淋巴功能障礙也與年齡相關(guān)：與不存在腦膜淋巴功能障礙的年輕AD 模型小鼠相比，老年AD 模型小鼠的腦膜淋巴管覆蓋率降低，上矢狀竇、橫竇、鼻竇等處明顯減少，且該時間內(nèi)Aβ 集聚明顯增多[13]。

衰老所致的腦淋巴功能下降加速了各類異常蛋白的積聚，是AD 中病理性蛋白沉積和認(rèn)知功能惡化的潛在危險(xiǎn)因素之一。大腦也因此更容易發(fā)生神經(jīng)退行性病理改變和認(rèn)知障礙[14]。由此可見，病理產(chǎn)物的堆積始于衰老，正如毒釀始于腎虛一般。

膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)、腦膜淋巴管因衰老、功能異常所導(dǎo)致的Aβ、Tau 蛋白的產(chǎn)生增多、清除減少，都屬于“腎虛釀毒”之范疇，共同導(dǎo)致AD 的發(fā)生。

3 毒損腦絡(luò)

現(xiàn)代醫(yī)家對于AD 中醫(yī)病機(jī)的研究主要包括王永炎院士提出的“腎虛釀毒、毒損腦絡(luò)”和袁德培教授提出的“腎虛髓衰、腦絡(luò)痹阻”理論。兩種理論在本質(zhì)上應(yīng)是一致的，皆因虛而起，漸至毒聚、絡(luò)損，屬于“腎虛-釀毒-傷絡(luò)”的病機(jī)演變，核心則是“毒損腦絡(luò)”。

絡(luò)脈是包括氣絡(luò)和血絡(luò)的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)[15]，廣泛分布于臟腑組織之間[16]，是臟腑內(nèi)外整體性協(xié)調(diào)聯(lián)系的重要結(jié)構(gòu)。作為絡(luò)脈的一部分，腦絡(luò)應(yīng)同樣具有雙向的信息與物質(zhì)傳遞功能，恰可與腦淋巴系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)相吻合。如前所述，腦淋巴系統(tǒng)可以通過膠質(zhì)淋巴途徑將各種營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)送到腦實(shí)質(zhì)中去，又可以通過腦膜淋巴管清除代謝廢物、可溶性蛋白等異物，維持腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)?？梢娚砬闆r下腦淋巴系統(tǒng)的功能與腦絡(luò)大體相通，既保證氣血充盈以溉養(yǎng)腦竅、充養(yǎng)腦髓、營養(yǎng)腦神，又可布散各種產(chǎn)物，負(fù)責(zé)人體上下內(nèi)外各種生命信息的發(fā)出、交換和傳遞，協(xié)調(diào)陰陽，保持臟腑功能的平衡。

衰老導(dǎo)致腦淋巴系統(tǒng)功能下降，“絡(luò)”之聯(lián)絡(luò)、傳遞功能受損，腦脊液中的各類營養(yǎng)物質(zhì)不能被完全運(yùn)送至腦組織，腦內(nèi)的沉積代謝物、毒性蛋白等也無法被及時清除，造成異常Aβ 沉積與Tau 蛋白過度磷酸化，日久形成“內(nèi)毒”，毒邪瘀積進(jìn)而損傷“腦絡(luò)”[17]。因此，“毒損腦絡(luò)”是對AD 傳統(tǒng)“虛、濁、瘀、毒”等致病機(jī)理的概括，即AD 的中醫(yī)病機(jī)[18]，也與腦淋巴系統(tǒng)功能的老化相吻合。

“毒損腦絡(luò)”作為現(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)知腦部相關(guān)疾病的重要中醫(yī)病機(jī)理論，其內(nèi)涵不僅局限于AD，也涉及到了帕金森病等其他可歸因于“絡(luò)病”的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病[19-20]。“毒損腦絡(luò)”理論因腦淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)，有了新的解剖基礎(chǔ)。

4 腎虛-釀毒-傷絡(luò)

“釀毒”“傷絡(luò)”皆因“腎虛”所引起，然二者的發(fā)生與發(fā)展并無固定順序，其病機(jī)演變應(yīng)是一個相互促進(jìn)的過程——互相影響，又互為因果。與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)如Aβ、Tau 蛋白等都存在于ISF 中[21]，神經(jīng)細(xì)胞對環(huán)境的高敏感性要求腦間質(zhì)中的代謝產(chǎn)廢物必須被迅速、有效地清除。濁毒瘀積、損傷腦絡(luò)后，Aβ 寡聚體和淀粉樣蛋白等代謝產(chǎn)物沉積又會對突觸傳遞和溶質(zhì)的Ca2+濃度產(chǎn)生不利影響，神經(jīng)元發(fā)生不可逆性損傷[22]。

如Kress 等[12]研究結(jié)果所示，AD 小鼠的Aβ清除率較對照組小鼠明顯降低。此外，研究還發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)功能的破壞出現(xiàn)在Aβ 顯著沉積之前。因此，推測膠質(zhì)淋巴系統(tǒng)破壞是Aβ 沉積增多的原因之一[23]。AQP4 在正常小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞中呈極性分布，高表達(dá)于血管周的終足部位[24]，促使CSF 進(jìn)入腦間質(zhì)并驅(qū)動ISF 及其溶質(zhì)的靜脈周引流，從而清除大腦中的代謝廢物；但老齡化和AD小鼠的AQP4 則是比較均勻地分布于細(xì)胞膜上，去極化明顯，該類小鼠腦內(nèi)的Aβ 清除率明顯下降，血管周圍間隙堵塞，CSF 循環(huán)通道和膠質(zhì)淋巴對流系統(tǒng)遭受嚴(yán)重?fù)p壞[14]。

Da Mesquita 等[13]也曾通過對腦淋巴管正常和損傷的成年AD 模型小鼠進(jìn)行單克隆抗體治療，發(fā)現(xiàn)腦淋巴管正常的AD 小鼠在接受治療后Aβ 積聚減少，而腦淋巴管損傷的AD 小鼠在接受治療后Aβ 反而增加[13]。這些結(jié)果表明小鼠腦膜淋巴引流減少會加重大腦纖維蛋白原水平和神經(jīng)炎癥的不利影響。

上述研究證明，衰老引起腦淋巴系統(tǒng)功能下降，代謝產(chǎn)物清除不及時，又會加重腦淋巴系統(tǒng)功能的損害，造成異常代謝物進(jìn)一步大量沉積，從而影響大腦整體功能。

腎為先天之本，藏精，主一身陰陽。腎精充足，五臟六腑始得充養(yǎng)；陰陽調(diào)和，臟腑機(jī)能方能平衡。若年老腎氣不足，腎臟虛衰、陰陽失衡，五臟六腑功能失調(diào)，則氣血津液運(yùn)化失常，釀痰生瘀，演變?yōu)閮?nèi)生濁毒；若不能及時清除，蘊(yùn)積過多，便會敗壞形體、耗傷臟腑經(jīng)絡(luò)，傷及腦絡(luò)、腦髓。腦絡(luò)受損、腦髓失充，臟腑虛損更著，痰瘀膠固益甚，進(jìn)一步加速釀毒。

Aβ、Tau 蛋白等病理產(chǎn)物皆屬于“內(nèi)生濁毒”范疇。在衰老者或AD 患者腦中發(fā)生的諸如Aβ沉積、Tau 蛋白異常聚集、神經(jīng)纖維纏結(jié)等變化，均可導(dǎo)致神經(jīng)突觸損傷及神經(jīng)元凋亡，并阻礙CSF 的生成，使其周轉(zhuǎn)率下降。進(jìn)一步的Aβ 清除受損、Tau 蛋白降解異常、CSF 高負(fù)荷、蛛網(wǎng)膜絨毛淀粉樣沉積和纖維化使得CSF 流動受限加著，加重對腦淋巴系統(tǒng)的損傷，形成惡性循環(huán)，使病情日趨惡化[25]。

綜上所述，AD 早期以“腎虛精衰”為始動因素，進(jìn)而導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，氣血津液失運(yùn)，痰瘀互結(jié)；或腦絡(luò)功能下降，虛氣流滯，脈絡(luò)瘀阻；致使痰瘀釀毒、毒損腦絡(luò)而成病絡(luò)。絡(luò)損則進(jìn)一步化生痰瘀，互結(jié)交阻，致使神機(jī)失用。即因衰老所致腦內(nèi)病理產(chǎn)物堆積，又可進(jìn)一步影響腦淋巴系統(tǒng)的相應(yīng)功能，絡(luò)損加重，加速釀毒，日久發(fā)為癡呆，并形成“腎虛釀毒”后“毒損腦絡(luò)”與“絡(luò)損釀毒”相互影響的惡性循環(huán)，即“腎虛-釀毒-傷絡(luò)”的病機(jī)演變。

5 結(jié)語

腦淋巴系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)及其功能的研究是令人鼓舞的，或能為“腎虛-釀毒-傷絡(luò)”理論提供新的基礎(chǔ)，進(jìn)一步深化中醫(yī)對于AD 病機(jī)演變的認(rèn)識，以確認(rèn)其病機(jī)核心，指導(dǎo)臨床中醫(yī)治則治法。同時，以腦淋巴系統(tǒng)、“腦絡(luò)”為基礎(chǔ)的中西醫(yī)理論的應(yīng)用并不局限于AD，還可涉及多種腦血管病變與神經(jīng)退行性疾病。但作為一個初為人知的新領(lǐng)域，腦淋巴系統(tǒng)仍是亟待深入甚至備受質(zhì)疑的，需要更多細(xì)致、創(chuàng)新的實(shí)驗(yàn)和臨床研究來探索其與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的聯(lián)系，為相關(guān)疾病的認(rèn)識與治療開辟新途徑。以腦淋巴系統(tǒng)與“腦絡(luò)”為基礎(chǔ)的理論有望成為部分中樞神經(jīng)疾病新的治療靶點(diǎn)，應(yīng)是中醫(yī)與西醫(yī)深入學(xué)習(xí)的共同方向，以期在臨床中推廣應(yīng)用，加強(qiáng)中西醫(yī)共同治療相關(guān)腦部疾病的聯(lián)系。