孫大偉 于文征 初文慧

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，山東濱州 256600

彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常見的侵襲性淋巴瘤，在中國占成人非霍奇金淋巴瘤（non Hodgkins lymphoma，NHL）的35% ～50%，繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）是指系統(tǒng)性淋巴瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），區(qū)別于原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）僅存在CNS。SCNSL 是指在有系統(tǒng)性淋巴瘤的基礎(chǔ)上存在中樞累及，一般中位總生存期（median survival time，MST）＜6 個(gè)月[1-2]。隨著利妥昔單抗（rituximab，R）及酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase，BTK）抑制劑等新藥的使用，改善了DLBCL 患者的療效，但仍有約5%[3-4]的DLBCL 患者會在初治期間或完成后不久發(fā)生CNS 復(fù)發(fā)，預(yù)后極差。所以，SCNSL 的治療及管理仍具有挑戰(zhàn)性，本文就DLBCL 繼發(fā)CNS 侵犯的治療及識別高?；颊叩姆肿由飳W(xué)相關(guān)進(jìn)展做一綜述。

1 DLBCL繼發(fā)CNS侵犯高危因素

1.1 臨床指標(biāo)危險(xiǎn)因素

2016 年德國一研究組首次開發(fā)了預(yù)后模型CNS-IPI[5]，共2164 例患者，最終納入6 個(gè)指標(biāo)（年齡＞60 歲、乳酸脫氫酶升高、體能狀態(tài)≥2、結(jié)外部位＞1、Ⅲ～Ⅳ期疾病、腎臟或腎上腺受累），分為三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)組，低風(fēng)險(xiǎn)組（占所有患者的46%）、中風(fēng)險(xiǎn)組（占41%）和高風(fēng)險(xiǎn)組（占12%），2 年CNS 發(fā)病率分別為0.6%、3.4%和10.2%，值得注意的是，有5 或6 個(gè)危險(xiǎn)因素的患者CNS 復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，分別為15.0%和32.5%。且特殊結(jié)外部位受累也與CNS 復(fù)發(fā)有關(guān)，如CNS-IPI 提到的腎及腎上腺累及，在局限期和晚期患者中，睪丸受累也是風(fēng)險(xiǎn)因素，十年CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為10%～25%[6]。在既往研究中[7-11]，乳房受累與CNS 復(fù)發(fā)較高相關(guān)（5%～19%），而其他結(jié)外部位（如子宮、骨髓等區(qū)域）的結(jié)果并不一致，可能無法獨(dú)立預(yù)測CNS 復(fù)發(fā)[12]，雖然CNS-IPI 是一個(gè)可靠的模型，在后續(xù)研究中也得到了驗(yàn)證，但缺乏敏感性及特異性，仍有半數(shù)CNS 復(fù)發(fā)發(fā)生在低至中度評分的患者中。

1.2 分子生物學(xué)危險(xiǎn)因素

最初病理學(xué)上根據(jù)腫瘤細(xì)胞所對應(yīng)的正常B 細(xì)胞的分化階段來劃分，采用基因表達(dá)譜（gene expression profile，GEP）將其分為三大類，其中80% ～85% 都可以歸類為生發(fā)中心（germinal center B-cell-like-lymphoma，GCB）亞型或活化B 細(xì)胞（activated B-cell-like-lymphoma，ABC）亞型，剩下的被稱為無法分型的，后根據(jù)免疫組化中CD10、Bcl-6 和Mum-1 三個(gè)抗原的表達(dá)情況將DLBCL 分成GCB 和非生發(fā)中心（Non-GCB）兩大類。隨著研究進(jìn)展，WRIGHT 等[13]提出了新的分子生物學(xué)分型，現(xiàn)共有七個(gè)亞型。如MCD 亞型[14]有以下幾個(gè)特點(diǎn)：①結(jié)外淋巴瘤經(jīng)常獲得MYD88 L265P 突變，而且經(jīng)常與CD79B 突變相伴；②原發(fā)結(jié)內(nèi)的MCD 大約有30%會轉(zhuǎn)移到結(jié)外器官，而其中約一半是“免疫豁免”的器官，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、睪丸等。即出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯的風(fēng)險(xiǎn)相對較高，預(yù)后較差。還有TP53 失活的非整倍體即A53[13]，TP53 失活即基因缺失/突變，非整倍體就是丟失或者額外增加了一條或幾條染色體，一般TP53 突變的DLBCL 的預(yù)后非常差，然而，在這個(gè)新的分類系統(tǒng)下，A53 預(yù)后并不算差，雖然還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，且隨著疾病進(jìn)展，某一亞型的DLBCL逐漸獲得了其他亞型所特有的一些遺傳學(xué)改變，各亞型間的界限可能會變得更加模糊，但隨著二代測序（next-generation sequencing，NGS）發(fā)展，對揭示DLBCL 形成和發(fā)展的遺傳學(xué)背景，做出精確的預(yù)后判斷，更有可能幫助識別CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者。

2 DLBCL繼發(fā)性CNS侵犯的臨床特點(diǎn)及診斷

多項(xiàng)研究[2-3，15]發(fā)現(xiàn)DLBCL 出現(xiàn)CNS 侵犯多發(fā)生在一線治療結(jié)束后或首次復(fù)發(fā)時(shí)，且侵犯部位多以腦實(shí)質(zhì)為主，中位時(shí)間約9 個(gè)月。EL-GALALY 等[2]研究共納入291 例SCNSL 患者。254 例（87%）首次復(fù)發(fā)時(shí)發(fā)生SCNSL，113 例（39%）并發(fā)全身復(fù)發(fā)。SCNSL 后的中位隨訪時(shí)間為48 個(gè)月，中位OS為3.9 個(gè)月，2 年總生存期（overall survival，OS）率為20%，當(dāng)出現(xiàn)典型的CNS 受累相關(guān)癥狀（頭暈、頭痛、嘔吐等）并結(jié)合影像學(xué)和/或病理學(xué)，即可診斷為SCNSL。

3 DLBCL繼發(fā)性 CNS侵犯的治療和預(yù)后

既往研究表明SCNSL 通常預(yù)后不良，生存期中位數(shù)約為6 個(gè)月[1-2]，確定有效的治療方法仍然困難，大多數(shù)患者在治療后不久仍會進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

3.1 鞘內(nèi)注射（intrathecal injection，IT）治療

IT 一直被用作DLBCL 的CNS 預(yù)防治療，最近一項(xiàng)對獨(dú)立IT 治療的系統(tǒng)回顧分析了7357 例接受抗cd20 單克隆抗體為基礎(chǔ)的免疫化療的患者，包括3 項(xiàng)事后試驗(yàn)、1 個(gè)前瞻性數(shù)據(jù)庫和10 項(xiàng)回顧性研究[16]，未發(fā)現(xiàn)IT 預(yù)防與降低CNS 復(fù)發(fā)率相關(guān)。且有證據(jù)表明，在老年患者使用IT 預(yù)防治療后增加感染相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)[17]，DLBCL 患者的CNS 侵犯部位以腦實(shí)質(zhì)為主，IT 無法達(dá)到有效濃度，故更推薦采用大劑量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate，HDMTX）預(yù)防。

3.2 HD-MTX

HD-MTX 越來越多地用于DLBCL 的CNS 治療，一項(xiàng)回顧性研究比較了CNS 治療的三種不同方案：IT-MTX 與R-CHOP 為組1；R-CHOP 與ITMTX 和兩個(gè)周期HD-MTX 為組2；劑量密集型全身抗代謝藥物化療（Hyper-CVAD 或CODOXM/IVAC）與IT/IV MTX 為組3。得出結(jié)論即對217例被確診的患者（1 ～3 組分別為49 例、125 例和43 例），中位隨訪時(shí)間為3.4 年，發(fā)生23 例CNS 復(fù)發(fā)（1 ～3 組分別為12、10 和1 例）。1 ～3 組CNS的3 年復(fù)發(fā)率分別為18.4%、6.9%和2.3%[18]。提示HD-MTX 有效降低了CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是可選的CNS 預(yù)防手段。同時(shí)近期多項(xiàng)研究并不支持HD-MTX 的作用，值得注意的是有研究對2300 例SCNSL 高危患者進(jìn)行多中心回顧性的研究[19]，基于CNS-IPI（4 ～6 分）、雙打擊FISH 異常或涉及高危部位（乳房或睪丸）。410 例患者（17.8%）接受HD-MTX 治療（265 例患者單獨(dú)接受HD-MTX治療；145 例患者聯(lián)合鞘內(nèi)甲氨蝶呤（IT-MTX）治療；435 例患者單獨(dú)接受IT-MTX 治療；1455 例患者兩者均未接受。HD-MTX 組和no-HD-MTX 組的5 年累計(jì)CNS 復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為9.1%vs.8.4%），同時(shí)對系統(tǒng)治療結(jié)束時(shí)實(shí)現(xiàn)完全緩解（complete response，CR）的患者（5 年累計(jì)CNS復(fù)發(fā)率5.0%vs.6.0%）及高危特征患者差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另PUCKRIN 等[20]的一項(xiàng)回顧性分析顯示，中位隨訪35.3 個(gè)月（0.29 ～105.7 個(gè)月），其中CNS-IPI（0 ～1 分）組的復(fù)發(fā)率為1.9%；CNS-IPI（2 ～3 分）為4.9%；CNS-IPI（4 ～6分）組為12.2%（P＜ 0.001）。326 例高?；颊咧杏?15 例（35.3%）接受HD-MTX 治療，其中CNSIPI 評分4 ～6 分者96 例（83.5%），雙打擊淋巴瘤45 例（39.1%），睪丸淋巴瘤4 例（3.5%）。HD-MTX劑量的中位數(shù)為2 次。使HD-MTX 與不使用HDMTX 的中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似（11.2%vs.12.2%，P=0.82），這項(xiàng)研究并沒有證明預(yù)防性應(yīng)用HD-MTX 在這一高危患者群體中的益處。這兩項(xiàng)都是回顧性研究，存在一定缺陷，LEWIS 等[19]的研究中HD-MTX 組的患者相對較少，可能導(dǎo)致高危患者獲益遺漏，而PUCKRIN 等[20]的研究結(jié)果可能由于在應(yīng)用HD-MTX 治療CNS 復(fù)發(fā)組中應(yīng)用治療方案更強(qiáng)，導(dǎo)致全身系統(tǒng)疾病控制更好有關(guān)，證明HD-MTX 可能不能顯著降低大多數(shù)按傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)被認(rèn)為是“高風(fēng)險(xiǎn)”患者的CNS 復(fù)發(fā)率，HD-MTX可能有助于防止初始治療時(shí)DLBCL 擴(kuò)散至CNS，但不能阻擋DLBCL 的復(fù)發(fā)或進(jìn)展，且考慮到HDMTX 的毒性如急性腎損傷、黏膜炎等，對絕大多數(shù)患者現(xiàn)更傾向于治療結(jié)束后給藥或者優(yōu)先考慮全身治療和完全放棄HD-MTX。

3.3 自體造血干細(xì)胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）及嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T）治療

近年來，包括HD-MTX 在內(nèi)的強(qiáng)化化療加ASCT的組合已被采用，2 年生存率為25%～68%[21-22]。而PUCKRIN 等[20]的回顧分析，高危組患者68例（20.9%）接受ASCT 鞏固治療CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)6.0%，3 年無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）為69.8%，3 年總生存期（overall survival，OS）為73.7%，對比不接受ASCT 患者，CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)13.7%，提示ASCT 減低CNS 復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 同時(shí)CAR-T 治療DLBCL 也有廣泛前景，可由于CAR-T 治療的神經(jīng)毒性，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）及免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（immune effector cellassociated neurotoxicity syndrome，ICANS），導(dǎo)致關(guān)于SCNSL 患者研究中樣本量較少，一項(xiàng)研究顯示6例SCNSL 患者中3 例達(dá)到CR 率為60%，2 例發(fā)生3 級神經(jīng)系統(tǒng)事件[23]，同時(shí)GHAFOURI 等[24]的一項(xiàng)回顧分析，對5 例均有CNS 受累（2 例腦實(shí)質(zhì)，3 例腦實(shí)質(zhì)和小腦膜）的患者行CAT-T 治療，結(jié)果顯示：中位PFS 和OS 分別為134.2 d 和155.0 d，提示在這個(gè)小樣本的回顧性研究中，在對ICANS 及CRS 良好的管理下，CAR-T 對治療SCNSL 患者可獲得較好的緩解率和良好的安全性。

3.4 BTK抑制劑

HD-MTX 因?yàn)槠涠拘暂^大而在老年患者治療中受限，而IT 無法達(dá)到穩(wěn)定的血藥濃度且容易增加感染相關(guān)住院風(fēng)險(xiǎn)。所以BTK 抑制劑在SCNSL 治療中值得注意。在GROMMES 等[25]在一項(xiàng)Ⅱ期研究中，對44 例淋巴瘤（其中PCNSL 29 例，SCNSL 15 例）進(jìn)行伊布替尼單藥治療，3 例接受伊布替尼560 mg，41 例接受840 mg。中位隨訪22 個(gè)月，結(jié)果顯示，總有效率為78%（31/40)；PCNSL 占81%（22/27）；SCNSL（9/13），SCNSL 患者客觀緩解率（objective response rate，ORR）可達(dá)69%，同時(shí)LEWIS 等[26]在一項(xiàng)研究中，對33 例接受伊布替尼單藥或聯(lián)合其他治療的PCNSL（n=9）或SCNSL（n=24）患者。ORR為58%（CR 率為55%）。PCNSL 患者的中位PFS 和OS 均為3.1 個(gè)月，對于SCNSL，分別是10.2 和11.5個(gè)月。提示伊布替尼單藥或聯(lián)合化療CR 率較高。

4 結(jié)語與展望

CNS 受累是一種不常見且通常預(yù)后極差的事件，目前DLBCL 治療領(lǐng)域取得了一些進(jìn)展，但如何準(zhǔn)確預(yù)測CNS 累及并制訂個(gè)體化治療仍面臨挑戰(zhàn)，需要開發(fā)更具體的方法來識別CNS 復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)患者，并對這些患者進(jìn)行更有效的預(yù)防干預(yù)，未來的發(fā)展應(yīng)側(cè)重于整合分子學(xué)（即ABC、DLBCL 遺傳學(xué)亞型）和臨床風(fēng)險(xiǎn)因素（即CNS-IPI、結(jié)外病灶數(shù)量和高危部位），以識別極高?；颊撸珹SCT 及CAR-T 對疾病有一定緩解率，需要進(jìn)一步大樣本實(shí)驗(yàn)研究。