朱佳莉，陳順波，劉 瑤

（1.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院麻醉科，浙江 杭州 310009；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院麻醉科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

機(jī)械通氣時(shí)吸入氧濃度（Fraction of inspiration O2，F(xiàn)iO2）升高對(duì)預(yù)防或糾正低氧血癥很重要，但也可能導(dǎo)致高氧血癥。單肺通氣（One lung ventilation，OLV）是潛在大量氧氣暴露的強(qiáng)烈危險(xiǎn)因素。高氧的負(fù)面影響尚不清楚，有研究表明，高氧可能會(huì)增加氧化應(yīng)激和炎癥因子的產(chǎn)生，增加急性肺不張和術(shù)后肺并發(fā)癥（Postoperative pulmonary complications，PPCs）的發(fā)生率。目前認(rèn)為胸外科肺損傷的病理生理機(jī)制是復(fù)雜的，低氧血癥、氧化應(yīng)激、肺復(fù)張和手術(shù)等因素均可在肺損傷中發(fā)揮作用。肺特異性蛋白Clara 16（Clara cell protein 16, CC16）是肺損傷的特異性標(biāo)志物，血清CC16 水平的變化對(duì)術(shù)后肺損傷的診斷具有重要指導(dǎo)意義。炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）可以釋放到血液中。一項(xiàng)前瞻性觀察研究認(rèn)為，當(dāng)FiO2增加5%，發(fā)生PPCs 的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加8%。研究建議在圍術(shù)期保持低中度FiO2（30% ～50%），以確保達(dá)到滿意的氧合和減少肺損傷發(fā)生。但關(guān)于如何在胸外科通氣管理中提供合適的FiO2的臨床問(wèn)題，文獻(xiàn)中缺乏共識(shí)。本研究擬通過(guò)觀察不同F(xiàn)iO2對(duì)單肺通氣患者術(shù)后肺損傷血清炎性標(biāo)志物和炎癥因子表達(dá)的影響，為相關(guān)臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（201712842），患者及家屬已簽署知情同意書(shū)。選取2018 年3 月—2019 年3 月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院行擇期全麻胸腔鏡下胸科手術(shù)的患者，性別不限，年齡45 ～70 歲，BMI 18 ～29 kg/m2，ASA 分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，術(shù)前FEV1/FVC ＞70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在支氣管哮喘或氣道高反應(yīng)疾??；存在心、肝、腎功能不全；術(shù)前存在充血性心力衰竭、肺功能不全、感染、血液或免疫系統(tǒng)疾??；再次行胸科手術(shù)；拒絕配合研究。終止標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)中改為開(kāi)放手術(shù)；術(shù)中SpO2≤92%。本研究最終納入64 例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為60% 組（L 組）和100% 組（H 組），每組32 例。兩組患者的年齡、性別、BMI、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前肺功能、教育程度、術(shù)前SpO2、術(shù)前合并癥相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

1.2 麻醉方法

術(shù)前常規(guī)禁飲禁食，患者入手術(shù)室監(jiān)測(cè)BP、HR、SpO2，局麻下橈動(dòng)脈穿刺置管持續(xù)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血壓。麻醉誘導(dǎo)前行FiO2（100%）純氧給氧去氮2 min，然后依次靜脈注射咪達(dá)唑侖0.03 ～0.05 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.15 ～0.2 mg/kg、舒芬太尼0.5 ～1 μg/kg。誘導(dǎo)后置入雙腔管（女性35F或37F，男性37F 或39F），以纖維支氣管鏡定位確定導(dǎo)管位置后連接呼吸機(jī)行正壓通氣，所有患者均采用容量控制模式，呼吸機(jī)參數(shù)調(diào)節(jié)如下：VT6 ～8 mL/kg，RR 10 ～14 次/ 分，I:E=1:2，氧流量2 L/min，將L 組的FiO2設(shè)置為60%，將H 組的FiO2設(shè)置為100%。單肺通氣期間將RR 調(diào)整為12 ～16 次/ 分，其余參數(shù)不變，維持PETCO2在30 ～40 mmHg。麻醉維持期間靜脈持續(xù)泵注丙泊酚4 ～8 mg/kg/h、瑞芬太尼0.1 ～0.5 μg/kg/min，間斷追加順式阿曲庫(kù)銨維持肌松，吸入1% ～2% 七氟烷維持麻醉深度在BIS值40 ～60。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）手術(shù)相關(guān)指標(biāo)：由科室相同人員記錄兩組患者的年齡、性別、BMI、術(shù)前血紅蛋白、術(shù)前肺功能指標(biāo)、教育程度、術(shù)前SpO2、術(shù)前合并癥。（2）肺損傷標(biāo)志物和炎癥因子：采用ELISA 技術(shù)檢測(cè)術(shù)前及術(shù)后橈動(dòng)脈血中肺損傷血清標(biāo)志物CC16 和炎癥因子IL-1β、IL-6、TNF-α。（3）術(shù)后肺部并發(fā)癥：PPCs 的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括術(shù)后7 天內(nèi)出現(xiàn)以下一種或多種并發(fā)癥:肺部感染、肺不張、胸腔積液或低氧血癥。肺部感染定義為胸片上出現(xiàn)新的進(jìn)行性浸潤(rùn)及出現(xiàn)發(fā)熱（體溫＞38℃）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常（＜4×109/L或≥12×109/L）。肺不張定義為胸片上出現(xiàn)肺密度增高影，縱隔、肺門(mén)或膈肌向受累部位移位。胸腔積液定義為胸片顯示肋膈角鈍化。低氧血癥定義為SpO2＜90%，或動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示PaO2≤60 mmHg。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)方差分析，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2 檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)前和術(shù)后CC16、炎癥因子的比較

與術(shù)前相比，術(shù)后兩組患者CC16、IL-6 濃度明顯升高（P＜0.001）。與L 組相比，H 組患者術(shù)后CC16、IL-6 濃度更高（P＜0.05）。IL-1β、TNF-α組內(nèi)和組間相比差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者術(shù)前和術(shù)后CC16、IL-6、IL-1β、TNF-α 變化的比較（±s）

注：*與L 組相比，P ＜0.05；### 與術(shù)前相比，P ＜0.001。

指標(biāo)時(shí)間L 組(n=32)H 組(n=32)CC16(ng·mL-1)術(shù)前13.13±9.6113.69±8.14術(shù)后31.42±14.07###39.18±13.36###*IL-6(pg·mL-1)術(shù)前16.19±5.2116.13±5.57術(shù)后26.73±11.81###34.69±16.26###*IL-1β(pg·mL-1)術(shù)前5.31±3.634.96±2.23術(shù)后6.22±5.485.06±1.70 TNF-α(pg·mL-1)術(shù)前37.66±8.1239.24±10.94術(shù)后38.93±6.1840.59±8.82

2.2 兩組患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的比較

統(tǒng)計(jì)兩組患者術(shù)后7 天肺部并發(fā)癥發(fā)生情況，H組患者PPCs 總例數(shù)為12 例（37.5%），其中肺部感染4 例，肺不張1 例，低氧血癥3 例，肺部感染合并胸腔積液2 例，肺部感染合并低氧血癥1 例，肺部感染、肺不張合并低氧血癥1 例。L 組患者PPCs 總例數(shù)為4例（12.5%），其中肺部感染1 例，胸腔積液1 例，肺部感染合并低氧血癥1 例，肺部感染合并肺不張1 例。H 組PPCs 發(fā)生率明顯高于L 組（P=0.041）。

3 討論

胸科手術(shù)單肺通氣術(shù)后肺損傷的影響因素較多，涉及手術(shù)創(chuàng)傷、單肺通氣時(shí)長(zhǎng)、呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷、缺血缺氧等。研究表明，吸入較高濃度的氧氣可以為組織器官提供良好的氧供，降低手術(shù)傷口的感染率，但同時(shí)也會(huì)增加氧中毒肺損傷和術(shù)后肺不張的發(fā)生率[1]。臨床認(rèn)為是吸入高濃度氧氣導(dǎo)致氧氣再吸收和肺泡塌陷，從而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，增加了肺損傷等呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Staehr-Rye 和同事們報(bào)道的全麻期間FiO2對(duì)73 922 例行非心胸外科手術(shù)患者術(shù)后主要呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥（包括再次插管、呼吸衰竭、肺炎和肺水腫）影響的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)iO2與術(shù)后主要呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率的增加有關(guān)。Della 等建議在單肺通氣麻醉管理期間，只要能維持SpO2≥90%，應(yīng)盡量避免吸入純氧。當(dāng)FiO2＞60% 時(shí)，高氧性急性肺損傷的發(fā)生率將會(huì)隨著暴露時(shí)間的增長(zhǎng)而增加。本研究結(jié)果顯示，與100% 的FiO2相比，60% 的FiO2能降低單肺通氣手術(shù)患者血清IL-6、CC16 的水平，減少術(shù)后肺損傷和肺部并發(fā)癥（不包含肺損傷）的發(fā)生。

CC16 是一種特異性分泌蛋白，一般由終末細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管中的Clara 細(xì)胞分泌，能夠反映Clara 細(xì)胞損傷和肺泡毛細(xì)血管屏障通透性改變，在呼吸道抗氧化應(yīng)激和抗炎中起著重要的作用。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)肺損傷動(dòng)物模型會(huì)出現(xiàn)肺泡上皮通透性增加、Clara 細(xì)胞數(shù)量減少、血液中CC16 水平升高的情況。IL-6 是細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，在急性炎癥反應(yīng)中處于中心地位，與炎癥性疾病及感染程度直接相關(guān)。IL-1β 具有較強(qiáng)的促炎活性，可誘導(dǎo)多種促炎介質(zhì)，如細(xì)胞因子和趨化因子。TNF-α 是一種多效性促炎細(xì)胞因子，屬于TNF 配體超家族。TNF-α在調(diào)節(jié)多種免疫、感染、炎癥過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用。機(jī)械通氣可刺激肺巨噬細(xì)胞分泌IL-6、IL-1β、TNF-α 等多種細(xì)胞因子，激活絲裂原活化蛋白激酶通路（NF-κB），參與和調(diào)控各種炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子的表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，與術(shù)前相比，術(shù)后兩組患者CC16、IL-6 濃度明顯升高（P＜0.001）。表明患者術(shù)后存在Clara 細(xì)胞損傷和肺泡毛細(xì)血管屏障改變，全身炎癥反應(yīng)嚴(yán)重，會(huì)釋放炎癥因子入血，加重肺部損傷。與L 組相比，H 組患者術(shù)后CC16、IL-6濃度更高（P＜0.05）。說(shuō)明60% 的FiO2有一定的保護(hù)作用，能減少肺損傷和炎癥反應(yīng)。在本研究中，IL-1β、TNF-α 水平術(shù)前術(shù)后未見(jiàn)明顯差異，原因可能是炎癥因子的高峰期未進(jìn)行動(dòng)態(tài)追蹤和手術(shù)刺激、感染、疼痛等其他因素形成了干擾。因此，CC16血清濃度對(duì)臨床檢測(cè)肺損傷具有一定的參考意義。

隨著對(duì)機(jī)械通氣的深入研究，較多的回顧性和隨機(jī)對(duì)照研究提示FiO2與肺部并發(fā)癥之間存在密切的聯(lián)系。一項(xiàng)對(duì)接受非心胸外科手術(shù)機(jī)械通氣患者大樣本數(shù)據(jù)的回顧分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)中高FiO2中位數(shù)與術(shù)后主要呼吸道并發(fā)癥的復(fù)合結(jié)局顯著相關(guān)。高FiO2也會(huì)增加30 天死亡率。據(jù)報(bào)道，腹部手術(shù)中高FiO2患者的長(zhǎng)期死亡率也有所上升，F(xiàn)iO2相關(guān)死亡率的增加可能與心功能損害有關(guān)，高氧性肺水腫增多的部分原因可能是心肌損傷導(dǎo)致心源性肺水腫發(fā)生。肺保護(hù)性通氣策略越來(lái)越受到臨床的重視。術(shù)后肺部并發(fā)癥是影響患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的重要因素之一，會(huì)影響患者的住院時(shí)長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用、快速康復(fù)等[2]。本研究中L 組術(shù)后肺部并發(fā)癥總例數(shù)為4 例，H 組術(shù)后肺部并發(fā)癥總例數(shù)為12 例，L 組明顯少于H 組，并且并發(fā)癥嚴(yán)重程度較H 組輕，進(jìn)一步說(shuō)明與100% 的FiO2相比，60% 的FiO2在圍術(shù)期單肺通氣期間能減少氧化應(yīng)激反應(yīng)和肺損傷的發(fā)生，并維持患者的氧合；能夠減輕患者的肺部并發(fā)癥，加快患者的術(shù)后康復(fù)。肺泡內(nèi)氧分壓過(guò)高會(huì)導(dǎo)致較小的肺單位更快地塌陷，主要原因是較多的氧氣經(jīng)關(guān)閉的肺泡或通氣極低的肺泡吸收到血液中，從而導(dǎo)致肺內(nèi)分流和氧合受損。肺不張的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)取決于氧濃度和高氧治療時(shí)間。氧相關(guān)肺損傷的另一個(gè)可能機(jī)制是高氧引起的氧化應(yīng)激。高氧和炎癥可促進(jìn)活性氧的形成，加重細(xì)胞的損傷[3]。

本研究的不足之處如下：未能動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清CC16 及炎癥因子的動(dòng)態(tài)變化；未能對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪，缺少對(duì)于FiO2術(shù)后長(zhǎng)期影響的評(píng)價(jià)。

綜上所述，與100% 的FiO2相比，60% 的FiO2能夠減輕患者的術(shù)后肺損傷和肺部炎癥反應(yīng)，減少術(shù)后感染的發(fā)生，可作為單肺通氣肺保護(hù)性通氣策略之一，但其長(zhǎng)遠(yuǎn)效應(yīng)還需進(jìn)一步研究。