劉 越 賀夢霞 趙翰鵬 黃曉峰 郭 泰 孟倩麗 崔 穎

糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，超過 1/3的糖尿病患者合并DR，是世界范圍內(nèi)青壯年勞動人群首要的致盲眼病[1]。多項流行病學(xué)調(diào)查顯示，高血糖、高血壓、肥胖和胰島素抵抗是2型糖尿病(T2DM)患者DR發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素[2-3]。盡管視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和玻璃體切割術(shù)等治療手段不斷發(fā)展，然而，這些控制中晚期視網(wǎng)膜微血管病變的治療措施并不能逆轉(zhuǎn)DR患者視功能的損傷，糖尿病患者在出現(xiàn)眼底微血管損傷之前，視網(wǎng)膜已出現(xiàn)病理改變[4]。因此，積極控制血糖、血壓、肥胖等全身高危因素將有利于減緩DR進展，尤其是在糖尿病早期即進行藥物干預(yù)。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)是一種新型的口服降糖藥，具有不依賴胰島素的降糖、減重、降血壓等作用。多項研究指出，SGLT2i具有心臟和腎臟保護作用[5-9]。最新研究表明，SGLT2i可有效延緩DR發(fā)展[10-12]，因此，本文就SGLT2i對DR保護作用的研究進展進行綜述。

1 SGLT2i的藥理作用

SGLT2i是一種選擇性鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑，主要通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(SGLT2)，減少腎小管對葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄從而發(fā)揮降糖作用[13]，除具有不依賴胰島素的降糖、減重、降血壓作用外，SGLT2i還通過改善胰島素抵抗、改善血脂異常、抗炎和抗氧化等發(fā)揮對糖尿病患者心臟和腎臟保護作用；多項臨床研究表明，SGLT2i能夠有效減少T2DM患者心血管事件的發(fā)生并降低糖尿病腎病惡化的風(fēng)險[14-16]。無論是否患有糖尿病，在心力衰竭和射血分數(shù)降低的患者中，服用SGLT2i(達格列凈)均能夠遏制心力衰竭惡化，降低心血管原因的死亡和住院風(fēng)險[17]。美國糖尿病協(xié)會(ADA)2022年發(fā)布的《糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)》推薦降糖藥物SGLT2i作為T2DM合并動脈粥樣硬化性心血管疾病或高危因素、心力衰竭和(或)慢性腎病患者的初始治療藥物[18]。歐洲心臟病協(xié)會將SGLT2i列為心衰核心治療藥物[19]。最新臨床研究表明，SGLT2i能減緩T2DM患者DR的進展[11,20-21]。

2 SGLT2i對視網(wǎng)膜保護的臨床研究

近年來，一系列探討SGLT2i對DR保護作用的臨床研究相繼揭曉[10-12,22-24]。韓國學(xué)者通過回顧性研究分析了使用不同降糖藥的T2DM患者DR進展情況，SGLT2i干預(yù)組(21例)較磺脲類藥物組(71例)DR進展風(fēng)險降低(14%vs.44%，P=0.014)。有研究通過傾向性評分匹配年齡、DM持續(xù)時間、初始DR分級和糖化血紅蛋白(HbA1c)水平后，SGLT2i顯著降低DR進展風(fēng)險；另外，根據(jù)血糖控制狀態(tài)(基于HbA1c數(shù)據(jù))和初始DR分級匹配患者后，SGLT2i仍然對DR有保護作用；HbA1c水平在各組之間沒有差異，影響DR進展的玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射的數(shù)量在各組之間沒有差異[11]；這表明，SGLT2i對DR進展的保護作用獨立于降糖作用。一項前瞻性、單中心、安慰劑對照、雙盲、隨機交叉IIIb期研究證明，與安慰劑組相比，達格列凈能有效降低T2DM患者血糖，降低視網(wǎng)膜毛細血管的過度灌注，有助于減緩DR的進展[12]。Mieno等[10]進行了一項回顧性研究，納入行玻璃體切割術(shù)后發(fā)生糖尿病性黃斑水腫(DME)且持續(xù)超過6個月，予以SGLT2i治療的患者5例10眼，收集患者基線及治療后3個月、6個月和12個月時的視力(VA)和中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者CRT從500.5 μm顯著降低至410.0 μm (P<0.01)、378.0 μm (P<0.01)和 339.0 μm (P<0.01)，VA (logMAR)從0.35提高到0.15 (P=0.038)、0.20(P=0.157)和0.20(P=0.096)，該結(jié)果表明，SGLT2i有利于提高PPV術(shù)后慢性DME患者的VA，減輕DME。日本學(xué)者報道了慢性DME患者經(jīng)過包括類固醇注射和激光光凝術(shù)在內(nèi)的多模式治療后，DME仍持續(xù)存在，給予SLGT2i治療后(患者未行抗VEGF治療)患者DME顯著改善，且這一作用持續(xù)了6～30個月[22]。一項關(guān)于光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)的前瞻性研究表明， SGLT2i可能有助于預(yù)防DR的發(fā)展[23]。然而2021年發(fā)表的一篇Meta分析評估了SGLT2i對T2DM相關(guān)眼病和DR的影響，該分析最終納入了9項研究，涉及39 982例患者，平均隨訪時間為2.8年，共1414例T2DM相關(guān)眼病，其中DR患者624例，SGLT2i與T2DM相關(guān)眼病風(fēng)險(RR=0.97,95%CI0.85～1.11)和DR風(fēng)險(RR=0.98,95%CI0.84～1.16)無關(guān)，盡管無統(tǒng)計學(xué)意義，但仍然提示SGLT2i對T2DM患者眼病具有抑制作用[24]；此外，該Meta分析存在一定局限性，納入的研究偏少，研究對象無血糖控制情況，無糖尿病相關(guān)眼病嚴(yán)重程度及分類。因此，未來仍然需要大量前瞻性的研究來探索SGLT2i在DR中的具體作用。

3 SGLT2i對視網(wǎng)膜保護的基礎(chǔ)研究

SGLT2i在動物模型和細胞模型中均被證明具有延緩DR進展的作用。Hanaguri等[25]通過建立T2DMdb/db小鼠模型研究SGLT2i(托格列凈)對T2DM小鼠視網(wǎng)膜血流調(diào)節(jié)異常、神經(jīng)-視網(wǎng)膜功能障礙和神經(jīng)血管耦合受損的影響，結(jié)果顯示，長期使用托格列凈控制血糖可顯著抑制視網(wǎng)膜膠質(zhì)細胞激活和VEGF表達，改善視網(wǎng)膜血流和神經(jīng)視網(wǎng)膜功能障礙。日本學(xué)者研究了SGLT2i(依格列凈)對自發(fā)性糖尿病(SDT)大鼠的視網(wǎng)膜病變、腎病和神經(jīng)病變等糖尿病大鼠微血管并發(fā)癥進展的影響，實驗組給予雄性SDT大鼠依格列凈12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與糖尿病組相比，依格列凈可降低SDT大鼠HbA1c水平，降低視網(wǎng)膜電圖的振蕩電位，減少視網(wǎng)膜外核層的紊亂，同時抑制白內(nèi)障形成，增加運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度，降低腎小球硬化的嚴(yán)重程度，因此，依格列凈可有效改善糖尿病大鼠微血管并發(fā)癥的進展[26]。有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2i(恩格列凈)能夠顯著降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的模型小鼠的血糖水平，并證實，恩格列凈可改善1型糖尿病模型小鼠的DR、糖尿病神經(jīng)病變(DPN)的進展，并減輕全身氧化應(yīng)激[27]。Matthews等[17]通過建立糖尿病小鼠模型發(fā)現(xiàn)，SGLT2在Akimba小鼠的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞中表達；早期給予恩格列凈后，糖尿病小鼠體重減輕、多飲減少，空腹血糖水平降低，腎體重比降低；玻璃體中白蛋白染色降低，視網(wǎng)膜毛細血管滲漏顯著減少，視網(wǎng)膜中VEGF的表達顯著減少，為玻璃體內(nèi)注射SGLT2i提供了一定的理論依據(jù)。以上研究表明，SGLT2i不僅對糖尿病模型動物的視網(wǎng)膜神經(jīng)病變有明確的保護作用，還對微血管并發(fā)癥有保護作用，因此探討SGLT2i對DR的具體作用機制成為研究焦點。

4 SGLT2i對DR保護作用的潛在機制

4.1 SGLT2i通過控制全身危險因素間接發(fā)揮視網(wǎng)膜保護作用SGLT2i的降糖機制為抑制SGLT2對葡萄糖的重吸收，可使葡萄糖從尿液排泄，從而發(fā)揮降糖作用；而降血壓機制可能是SGLT2i使尿鈉排泄增加30%～60%，與葡萄糖排泄引起的滲透性利尿有關(guān)，或與促進排尿時對腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的抑制作用有關(guān)。SGLT2i可能降低交感神經(jīng)血管收縮張力和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性[28]，抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活，防止視網(wǎng)膜外層神經(jīng)元的損傷[29]，從而起到對DR早期視網(wǎng)膜神經(jīng)病變的保護作用。

4.2 SGLT2i對視網(wǎng)膜微血管的保護作用高血糖會損害血管內(nèi)皮細胞功能，導(dǎo)致微血管并發(fā)癥的發(fā)生。血管內(nèi)皮細胞功能障礙涉及黏附分子、趨化因子、白細胞增殖、血小板活化和血管平滑肌細胞增殖和遷移。SGLT2i清除視網(wǎng)膜微循環(huán)中的過量葡萄糖，從而降低糖毒性、氧化應(yīng)激、低級別炎癥，并恢復(fù)胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。通過預(yù)防持續(xù)糖誘導(dǎo)的血管功能障礙和內(nèi)皮細胞功能障礙，從而改善微血管病變[30]。糖尿病微血管病變可以通過血糖控制以外的機制來預(yù)防，由于視網(wǎng)膜周細胞中葡萄糖過度積累而導(dǎo)致的山梨醇蓄積和蛋白激酶C (PKC)激活會抑制Na+-K+-ATP酶，導(dǎo)致Na+增加，致使細胞腫脹，過量的葡萄糖和Na+通過SGLT2進入視網(wǎng)膜周細胞是DR的上游觸發(fā)因素[31]；SGLT2i可能通過對視網(wǎng)膜周細胞的直接作用來保護視網(wǎng)膜。

4.3 SGLT2i通過抗炎對DR的保護作用SGLT2i具有抗炎作用，緩解DR進展。炎癥在DR發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵作用。在高血糖刺激下，通過氧化應(yīng)激、晚期糖基化終末產(chǎn)物堆積等途徑，激活膠質(zhì)細胞釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素1β(IL-1β)、IL-6等炎癥因子，破壞血-視網(wǎng)膜屏障結(jié)構(gòu)的完整性，促進視網(wǎng)膜神經(jīng)元的凋亡和新生血管的生成，導(dǎo)致血管滲漏和DME，加劇DR的進展。恩格列凈通過抑制肝臟和脂肪組織的巨噬細胞M1極化，減少血漿TNF-α的水平，從而減輕肥胖引起的慢性炎癥和胰島素抵抗[32]。SGLT2i(卡格列凈)通過腺嘌呤核糖核苷酸激活的蛋白激酶依賴性和非依賴性機制抑制血管內(nèi)皮細胞中IL-1β刺激的細胞因子和趨化因子分泌[33]。在糖尿病腎病中的研究顯示，SGLT2i能通過抑制 CD68 巨噬細胞的積累，以及核因子κB(NF-κB)的 p65亞基、Toll 樣受體4、單核細胞趨化蛋白和骨橋蛋白的表達來抑制炎癥反應(yīng)[34]；達格列凈以濃度依賴方式逆轉(zhuǎn)了高血糖增加的丙二醛、超氧化物歧化酶、細胞間黏附分子1、高遷移率族蛋白 B1(HMGB1)、晚期糖基化終產(chǎn)物受體(RAGE)和NF-κB的mRNA和蛋白質(zhì)表達，達格列凈能通過抑制HMGB1-RAGE-NF-κB信號通路顯著降低炎癥標(biāo)志物水平，延緩糖尿病腎病的進展[35]；DR與糖尿病腎病有類似的發(fā)病機制，推測SGLT2i的抗炎作用能夠有效緩解DR的進展，需進一步探明其靶點及作用機制。

5 前景和展望

綜上所述，SGLT2i通過控制血糖、血壓、體重等DR發(fā)生的高危因素從而減緩DR的進展，并對DR具有直接保護作用。雖然DR的發(fā)病機制尚不甚明確，但保護視網(wǎng)膜神經(jīng)-血管單元、抗炎及抗氧化仍然是治療DR的重要環(huán)節(jié)，因此，探明SGLT2i在DR中的具體作用機制將有助于對DR患者進行針對性的系統(tǒng)用藥以及在改善患者全身狀況的同時保護視網(wǎng)膜。因此，SGLT2i對于改善DR具有巨大的臨床應(yīng)用潛能，相信隨著研究的不斷深入，SGLT2i改善DR的機制將會越來越明確，這為DR的早期干預(yù)提供了有力的依據(jù)。