邵 毅 溫佳怡 令 倩

年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是一種侵及視網(wǎng)膜黃斑區(qū)域的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致患者視物變形、中心視力下降甚至喪失。目前，AMD是歐洲國(guó)家65 歲以上人群視力損害和視力喪失的重要原因，我國(guó)第三大致盲性眼病，占全世界失明人口的 8.70%[1]。預(yù)計(jì)到2040年，全球AMD患者將達(dá)2.88億[2]。AMD的發(fā)病機(jī)制尚未明確，涉及補(bǔ)體、脂質(zhì)、血管生成、炎癥和細(xì)胞外基質(zhì)等相關(guān)信號(hào)通路的失調(diào)，其重要的病理改變?yōu)槊}絡(luò)膜新生血管(CNV) 形成[3]，進(jìn)而引起滲出、出血、視網(wǎng)膜水腫等改變，影響患者中心視力。因此，AMD的診斷和治療需引起重視并加以規(guī)范。近日，英國(guó)皇家眼科醫(yī)學(xué)會(huì)(RCOphth)發(fā)布了最新的AMD指南。本文即對(duì)該RCOphth指南所述的AMD分類、診斷和治療進(jìn)行解讀，以促進(jìn)AMD診療的規(guī)范。

1 AMD的分類和診斷

1.1 AMD分類RCOphth指南綜合參考各種分類標(biāo)準(zhǔn)，主要將AMD分為以下6類：正常眼、早期AMD、晚期AMD(不確定期)、晚期AMD(濕性活躍期)、晚期AMD(干性期)以及晚期AMD(濕性非活躍期)。該指南指出，在分類時(shí)應(yīng)區(qū)分早期AMD和晚期AMD。而在晚期AMD中，晚期AMD(濕性非活躍期)是具有纖維性瘢痕的新生血管性疾病，晚期AMD(干性期)是包含地圖狀萎縮(GA)的非新生血管性疾病，二者應(yīng)加以區(qū)分。另一類晚期AMD(不確定期)為罕見(jiàn)亞型。

1.2 AMD診斷AMD 的診斷主要依靠于常規(guī)的眼科查體和眼科輔助檢查。在臨床診斷中，應(yīng)采集患者病史、癥狀并進(jìn)行視力評(píng)估。理想情況下，患者視力評(píng)估應(yīng)使用最小分辨角對(duì)數(shù)(logMAR)視力表，并記錄在所有 AMD患者的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)的早期治療研究 (ETDRS) 視力的表格中。AMD診斷的檢查方法主要有光學(xué)相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)、共焦激光眼底成像等[4]。 OCT通常是疑似 AMD 患者的首選檢查方法[5]，如果OCT 顯示新生血管性AMD(nAMD)跡象，OCT 的檢查結(jié)果應(yīng)由OCTA 檢查或FFA/吲哚菁綠血管造影聯(lián)合檢查確認(rèn)[6]。

根據(jù)指南提出的分類方法，AMD的具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)正常眼：沒(méi)有AMD的跡象或僅有小的玻璃膜疣(<63 μm)。(2)早期AMD：有3種進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，其中，低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)：中等玻璃膜疣(≥63 μm且<125 μm)或色素異常；中等進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)：大玻璃膜疣(≥125 μm)或網(wǎng)狀玻璃膜疣或具有中等玻璃膜疣伴色素異常；高進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)：具有大玻璃膜疣(≥125 μm)且具有色素異?；蚓哂猩禺惓５木W(wǎng)狀玻璃膜疣或無(wú)明顯視力喪失的卵黃樣病變(最佳矯正視力優(yōu)于6/18)或萎縮小于175 μm且不累及黃斑中央凹。(3)晚期 AMD(不確定期)：視網(wǎng)膜色素上皮 (RPE)變性和功能障礙(在沒(méi)有檢測(cè)到新生血管形成的情況下，存在視網(wǎng)膜下或視網(wǎng)膜內(nèi)液的退行性 AMD 變化)；無(wú)新生血管形成的漿液性色素上皮脫離 (PED)。(4)晚期 AMD(濕性活躍期):經(jīng)典CNV；隱匿性CNV(纖維血管性 PED 和漿液性 PED伴新生血管)；混合性CNV(最大或最低限度經(jīng)典CNV與隱匿性 CNV)；視網(wǎng)膜血管瘤增生(RAP)；息肉狀脈絡(luò)膜血管病變。(5)晚期 AMD(干性期)：在無(wú)新生血管性 AMD時(shí)存在GA與以下相關(guān)的顯著視力喪失(6/18 或更差)：致密或融合玻璃膜疣或高級(jí)色素變化和/或萎縮或卵黃樣病變。(6)晚期AMD(濕性非活躍期)：纖維性瘢痕；中心凹下萎縮或繼發(fā)于 RPE 撕裂的纖維化；地圖樣萎縮(RPE 和/或視網(wǎng)膜缺失或變薄)；囊性變性(持續(xù)存在的視網(wǎng)膜內(nèi)液體或?qū)χ委煙o(wú)反應(yīng)的小管)。應(yīng)注意的是，晚期AMD(濕性非活躍期)的病程中可能會(huì)重新出現(xiàn)濕性活躍期的癥狀，在臨床治療或研究中應(yīng)引起重視，并借助輔助檢查手段加以區(qū)分。

2 不同分期的AMD的治療推薦

在AMD的治療中，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者OCT、視力等輔助檢查結(jié)果確定分級(jí)，針對(duì)患者情況設(shè)計(jì)合理的方案，向患者提供戒煙建議，并警惕危險(xiǎn)因素的影響。在干性 AMD 的早期階段，眼內(nèi)存在慢性低水平炎癥，玻璃膜疣沉積， RPE和黃斑中的光感受器不可逆性喪失，隨后進(jìn)行性中心視力喪失；晚期干性 AMD患者會(huì)出現(xiàn)GA、RPE 變性融合、視力惡化甚至喪失。干性AMD的治療以抑制炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激等方法為主。濕性AMD的特點(diǎn)是視網(wǎng)膜下灰綠色或粉黃色CNV形成。CNV與視網(wǎng)膜下出血、RPE出血、視網(wǎng)膜下滲出、黃斑囊樣水腫、RPE脫離和視網(wǎng)膜下纖維化密切相關(guān)[7]，嚴(yán)重影響患者視力。目前，nAMD的治療方法包括放射療法、光動(dòng)力療法(PDT)、手術(shù)治療、藥物治療及各種新興療法。

2.1 早期AMD的治療RCOphth指南建議，符合早期AMD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者應(yīng)遵循AMD患者的一般建議[8]?；颊咝瓒ㄆ陔S訪進(jìn)行視力檢查。如果發(fā)展成晚期活性nAMD的概率較高，建議OCT監(jiān)測(cè)；如果已確診nAMD,應(yīng)遵循nAMD的治療建議。

2.2 干性AMD的治療年齡相關(guān)性眼病研究試驗(yàn)表明，使用含有高劑量鋅和抗氧化劑(維生素 C、維生素 E、β 胡蘿卜素和銅)的聯(lián)合補(bǔ)充劑治療,可有效預(yù)防或延緩AMD進(jìn)展[9]。后續(xù)研究顯示，高膳食攝入葉黃素和玉米黃質(zhì)有助于降低晚期 AMD 風(fēng)險(xiǎn)[10]。GA程度與視力并無(wú)很強(qiáng)的相關(guān)性，GA晚期才會(huì)累及視力，因此，當(dāng)患者選擇就醫(yī)時(shí)AMD已發(fā)展為晚期。RCOphth指南建議，傳統(tǒng)的將視力作為臨床試驗(yàn)的指標(biāo)可能是不合理的，可以基于更加完善的視力、駕駛、折射、低視力障礙評(píng)估或視力障礙評(píng)估進(jìn)行研究。由于干性AMD的發(fā)生與慢性炎癥有一定的關(guān)系，故而抑制炎癥反應(yīng)可能對(duì)干性 AMD有一定療效[11]。目前，補(bǔ)體C3抑制劑聚乙二醇、IL-33、IgG1單克隆抗體Tesidolumab、人源化單克隆抗體的抗原結(jié)合片段Lampalizumab等抗炎藥物正處于干性AMD治療的二期臨床試驗(yàn)階段，并在恢復(fù)干性AMD患者組織穩(wěn)態(tài)、防治GA中有顯著作用。盡管干性AMD還沒(méi)有明確的療法，但細(xì)胞療法[12]、自噬靶向治療[13]、衰老治療劑[14]等新興療法為干性AMD的治療提供了新思路。

2.3 濕性AMD的治療

2.3.1 抗VEGF治療血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A(VEGF-A)是一種炎癥細(xì)胞趨化因子，可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖以及新生血管形成，被認(rèn)為是參與nAMD發(fā)病的重要因素。目前，nAMD的有效治療是抑制血管生成蛋白VEGF?？筕EGF藥物是nAMD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[15]。RCOphth指南建議，確診nAMD的患者應(yīng)該在1 d內(nèi)轉(zhuǎn)至醫(yī)院眼科，并在2周內(nèi)進(jìn)行抗VEGF治療?？筕EGF藥物主要包括雷珠單抗、阿柏西普、溴珠單抗等。雷珠單抗是一種人源化單克隆抗體片段，可結(jié)合并抑制所有已鑒定的同型VEGF ，從而阻止或阻礙血管內(nèi)皮細(xì)胞表面上血管受體(VEGF-R1和 VEGF-R2)的相互作用，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖以及新生血管生成，并減少血液滲漏至黃斑區(qū)，從而延緩CNV的發(fā)展。美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局(FDA)于2006年批準(zhǔn)使用玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗治療濕性AMD[16]。阿柏西普是一種可溶性融合蛋白，由與人 IgG1 的 Fc 部分融合的兩個(gè)細(xì)胞外細(xì)胞因子受體結(jié)構(gòu)域(VEGF-R1 和 VEGF-R2)組成，可以充當(dāng)誘餌受體，與VEGE-A、VEGE-B及胎盤生長(zhǎng)因子結(jié)合 ，阻止其與受體結(jié)合及其下游生物學(xué)效應(yīng)[17]，其安全性和耐受性與雷珠單抗相似。 對(duì)于具有貝伐單抗或雷珠單抗藥物慢性耐藥性的nAMD 患者，可改用玻璃體內(nèi)注射阿柏西普治療，有助于在短期內(nèi)顯著改善患者視力，并在 1 年的隨訪中持續(xù)減少患者中央黃斑厚度[18-20]。溴珠單抗是一種新興的抗 VEGF 療法，于2019 年 10 月獲得FDA批準(zhǔn)用于 nAMD 治療[21]。溴珠單抗是一種人源化單鏈抗體片段，可抑制 VEGF-A，相比阿柏西普和雷珠單抗，體積更小(26 kDa)，半衰期更長(zhǎng)，可以在治療中采用更高的劑量和更長(zhǎng)的治療間隔[22]。RCOphth指南建議，若患者矯正視力優(yōu)于6/96(logMAR視力1.20，ETDRS字母數(shù)24),可使用以上三種藥物治療nAMD，每月定期注射或每月初始進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射1次，每月復(fù)查，并根據(jù)復(fù)查結(jié)果決定治療方案以及是否延長(zhǎng)治療；根據(jù)藥物活動(dòng)性和疾病進(jìn)展情況，將2～4周的治療周期延長(zhǎng)至12～16周。此外，若出現(xiàn)以下情況可以考慮停止抗VEGE治療并采取其他治療措施：患者病情穩(wěn)定，可進(jìn)行自我監(jiān)測(cè)并定期復(fù)查，根據(jù)實(shí)際情況決定是否停止抗VEGE藥物治療；滿足晚期 AMD (濕性不活動(dòng)期)標(biāo)準(zhǔn)或治療后患者視力無(wú)改善，應(yīng)避免由于過(guò)早停止治療或治療無(wú)效導(dǎo)致的患者視力喪失；出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重并發(fā)癥應(yīng)更換抗VEGF藥物。

2.3.2 激光光凝手術(shù)傳統(tǒng)的激光光凝手術(shù)已被證實(shí)可以治療多種視網(wǎng)膜疾病，如AMD[23]、DR[24]、視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞中的黃斑水腫[25]等。由于激光光凝手術(shù)會(huì)對(duì)RPE細(xì)胞、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管和脈絡(luò)膜血管造成不可逆性損傷，且只適用于距離黃斑中心凹200 μm以外的CNV[26]，該療法已不再被列為首選。

2.3.3 PDTPDT是一種利用光敏靜脈注射藥物維替泊芬與低功率、長(zhǎng)持續(xù)時(shí)間的紅外激光相結(jié)合的治療方法[27]，現(xiàn)在通常作為nAMD 的二線治療策略。PDT治療AMD的適應(yīng)證主要包括超過(guò) 6/60 的視力以及隱匿性和最低限度的經(jīng)典 CNV，其副作用包括短暫的視力惡化、腰痛、注射部位的過(guò)敏反應(yīng)和對(duì)強(qiáng)光敏感[26]。RCOphth指南建議，如果患者對(duì)抗 VEGF 治療反應(yīng)不足或無(wú)反應(yīng)可嘗試PDT治療。

2.3.4 新興療法研究顯示， 所有nAMD 患者在接受 7 年的 VEGF-A 阻斷治療后表現(xiàn)出中央視網(wǎng)膜萎縮，1/3的患者表現(xiàn)出明顯的視力喪失[28]。因此，尋找玻璃體內(nèi)注射抗 VEGF 療法的替代方案的臨床需求十分迫切。免疫療法是一種通過(guò)刺激或抑制免疫反應(yīng)來(lái)治療疾病的方法，通過(guò)抑制早期階段 AMD 病理途徑，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)以阻止疾病進(jìn)展。使用白細(xì)胞介素、干擾素或小膠質(zhì)細(xì)胞靶向療法進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，可恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)并阻止nAMD 慢性炎癥，但可能會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥和組織功能障礙[29]。此外，多項(xiàng)研究證明，干細(xì)胞療法[30]和基因療法[31]是nAMD的潛在治療方法，具有有效性和可行性。

3 AMD罕見(jiàn)并發(fā)癥的處理

盡管抗VEGF藥物在治療由VEGF-A引起的CNV中作用顯著，抗VEGF藥物的不良反應(yīng)以及AMD治療的并發(fā)癥應(yīng)引起重視。有研究發(fā)現(xiàn)，在治療 2年后，98%的患者出現(xiàn)了不同程度的黃斑萎縮、萎縮面積擴(kuò)大與視力下降[32]。AMD并發(fā)癥主要包括眼內(nèi)炎、白內(nèi)障、青光眼等。在接受抗 VEGF 治療后，患者患眼內(nèi)炎的風(fēng)險(xiǎn)為 0.02%～0.09%，累積風(fēng)險(xiǎn)隨著注射次數(shù)的增加而增加[33]。RCOphth指南指出，50.0 g·L-1聚維酮碘局部預(yù)注射、避免圍手術(shù)期或外用抗生素滴眼液等措施可以有效抑制眼內(nèi)炎。由于玻璃體接受頻繁注射，患者存在并發(fā)性白內(nèi)障、高眼壓的風(fēng)險(xiǎn)。RCOphth指南建議，盡管由抗VEGF藥物引起的醫(yī)源性白內(nèi)障十分罕見(jiàn)，臨床醫(yī)師應(yīng)在抗 VEGF 注射前 6 個(gè)月內(nèi)避免白內(nèi)障手術(shù)以減少后囊膜破裂的風(fēng)險(xiǎn)；高眼壓或青光眼的患者應(yīng)在注射前控制眼壓。此外，若注射后患者眼壓持續(xù)上升，可能存在青光眼的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)進(jìn)一步檢查和治療。

4 AMD患者的非藥物管理

4.1 患者支持患者在接受常規(guī)治療和監(jiān)測(cè)時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)鼓勵(lì)患者積極進(jìn)行驗(yàn)光檢查，盡早檢出合并癥、糾正屈光不正；考慮為AMD患者提供低視力輔助服務(wù)，幫助患者選擇電子設(shè)備，并對(duì)雙眼中央視力喪失者進(jìn)行偏心觀察培訓(xùn)；應(yīng)為患者及其家人提供情感支持，警惕患者抑郁癥或焦慮癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)確診Charles Bonnet 綜合征、抑郁、焦慮、學(xué)習(xí)障礙的患者，應(yīng)根據(jù)指南在眼部護(hù)理、治療和手術(shù)方面進(jìn)行合理調(diào)整。此外，RCOphth指南建議，患者應(yīng)積極補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)或獨(dú)立選擇使用非處方補(bǔ)充劑：建議攝入富含新鮮水果、蔬菜、雞蛋和油性魚(yú)類。

4.2 AMD隨訪指南建議，若晚期干性 AMD 患者或已出院的 AMD患者的視力發(fā)生變化，如視力模糊或出現(xiàn)灰色斑塊、視物變形或扭曲，請(qǐng)盡快復(fù)診，并進(jìn)行常規(guī)視力檢測(cè)。對(duì)于新發(fā)nAMD、高風(fēng)險(xiǎn)或穩(wěn)定的nAMD患者，使用OCT隨訪；對(duì)于晚期AMD患者(濕性活動(dòng)期)，應(yīng)隨訪雙眼[34]；對(duì)于獨(dú)眼nAMD患者，應(yīng)定期進(jìn)行眼底及OCT 檢查；對(duì)于同時(shí)患有青光眼或DR等疾病的患者，應(yīng)更密切的隨訪。

5 總結(jié)與展望

AMD 的分類多樣，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜且尚未明確。目前，干性AMD尚無(wú)明確療法，臨床治療以抑制炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激等對(duì)癥治療手段為主。RCOphth指南將抗VEGF治療作為nAMD的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，建議使用雷珠單抗、阿柏西普、溴珠單抗對(duì)nAMD患者進(jìn)行治療。自噬靶向治療、干細(xì)胞療法、基因療法等治療方法在AMD患者的治療中具有廣闊應(yīng)用前景，可考慮對(duì)抗VEGF治療不耐受或耐藥者使用。但是上述療法尚未進(jìn)行大規(guī)模臨床試驗(yàn)，需要進(jìn)一步研究以明確其用藥標(biāo)準(zhǔn)和安全性指標(biāo)，保障治療的安全性和有效性。本指南明確了AMD的診斷治療管理，但在實(shí)際臨床工作中，仍須根據(jù)患者的綜合條件采用合理的輔助檢查手段，及時(shí)、準(zhǔn)確地進(jìn)行診斷、分級(jí)，設(shè)計(jì)合理的診療措施，并在后續(xù)治療中持續(xù)監(jiān)測(cè)病情。