劉曉琳，李毅平，林柳兵，李 勇

(上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200071)

惡性腫瘤的發(fā)生、進展不僅與其自身的特性相關，也與其所處的腫瘤微環(huán)境密不可分。正如Paget的“種子——土壤學說”[1]，他把腫瘤比作“種子”，腫瘤微環(huán)境比作“土壤”，如果“種子”離開了適合其生長的“土壤”，便不會生根發(fā)芽。炎性微環(huán)境是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，近年來越來越多的研究著眼于腫瘤炎性微環(huán)境。中醫(yī)藥在炎性微環(huán)境方面具有獨特的認識，并取得一定的研究成果，為中醫(yī)藥抗腫瘤治療提供新的研究思路。

1 炎性微環(huán)境與腫瘤發(fā)生、進展的關系

腫瘤微環(huán)境中浸潤著大量的炎癥細胞如腫瘤相關巨噬細胞、腫瘤相關中性粒細胞、腫瘤相關成纖維細胞、肥大細胞、樹突狀細胞、T細胞、自然殺傷細胞、骨髓起源抑制細胞等，以及它們分泌的趨化因子、細胞因子、生長因子等；這些炎癥細胞及炎癥因子構成了腫瘤的炎性微環(huán)境，共同影響著腫瘤的發(fā)生及進展。

早在19世紀60年代，德國病理學家Rudolf Virchow發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中含有大量的白細胞，并由此提出腫瘤的發(fā)生與炎癥相關；這一觀點在流行病研究中也得到印證，如病毒性肝炎、炎癥性腸病、幽門螺旋桿菌感染、慢性反流性食管炎等慢性炎癥均是腫瘤發(fā)生的高危因素[2]。慢性炎癥持續(xù)刺激導致大量炎癥細胞浸潤，進一步釋放炎癥因子。一方面，炎癥因子可導致DNA氧化損傷、基因組不穩(wěn)，引起癌基因的激活、抑癌基因的失活；另一方面，炎癥因子長期作用于免疫細胞，使其發(fā)生數(shù)量及功能上的改變，形成免疫逃逸；由此癌癥發(fā)生、腫瘤炎性微環(huán)境形成。腫瘤炎性微環(huán)境又會成倍地招募炎癥細胞，使炎癥反應放大，通過炎癥因子的直接作用及其與相關的信號通路的相互作用，導致血管新生、促進腫瘤細胞生長、誘導腫瘤細胞上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化等，促進腫瘤的侵襲及轉(zhuǎn)移[3-4]。

2 中醫(yī)對腫瘤炎性微環(huán)境的理解

現(xiàn)代醫(yī)學認為，惡性腫瘤是由多種因素引起的、多步驟參與的全身性疾病，目前也越來越強調(diào)綜合治療及個體化治療，這與中醫(yī)的整體觀念、辨證論治有著異曲同工之妙。腫瘤炎性微環(huán)境強調(diào)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的整體環(huán)境，現(xiàn)代中醫(yī)學家對其也有著不同的理解。

2.1癌毒理論 癌毒理論起源于中醫(yī)對毒邪的認識，如王冰《素問·五常政大論篇》曰：“夫毒者，皆五行標盛暴烈之氣所為也。”現(xiàn)代醫(yī)家在前人的基礎上對癌毒有了新的認識。周仲英認為，癌毒是一種特異的致病因子，是在正氣虧虛、陰陽失調(diào)的基礎上，受多種因素影響所形成；癌毒具有多變、兇頑、損正、難消等特點[5]。

癌毒多因飲食不調(diào)、情志失暢、臟腑虧虛等誘發(fā)，亦可由毒邪直接內(nèi)客而形成。上述種種病因均可使氣機失調(diào)，津液代謝失常而致濕濁、痰飲，氣血運行失調(diào)而致瘀血，正氣不足，濕、痰、瘀搏結，終成癌毒。癌毒客體，又可進一步影響氣機，繼續(xù)化生濕、痰、瘀等病理產(chǎn)物，形成惡性循環(huán)，不斷消耗機體正氣，故見癌腫不斷增大、機體不斷消瘦。濕、痰、瘀流竄，終成癌腫轉(zhuǎn)移?！秲?nèi)經(jīng)》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干?！闭龤獠蛔闶前┒拘纬杉鞍l(fā)展的前提。在此病理過程中的濕、痰、瘀，正如炎性微環(huán)境中的炎性細胞、炎癥因子。炎性細胞、炎癥因子既可誘發(fā)腫瘤的形成，又可作為腫瘤的病理產(chǎn)物維持腫瘤炎性微環(huán)境、促進腫瘤的進展。另外，炎癥因子還可影響機體的免疫功能，形成免疫逃逸，促進腫瘤的形成和進展，“免疫功能”與“機體的正氣”相似，免疫功能失調(diào)，對腫瘤細胞監(jiān)管不力，才能引起腫瘤形成；這與正氣不足，癌毒才有機可乘的病機相同。這正是中西醫(yī)兩種理論對同一病理過程的不同闡釋[6]。

2.2氣機升降理論 氣機升降理論是中醫(yī)基礎理論體系的基本組成部分。氣機是指氣的升、降、出、入運動，它是生命活動的根本，如《素問》所云：“故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有。故器者，生化之宇，器散則分之，生化息矣……”氣機的協(xié)調(diào)是氣血津液正常代謝及運行的前提、是臟腑生理活動的基礎。當氣的升、降、出、入之間的平衡被打破，便會出現(xiàn)氣機失調(diào)，導致各種病理變化。

氣機升降失調(diào)與腫瘤的形成和發(fā)展息息相關。陳建權等[7]認為，氣機升降失調(diào)主要包括氣機升降太過、氣機升降不及和氣機升降失調(diào)。氣機升降太過可表現(xiàn)為肝氣升發(fā)太過而易為肝火，耗氣傷血；亦可表現(xiàn)為胃氣降逆太過而成泄瀉。氣機升降不及可見于肝氣疏發(fā)不及而氣郁、脾氣生發(fā)不及而脾虛、肺氣不足而肅降失司。氣機升降失調(diào)主要是指氣機該升不升、該降不降，如脾氣不升、胃失和降、氣機逆亂等。以上均可影響氣、血、津、液的運行，導致濕痰瘀留著。濕痰瘀又可進一步影響氣機的升降，導致氣、血、津、液無以化生，正氣虧虛。一方面繼續(xù)影響氣血津液的代謝，形成惡性循環(huán)；一方面，不能抵御外邪，使外邪內(nèi)客。濕、痰、瘀、外邪糾纏，久病入絡，導致瘤的形成。濕痰瘀可乘虛蔓延，于流注之處影響局部的氣機升降，久之形成轉(zhuǎn)移。由此可見，炎性微環(huán)境中的炎癥因子及炎性細胞正如上述的濕、痰、瘀，它們互為因果、互相交織，是腫瘤形成和發(fā)展過程中的重要病理因素。

2.3伏邪理論 伏邪起源于《內(nèi)經(jīng)》，《內(nèi)經(jīng)》中雖未明確提出“伏邪”病名，但對其病因、病機、病證作了經(jīng)典論述，如“此亦有故邪留而未發(fā)”“春日傷暑，秋病瘧……”等，為后世伏邪理論的發(fā)展奠定了基礎。西晉時期，王叔和首次在《傷寒論·平脈法》中提出“伏氣”的病名，并以伏氣闡述溫病的病機，如“立發(fā)者為傷寒；寒邪伏藏于肌膚，至春夏之季而緩發(fā)為溫熱病”。葉天士擅用伏邪理論，其醫(yī)案中多次提到伏氣、伏邪、伏熱、伏暑、伏飲、伏毒等病理概念[8]。后世對伏邪有了進一步的認識和發(fā)展，不再囿于溫病范圍，將伏邪的概念擴大至先天伏邪、六淫伏邪、內(nèi)生伏邪等范圍。如飲食不節(jié)可損傷脾胃，脾失健運、胃失和降，痰濕內(nèi)生；情志失調(diào)、勞逸失度等均可造成正氣不足、氣機郁滯，臟腑氣血津液代謝失調(diào)，以上均可導致內(nèi)生伏邪的形成。

現(xiàn)代中醫(yī)學家認為，在腫瘤學中，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與伏邪致病具有一定的相關性，兩者均具有“始于微而成于著、遷延反復及纏綿難愈”的特點[9]。此外，亦有醫(yī)家提出伏邪即癌毒，并從此角度辨治惡性腫瘤[10-11]。他們認為，各種病因引起的臟腑氣血津液代謝失調(diào)均可引起濕痰瘀生成，郁久則化為伏邪，發(fā)為瘤、巖。何廉臣曾在《重訂廣溫熱論·論溫熱即是伏火篇》提出：“凡伏氣溫熱，皆是伏火，中醫(yī)所謂伏火，即西醫(yī)所謂內(nèi)炎癥也?！睂⒎芭c炎癥聯(lián)系在一起。西醫(yī)學認為，慢性炎癥持續(xù)刺激，炎癥因子不斷釋放，達到一定臨界點時即可發(fā)生癌變；正如濕痰瘀等伏邪膠著體內(nèi)，日積月累，發(fā)為瘤、巖。癌變后腫瘤炎性微環(huán)境中的炎癥因子進一步增多、氣機失調(diào)使伏邪迭生，以上又可致腫瘤或瘤、巖的進展。

綜上，現(xiàn)代醫(yī)家雖從癌毒、氣機升降失調(diào)、伏邪等不同的角度看待腫瘤的形成和發(fā)展，但終究都歸結為濕、痰、瘀的形成、流注，促進了腫瘤的形成和發(fā)展；這與腫瘤炎性微環(huán)境中的炎性細胞和炎癥因子的作用極其相似，為中西醫(yī)預防惡性腫瘤的發(fā)生、進展提供了新的視角。

3 中醫(yī)藥對腫瘤炎性微環(huán)境的影響

基于以上中醫(yī)理論對腫瘤炎性微環(huán)境的認識，中醫(yī)藥在干預腫瘤炎性微環(huán)境方面也取得了一定的療效。不同的醫(yī)家治療的切入點也有所不同，通過文獻復習，將其主要分為以下三類。

3.1清熱解毒法 癌毒學說認為，“癌毒”是惡性腫瘤的主要發(fā)病因素及病理產(chǎn)物，因此“解毒”法是治療惡性腫瘤的主要治則。目前，臨床上多應用白花蛇舌草、石見穿、石上柏、半枝蓮、貓人參、半邊蓮等清熱解毒類中藥治療惡性腫瘤，此類中藥可以通過干預腫瘤微環(huán)境中的炎性通路、趨化因子等發(fā)揮抗腫瘤作用。

趨化因子作為炎性微環(huán)境中的重要組成部分之一，是連接炎性細胞、腫瘤細胞之間的重要網(wǎng)絡。楚小鴿等[12]用清熱解毒方干預CBRH-7919小鼠移植性肝癌模型，發(fā)現(xiàn)清熱解毒方可能通過下調(diào)趨化因子CXCL1、CXCL2、CXCL3及 IL-1β表達，上調(diào)趨化因子受體CXCR2發(fā)揮抗腫瘤作用。MCP-3是一個多能趨化因子，能夠趨化包括單核細胞、嗜中性粒細胞、淋巴細胞等多種細胞。多項研究表明，MCP-3的高表達與腫瘤的不良預后呈正相關。李文婷等[13]研究發(fā)現(xiàn)，消癌解毒方作用人肝癌SMMC-7721細胞后可以下調(diào)MCP-3蛋白表達，從而影響腫瘤治療的轉(zhuǎn)歸。此外，蟾毒靈能夠下調(diào)TNF-α、IL-1β和IL-6的水平，抑制小鼠APC突變腸癌模型中腸癌的發(fā)生[14]。

目前研究較多的為NF-κB通路。NF-κB通路是慢性炎癥持續(xù)相關的重要信號通路，它通過調(diào)節(jié)相應基因的轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤的生長、增殖、血管生成和轉(zhuǎn)移。TLR4信號能夠促進腫瘤細胞分泌大量的巨噬細胞炎性蛋白CCL20，CCL20又會招募大量未成熟DC進入腫瘤組織參與腫瘤的免疫逃逸，進一步促進腫瘤的進展。消癌解毒方中含有白花蛇舌草、半枝蓮、山慈姑等清熱解毒類中藥，將其干預肝癌大鼠后，可能通過下調(diào)NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路相關蛋白的表達，從而抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[15]。進一步的研究表明，消癌解毒方可干預IL-6/STAT3信號通路，促進Caspase-3活性，使CT26荷瘤小鼠的瘤組織發(fā)生凋亡[16]。TNF-α作為慢性炎癥啟動的重要因子，是炎癥早期的炎性介質(zhì)之一。龔輝等[17]以六神丸干預裸鼠食管癌模型，發(fā)現(xiàn)六神丸可明顯下調(diào)瘤組織中TNF-α、NF-κB蛋白及mRNA的表達，從而抑制腫瘤組織生長。雷公藤甲素通過下調(diào)Bcl-2、VEGF等多種NF-κB的下游靶基因的表達，促進鼻咽癌細胞凋亡[18]。解毒化瘀中藥通過阻斷PI3K/Akt及NF-κB信號通路實現(xiàn)抑制L1210細胞增殖效應，從而緩解和治療急性淋巴細胞白血病[19]。

3.2活血化瘀法 張仲景所創(chuàng)制的鱉甲煎丸具有活血化瘀、軟堅散結的作用，原方用于治療“瘧母”“癥瘕”等疾病，后世逐漸擴大了其治療范圍。目前，其較多的應用于肝癌的防治。孫陽等[20]和羅慶東等[21-22]曾以鱉甲煎丸干預H22荷瘤小鼠，并展開系列研究。首先觀察其對肝癌生長的影響，一方面，鱉甲煎丸能夠提高肝癌荷瘤小鼠外周血中CD4+T 細胞亞群的比例和降低CD8+T 細胞亞群的比例、糾正CD4+T/CD8+T的失衡；另一方面，鱉甲煎丸可能通過抑制STAT信號通路，下調(diào)STAT3和Survivin 基因的蛋白表達，從而抑制肝癌的生長。其次，觀察鱉甲煎丸對肝癌的侵襲及轉(zhuǎn)移的影響，結果顯示，鱉甲煎丸可能通過抑制腫瘤組織中VEGF及其受體 Flt-1的表達來抑制肝癌的侵襲、轉(zhuǎn)移。

三棱、莪術為臨床常用的活血化瘀藥對，具有破瘀消積的功效。研究表明，兩者在改善腫瘤炎癥微環(huán)境、抑制腫瘤方面均具有一定的作用。三棱水提物可提高H22荷瘤小鼠血清中TNF-α、IL-2的水平，抑制COX-2，改善炎癥微環(huán)境，從而抗腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移[23]。莪術油能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞部分血管生成相關因子的表達(如上調(diào)IL-8及VEGF、下調(diào)CXCR3等)，調(diào)控腫瘤血管的生成，從而達到抑制腫瘤細胞增殖的作用[24]。此外，張瑩等[25]運用三棱莪術組方干預人胃癌細胞SGC-7901移植瘤裸鼠，隨著藥物濃度的升高，抑瘤率提高，VEGF 和bFGF水平也隨之降低。

除上述藥外，丹參、紅花、川芎、桃仁等活血化瘀類中藥也具有一定的抗腫瘤作用。如化瘀解毒方以活血化瘀中藥(丹參、川芎、雞血藤、地龍、全蝎、當歸)為主，輔以少量清熱解毒藥(半枝蓮、白花蛇舌草)。王艷春等[26]以化瘀解毒方干預胃癌大鼠，與模型組相比，中藥組的 IL-6、IL-10、TNF-α明顯降低，且隨劑量增加各因子含量降低越明顯。

3.3扶正固本法 所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，無論以何種理論闡述腫瘤的形成及發(fā)展，都離不開“正氣虛損”的基礎。因此，許多醫(yī)家從扶正固本的角度防治腫瘤。目前常用的扶正類藥物主要為益氣類、養(yǎng)陰類。

參芪扶正注射液以黨參、黃芪為主要組成成分，具有益氣扶正的功效，臨床多用于肺脾氣虛肺癌、胃癌、腸癌等的輔助治療。郭葦?shù)萚27]以參芪扶正注射液用于結腸癌腹腔轉(zhuǎn)移小鼠化療后，發(fā)現(xiàn)它能減輕化療的炎癥反應，同時能明顯降低IL-1β、IL-6 和 CRP的水平。臨床研究亦表明，參芪扶正可顯著抑制TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10的表達，進一步抑制炎癥反應的發(fā)生，提高患者的免疫[28]。李佳等[29]研究的腸益煎方亦是在四君子湯的基礎上加味，以其干預大腸癌化療患者，能明顯減少患者血清中MMP-2和MMP-9含量，抑制腫瘤進展。

樸炳奎所創(chuàng)立的肺瘤平膏，以益氣養(yǎng)陰為主，兼以活血化瘀解毒等功效。以肺瘤平膏聯(lián)合化療干預非小細胞肺癌患者，與單純化療組相比，可明顯改善患者臨床癥狀、延長瘤體穩(wěn)定時間、改善患者生活質(zhì)量及提高機體免疫功能等[30-32]。體外實驗表明[33-36]，肺瘤平膏能夠降低炎性微環(huán)境中腫瘤壞死因子-α的表達，從而進一步抑制A549 細胞的遷移和侵襲；另外，肺瘤平膏還可上調(diào)CXCR4 表達，促進DC遷移。以肺瘤平膏干預Lewis肺癌移植瘤小鼠模型，可明顯抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，可能與其促進小鼠DC成熟、降低小鼠腫瘤組織中COX-2的表達相關[37-38]。

另外，益氣類的中藥單體，如人參皂苷Rg3、黃芪多糖等均可通過調(diào)節(jié)微環(huán)境中的炎性因子發(fā)揮抗腫瘤的作用。

4 展 望

惡性腫瘤的防治一直是研究的熱點，腫瘤炎性微環(huán)境對惡性腫瘤的影響更是其中的重點與難點。炎性微環(huán)境的組成復雜，目前的研究只能從一個點或一條線切入，很難將其從整體上進行統(tǒng)籌。如果能將中醫(yī)藥的整體觀與炎性微環(huán)境的整體研究相結合，相信會有更廣闊的研究前景。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。