馬蘭 李艷萍 吳敏 劉娟

表皮生長因子受體2（human epidermal receptor 2，HER2）陽性型乳腺癌占乳腺癌15%～25%，侵襲性高，預(yù)后差［1-2］?；暖熓侵委熑橄侔┑某Ｓ梅椒ǎ?］，曲妥珠單抗是HER2 陽性型乳腺癌主要的治療藥物，是針對HER2基因的單克隆抗體［4］。心肌損傷指的是各種原因引起的心肌細(xì)胞或心肌纖維細(xì)胞受損。藥物以及放化療治療乳腺癌容易引起患者心肌毒性作用，導(dǎo)致心肌損傷，使得患者不得不終止治療。李彬等［5］研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合化療序貫放療對心臟功能損傷嚴(yán)重，心臟毒性事件發(fā)生率較高。轉(zhuǎn)化生長因子-β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）屬于肽類生長抑制因子，具有多種生物活性，可促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，在促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中具有重要作用［6］。TGF-β1 在心血管疾病中也起重要作用，研究顯示［7］心肌肥大、心肌纖維化、心力衰竭患者中TGF-β1 水平顯著升高。本研究對血漿TGF-β1 表達(dá)水平與HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌放化療治療后心肌損傷的相關(guān)性進(jìn)行分析，旨在為HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌患者放化療治療后心肌損傷早期診斷提供參考。報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2019年2月至2022年3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌放化療后患者200 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］的HER2 陽性型乳腺癌患者；乳腺癌病灶部位為患者左側(cè)；年齡不限；臨床資料完整；進(jìn)行放化療治療；知情并同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌合并其他惡性腫瘤；其他原因?qū)е碌男募p傷患者；放化療治療前已患有心臟相關(guān)疾病；依從性差者。依據(jù)放化療是否出現(xiàn)心肌損傷分組［9］，49 例心肌損傷患者為損傷組，151 例心肌未損傷為未損傷組。本次研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。

1.2 方法

收集所有患者的一般基礎(chǔ)資料，包括年齡、身體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）、乳腺癌家族史、月經(jīng)狀況、東部腫瘤協(xié)作組織（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分［10］；以及臨床病理資料，包括腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)、診斷時T、N 分期、組織學(xué)分級、Ki67 指數(shù)（%）、HR 狀態(tài)；對兩組患者所有資料進(jìn)行比較；抽取患者空腹外周靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，離心半徑6 cm，取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血漿TGF-β1、心肌鈣蛋白（Cardiac troponin T，cTnT）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）水平，試劑盒購自上海撫生生物技術(shù)有限公司。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較行χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，進(jìn)行樣本t檢驗；采用Logistic 回歸分析血漿TGF-β1 水平與HER2陽性型左側(cè)乳腺癌放化療治療后心肌損傷的相關(guān)性；以P<0.05 表示差異具統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

表1 兩組一般資料比較［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of general data between the two groups［n（%），（±s）］

臨床資料年齡（歲）BMI（kg/m2）乳腺癌家族史月經(jīng)狀況ECOG 評分化療周期（個）放療次數(shù)（次）≤50＞50是否已絕經(jīng)未絕經(jīng)0 1 2損傷組（n=49）9（18.37）40（81.63）23.75±2.84 30（61.22）19（38.78）28（57.14）21（42.86）4（8.16）44（89.80）1（2.04）6.14±1.34 28.14±1.65未損傷組（n=151）26（17.22）125（82.78）23.49±2.76 90（59.60）61（40.40）86（56.95）65（43.05）9（5.96）136（90.07）6（3.97）6.22±1.02 28.10±1.17 χ2/t 值0.034 0.586 0.041 0.001 0.635 0.417 0.203 P 值0.854 0.559 0.840 0.981 0.425 0.677 0.839

2.2 兩組臨床病理資料比較

兩組臨床病理資料中，診斷時T、N 分期、Ki67 指數(shù)（%）、HR 狀態(tài)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)、組織學(xué)分級比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床病理資料比較［n（%）］Table 2 Comparison of clinicopathological data between the two groups［n（%）］

2.3 兩組血漿TGF-β1 及cTnT、CK-MB 水平比較

損傷組TGF-β1、cTnT、CK-MB 高于未損傷組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血漿TGF-β1 及心肌酶譜水平比較（±s）Table 3 Comparison of plasma levels of TGF-β1 and myocardial enzymes between the two groups（±s）

表3 兩組血漿TGF-β1 及心肌酶譜水平比較（±s）Table 3 Comparison of plasma levels of TGF-β1 and myocardial enzymes between the two groups（±s）

組別損傷組未損傷組t 值P 值n 49 151 TGF-β1（ng/mL）58.64±4.84 23.59±4.36 47.585 0.000 cTnT（ng/mL）2.11±0.15 0.51±0.11 81.178 0.000 CK-MB（U/L）70.54±6.02 26.98±5.11 49.599 0.000

2.4 多因素Logistic 逐步回歸分析

將血漿TGF-β1 水平（原值輸入）、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)（陽性=1；陰性=0）、組織學(xué)分級（1+2級=1；3 級=2）做為協(xié)變量，HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌放化療治療后心肌損傷作為因變量行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示血漿TGF-β1 水平、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)、組織學(xué)分級與HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌放化療治療后心肌損傷的獨(dú)立影響因素（P＜0.05）。見表4。

表4 多因素Logistic 逐步回歸分析Table 4 Multivariate logistic stepwise regression analysis

3 討論

乳腺癌屬于異質(zhì)性實體腫瘤，是導(dǎo)致女性死亡的主要原因，根據(jù)雌激素受體、孕激素受體、HER2 將乳腺癌分為三陰性型、Luminal 型和HER2陽性型乳腺癌［11］。HER2 陽性型乳腺癌定義是通過病理實驗室標(biāo)準(zhǔn)免疫組化（immunohistochemistry，IHC）檢測結(jié)果為（+++）或原位雜交（in situ hybridization，ISH）檢測結(jié)果為陽性；若IHC 檢測結(jié)果為（++），則需通過ISH 進(jìn)一步檢測。HER2 陽性型乳腺癌侵襲性高，對內(nèi)分泌治療無效，預(yù)后差，直至曲妥珠單抗問世才得以緩解。但曲妥珠單抗對心臟的毒性作用較大，易導(dǎo)致心肌損傷、心功能障礙，是導(dǎo)致患者終止藥物治療的主要原因。心肌損傷可引起心肌缺血、缺氧，導(dǎo)致心肌肥厚、心臟增大，影響心臟功能，增加心臟負(fù)荷，嚴(yán)重者導(dǎo)致心臟衰竭以及心源性猝死。臨床上常用曲妥珠單抗聯(lián)合放化療治療HER2 陽性型乳腺癌患者，增加了對患者心肌的損傷風(fēng)險，影響患者生存時間［12］。于HER2 陽性型乳腺癌，心肌損傷的發(fā)生直接影響疾病預(yù)后，準(zhǔn)確對此類患者心肌損傷的風(fēng)險進(jìn)行評估，是臨床制定相應(yīng)的醫(yī)療措施積極防治的關(guān)鍵。

TGF-β1 屬于多功能細(xì)胞因子，可刺激成纖維細(xì)胞的增殖以及膠原蛋白的合成，對心臟進(jìn)行重塑［13］。正常情況下，心肌組織中TGF-β1含量較低，但當(dāng)心肌缺氧、缺血等導(dǎo)致心肌損傷時，TGF-β1的表達(dá)開始升高，其在心血管事件發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用。cTnT、CK-MB 對心肌損傷有顯著靈敏性和特異性，臨床常用于診斷心肌損傷和急性心肌梗死［14］。本研究結(jié)果提示血漿TGF-β1、cTnT、CK-MB、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞陽性、組織學(xué)分級均可能與HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌患者放化療后心肌損傷有關(guān)。但進(jìn)一步多因素Logistic 逐步回歸分析結(jié)果顯示，僅血漿TGF-β1 水平與腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)、組織學(xué)分級是HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌患者放化療后心肌損傷的影響因素。杜春書等［15］研究顯示TGF-β1 是擴(kuò)張型心肌病合并慢性心力衰竭患者心功能損傷加重的獨(dú)立危險因素。這與本研究基本相似，均提示TGF-β1 與心肌損傷存在關(guān)聯(lián)。分析其原因，HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌患者放化療后引起心肌損傷，受損心肌細(xì)胞凋亡的同時，未受損的心肌細(xì)胞可出現(xiàn)代償性增殖，發(fā)生腫脹并引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎性細(xì)胞過度浸潤，單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞被大量激活，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞因子釋放，此時TGF-β1 水平可明顯上升，因此，當(dāng)TGF-β1 水平異常上升或意味著心肌損傷風(fēng)險［16］。吳華軍等［17］研究也顯示TGF-β1的活化可導(dǎo)致心肌肥大，并通過與TGF-β 下游通路作用導(dǎo)致心肌細(xì)胞纖維化。另本研究中，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞之所以是HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌患者放化療后心肌損傷的影響因素，分析其原因，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞是具高異質(zhì)性的淋巴細(xì)胞，主要參與宿主抗原特異性腫瘤免疫應(yīng)答，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞陽性患者往往需接受適當(dāng)?shù)哪[瘤免疫治療，如CAR-T 細(xì)胞免疫治療、TCR-T 細(xì)胞免疫治療等，上述細(xì)胞免疫治療均可能引起細(xì)胞因子風(fēng)險，導(dǎo)致不同程度的毒副反應(yīng)，如心功能障礙、腎衰竭等，因此腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞陽性患者可能具更高的心肌損傷風(fēng)險［18-19］。而組織學(xué)分級之所以是HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌患者放化療后心肌損傷的影響因素，分析可能與患者個體所接受的放射劑量、化療方案等有關(guān)。

綜上所述，血漿TGF-β1 水平、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞表達(dá)、組織學(xué)分級是HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌放化療治療后心肌損傷的獨(dú)立影響因素，臨床應(yīng)重視HER2 陽性型左側(cè)乳腺癌放化療患者關(guān)于上述風(fēng)險因子的評估，及時制定相應(yīng)干預(yù)策略，以期最大限度降低相關(guān)風(fēng)險因子增加的心肌損傷風(fēng)險。