戎毅 王浩闐 李紹爍 於浩 王蘭 邵陽(yáng)

深靜脈血栓（Deep vein thrombosis，DVT）是一種常見(jiàn)的外周血管疾病，因靜脈血液異常凝結(jié)所致，多發(fā)生于下肢深部靜脈［1］。DVT 是下肢骨折常見(jiàn)的并發(fā)癥，數(shù)據(jù)顯示約40%～70%的老年患者可并發(fā)下肢DVT［2］，多發(fā)生在受傷后及術(shù)后高凝期，可誘發(fā)肺栓塞和血栓后綜合征等，甚至死亡［3-5］。靜脈造影是目前診斷DVT 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其是有創(chuàng)檢測(cè)且具有造影劑過(guò)敏、腎毒性、對(duì)血管壁的損傷以及基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)標(biāo)準(zhǔn)化硬件設(shè)備覆蓋不全等缺點(diǎn)。因此尋找易檢測(cè)且準(zhǔn)確性和靈敏度高的生物標(biāo)志物，對(duì)臨床預(yù)防、早期診斷和治療DVT 及其預(yù)后具有重要意義［6］。

人工智能（Artificial intelligence，AI）是計(jì)算機(jī)科學(xué)的重要分支，被廣泛應(yīng)用于語(yǔ)言識(shí)別、圖像識(shí)別、自然語(yǔ)言處理等多個(gè)領(lǐng)域。AI 以機(jī)器學(xué)習(xí)算法為核心，通過(guò)在大量數(shù)據(jù)中不斷優(yōu)化算法來(lái)組建合適的數(shù)據(jù)群組，以提供高效的決策判斷。機(jī)器學(xué)習(xí)通過(guò)與生物醫(yī)學(xué)診療技術(shù)相結(jié)合，現(xiàn)已成為協(xié)助發(fā)現(xiàn)、診斷以及治療疾病的重要技術(shù)手段，通過(guò)此方法篩選出的生物標(biāo)志物D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1、Stat3、凝血酶原時(shí)間、血管細(xì)胞黏附蛋白-1 等用于輔助診斷下肢DVT，此法可建立模型及評(píng)價(jià)治療方案，為臨床診療提供參考。

1 既往預(yù)測(cè)與診斷指標(biāo)的局限性

D -二聚體因具有高敏感性，被廣泛用于臨床評(píng)估下肢DVT，但特異性偏低，研究者試圖通過(guò)機(jī)器學(xué)習(xí)算法進(jìn)一步完善該項(xiàng)檢測(cè)方法。Rinde 等［7］通過(guò)一項(xiàng)回顧性研究得出結(jié)論：D-二聚體作為獨(dú)立檢查對(duì)于排除近端DVT 和減少所需超聲的比例可能是安全的。Nicoletta 等［8-9］利用PALLADIO 算法，提出年齡相關(guān)D-二聚體聯(lián)合臨床預(yù)試驗(yàn)概率對(duì)疑似DVT 具有高度診斷價(jià)值，可以明顯減少影像學(xué)檢查次數(shù)。

“威爾斯決策規(guī)則”（Wells Rules）是測(cè)試和使用最廣泛的下肢DVT 臨床決策規(guī)則，但仍有不足之處。Ashrafi 等［10］對(duì)下肢創(chuàng)傷患者在入院后的前24 小時(shí)內(nèi)通過(guò)Autar 和Wells 工具進(jìn)行DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，盡管Autar 量表和修正Wells 標(biāo)準(zhǔn)的DVT 預(yù)測(cè)結(jié)果一致，但Autar DVT 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表顯示出更高的靈敏度。因此，Wells 評(píng)分不足以排除DVT 或影響對(duì)住院患者的診斷決策。

2 機(jī)器學(xué)習(xí)在篩選DVT 生物標(biāo)志物輔助診斷中的應(yīng)用

下肢DVT 的發(fā)病與多種因素密切相關(guān)，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、外傷及手術(shù)等［11-12］，生物標(biāo)志物因其高靈敏度和準(zhǔn)確度，不可忽視。機(jī)器學(xué)習(xí)通過(guò)對(duì)下肢DVT 病例的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，建立風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，能夠幫助我們準(zhǔn)確預(yù)測(cè)下肢DVT 的發(fā)生，進(jìn)行早期預(yù)防治療。目前用于邏輯回歸分析（Logistics Regression，LR）、聚類分析（Cluster Analysis，Clustering）、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（Artificial Neural Network，ANN）、決策樹(shù)（Decision Tree Analysis，DTA）等多種算法已被嘗試應(yīng)用于下肢DVT 的生物標(biāo)志物的篩選分析中。

2.1 邏輯回歸分析

LR 是下肢DVT 形成的危險(xiǎn)因素分析過(guò)程中最常用的機(jī)器學(xué)習(xí)算法。Cheng 等［13-15］運(yùn)用多元邏輯回歸發(fā)現(xiàn)D-二聚體、白蛋白、血糖、住院時(shí)間、手術(shù)方式等是術(shù)前DVT 的重要預(yù)測(cè)因素。Niu 等［16］研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全、當(dāng)前吸煙狀況、從損傷到超聲檢查的時(shí)間和血小板計(jì)數(shù)是DVT 的獨(dú)立因素。許彬彬等［17］發(fā)現(xiàn)創(chuàng)傷性骨折患者血漿高密度脂蛋白膽固醇水平低與DVT 的發(fā)生高度相關(guān)。楊王李等［18］認(rèn)為發(fā)病至入院時(shí)間延長(zhǎng)、合并3 種以上并發(fā)癥、ASA 分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)以及高D-二聚體是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.2 聚類分析

基于生物標(biāo)記物的非監(jiān)督分級(jí)聚類分析可以用來(lái)識(shí)別在DVT 頻率上顯著不同的患者亞組。Mosevoll 等［19］采用Luminex 多重分析方法檢測(cè)血漿介質(zhì)水平，發(fā)現(xiàn)P-選擇素、血管細(xì)胞黏附蛋白-1等可用于識(shí)別可疑的DVT。Abo-Zaid 等［20］利用此法發(fā)現(xiàn)有血栓家族病史的患者DVT 發(fā)生率比正常人增加約1.3 倍。方曉慧等［21］根據(jù)惡性腫瘤合并下肢DVT 患者的主要臨床癥狀及體征聚類分析中醫(yī)證型，得出氣血虧虛證為最常見(jiàn)中醫(yī)證型的結(jié)論。

2.3 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

陳穎［22］探究了危重癥患者下肢深靜脈血栓形成的影響因素，并基于單因素分析結(jié)果建立反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，模型共納入19 個(gè)輸入層神經(jīng)元，9 個(gè)隱藏層神經(jīng)元，2 個(gè)輸出層神經(jīng)元，其中血漿D-二聚體、白細(xì)胞和纖維蛋白原的標(biāo)準(zhǔn)化重要性分析均大50%。模型對(duì)危重癥患者下肢深靜脈血栓的發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)能力。

2.4 決策樹(shù)

Alper 等［23］收集人口學(xué)資料、住院情況、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)結(jié)果等，使用遞歸分區(qū)算法推導(dǎo)出DVT預(yù)測(cè)規(guī)則，然后進(jìn)行驗(yàn)證。遞歸分割產(chǎn)生了四個(gè)變量，優(yōu)化了派生隊(duì)列中近端深靜脈血栓的預(yù)測(cè)和預(yù)后，可預(yù)測(cè)DVT 的風(fēng)險(xiǎn)，識(shí)別出預(yù)試概率低的人群，從而安全地避免超聲檢查。

3 機(jī)器學(xué)習(xí)在DVT 治療方案及藥物的選擇和評(píng)價(jià)中的應(yīng)用

DVT 治療的理想目標(biāo)是迅速恢復(fù)靜脈血流，預(yù)防血栓延伸，維持靜脈瓣功能，消除血栓脫落的危險(xiǎn)。Ho 等［24］將多因素LR 分析用于識(shí)別癌癥患者與IVCF 使用相關(guān)的變量，最強(qiáng)預(yù)測(cè)因子是診斷為腦癌、接受大手術(shù)和出血，只有7.7%的患者有抗凝的絕對(duì)禁忌癥。然而，IVCF 的使用是否能改善因DVT 而住院的癌癥患者的預(yù)后，仍需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定。研究發(fā)現(xiàn)，患者在家自行運(yùn)用低分子肝素可能有更好的療效和生活質(zhì)量，但一些醫(yī)生仍然擔(dān)心DVT 患者在家治療的安全性。Lozano 等［25］使用RIETE 注冊(cè)表的數(shù)據(jù)，采用LR 模型進(jìn)行傾向性評(píng)分匹配分析，發(fā)現(xiàn)DVT 患者家庭治療比在醫(yī)院治療效果更好。此外，機(jī)器學(xué)習(xí)算法也可用于預(yù)防措施的評(píng)估中，Li［26］使用雙邊界決策樹(shù)算法（twinbound decision tree algorithm，TBDTA），分析包括生存期和患者滿意度在內(nèi)的臨床結(jié)果，提示強(qiáng)化護(hù)理干預(yù)可以降低因胃腸道惡性腫瘤手術(shù)的老年患者發(fā)生下肢深靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)。

抗凝是治療的基石，維生素K 拮抗劑（如華法林）是長(zhǎng)期抗凝治療的主要口服藥物，其治療劑量個(gè)體差異大，需要臨床醫(yī)師制定個(gè)體化的治療方案。黃智勇［27］用多重LR 分析得出年齡、低密度脂蛋白-膽固醇可增加華法林的抗凝作用，體重和血漿白蛋白可減弱華法林的抗凝作用。Reardon等［28］使用Cox 回歸評(píng)估華法林治療的持續(xù)性，認(rèn)為華法林治療的非持續(xù)性與抗精神病藥物的使用、癡呆或周?chē)芗膊∶芮邢嚓P(guān)。此外，在中醫(yī)藥治療上，智猛等［29］基于數(shù)據(jù)挖掘方法從多個(gè)維度對(duì)中醫(yī)藥治療骨科術(shù)后DVT 進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘及組方配伍規(guī)律分析，為臨床辨證用藥提供一定依據(jù)，為治療骨科術(shù)后DVT 提供新思路。

4 機(jī)器學(xué)習(xí)用于輔助診斷和治療DVT 的優(yōu)勢(shì)

機(jī)器學(xué)習(xí)的進(jìn)步使臨床醫(yī)生對(duì)患者發(fā)生DVT的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估更具多元化。胡鋼等［30］采用單因素及多因素LR 分析，構(gòu)建了評(píng)估老年髖部骨折患者DVT 形成風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，具有良好的診斷效能。Willan 等［31］使用標(biāo)準(zhǔn)的二值分類前饋ANN 模型，該模型能夠在不需要超聲的情況下排除DVT，同時(shí)保持極低的假陰性率。Huang 等［32］采用CNN模型實(shí)現(xiàn)了全自動(dòng)的DVT 病灶分割方法?；谏疃葘W(xué)習(xí)建立人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型并將其應(yīng)用到下肢DVT 的臨床診斷中，可以使復(fù)雜的患者信息進(jìn)行綜合匯總，并促進(jìn)個(gè)性化風(fēng)險(xiǎn)檔案的發(fā)展。

機(jī)器學(xué)習(xí)相較于傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查具有簡(jiǎn)單、易于使用、較高的成本效益等優(yōu)勢(shì)。Steer 等［33］通過(guò)對(duì)急診科的潛在下肢DVT 患者進(jìn)行評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)與機(jī)器學(xué)習(xí)預(yù)測(cè)相比，臨床醫(yī)生很大程度上依賴于檢查報(bào)告，臨床評(píng)估效果較差，這可能會(huì)帶來(lái)成本增加的問(wèn)題。DVT 的治療是一個(gè)復(fù)雜而反復(fù)的過(guò)程，因此機(jī)器學(xué)習(xí)的成本-效益價(jià)值得到凸顯。

5 機(jī)器學(xué)習(xí)在DVT 診療中的風(fēng)險(xiǎn)

機(jī)器學(xué)習(xí)需要大量的原始數(shù)據(jù)，模型算法精準(zhǔn)性與數(shù)據(jù)源的樣本量和準(zhǔn)確性密切相關(guān)。采集數(shù)據(jù)時(shí)提高質(zhì)量是核心。機(jī)器學(xué)習(xí)訓(xùn)練數(shù)據(jù)來(lái)源于醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床患者，其中涉及數(shù)據(jù)隱私的倫理問(wèn)題。對(duì)于敏感信息的定義和數(shù)據(jù)應(yīng)用過(guò)程中的監(jiān)管均有待進(jìn)一步完善。目前因缺乏標(biāo)準(zhǔn)的公共數(shù)據(jù)庫(kù)，可能會(huì)導(dǎo)致數(shù)據(jù)偏差的風(fēng)險(xiǎn)，運(yùn)算終點(diǎn)的偏差則會(huì)造成臨床決策的失誤。另一方面，機(jī)器學(xué)習(xí)的設(shè)計(jì)和運(yùn)算是極其復(fù)雜的，臨床醫(yī)生并非專業(yè)人員，在數(shù)據(jù)采集、錄入、運(yùn)算、機(jī)器學(xué)習(xí)、模型建立的各個(gè)環(huán)節(jié)均可能因技術(shù)問(wèn)題造成結(jié)果存在一定的偏差。

6 總結(jié)

面對(duì)目前醫(yī)學(xué)領(lǐng)域正由傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式轉(zhuǎn)變的契機(jī)，機(jī)器學(xué)習(xí)已成為協(xié)助發(fā)現(xiàn)、診斷以及治療疾病的重要技術(shù)手段，通過(guò)此方法篩選出的生物標(biāo)志物D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1、Stat3、凝血酶原時(shí)間、內(nèi)皮素-1、纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和Ⅷ及血漿高密度脂蛋白膽固醇、P 選擇素、血管細(xì)胞黏附蛋白-1、基質(zhì)金屬蛋白酶-8 和肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子等用于輔助診斷下肢深靜脈血栓，以及使用機(jī)器學(xué)習(xí)算法建立模型選擇及評(píng)價(jià)治療方案和藥物，具有顯著優(yōu)勢(shì)，可為臨床診療下肢DVT 提供參考。