付彥爽，陳曉麗，付彥青

（1.河北省衡水市第三人民醫(yī)院，河北 衡水 053000；2.河北省衡水市第六人民醫(yī)院，河北 衡水 053000）

肝癌在我國常見惡性腫瘤中位列第4，腫瘤致死病因中位列第2，具有發(fā)病隱匿、惡性程度高、病死率高等特點，其中肝細胞癌占85%～90%［1-2］。早期肝癌患者的主要治療方法有肝切除、射頻消融（RFA）和原位肝移植，其中RFA 是將腫瘤組織加熱至60 ℃以上，使其蛋白質(zhì)變性、磷脂雙層分子結(jié)構(gòu)破壞，從而促進腫瘤細胞死亡［3-4］。但RFA 對直徑超過3 cm 的腫瘤組織效果有限，這是由于大肝癌常臨近大血管，在RFA 治療中血流會出現(xiàn)明顯的“熱沉效應(yīng)”，導(dǎo)致療效降低，WANG 等［5］認為，多次RFA 治療或聯(lián)合其他治療方案可保證療效。免疫檢查點抑制劑是通過阻斷抑制劑檢查點與配體之間的作用，解除免疫抑制，激活免疫細胞，從而產(chǎn)生抗腫瘤作用［6］，其對肝癌有明顯療效。目前，信迪利單抗聯(lián)合RFA 的療效還未在Ⅱa 期肝癌中得到證實，本研究中對此進行了探討。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，并經(jīng)實驗室生化指標(biāo)、超聲影像學(xué)或組織病理學(xué)確診；病理分期為Ⅱa 期；年齡18～75 歲。本研究經(jīng)衡水市醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移；接受過肝癌手術(shù)、化學(xué)藥物治療；合并嚴重心、腦、腎等重要器官疾??；認知功能障礙；對本研究中擬用藥物有禁忌或過敏；拒絕接受本研究方案。

病例選擇與分組：選取衡水市第三人民醫(yī)院2020年6 月至2021 年12 月收治的Ⅱa 期肝癌患者102 例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各51例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=51）Tab.1 Comparison of the patients＇ general data between the two groups（n=51）

1.2 方法

兩組患者均予RFA治療，治療前12 h禁食禁飲，靜脈麻醉后，在彩色超聲引導(dǎo)下行穿刺。根據(jù)腫瘤大小確定消融布針及點數(shù)。治療初始功率為50 W，間隔1 min 升高10～100 W，阻抗明顯上升、輸出功率自動降至10 W以下則該點位結(jié)束。盡量達到0.5 cm 的周圍正常肝組織完全熱凝壞死。結(jié)束出針時通過針道凝血，以免針道出血或腫瘤種植。治療結(jié)束后30 min 造影，觀察射頻消融區(qū)，確定消融完全后結(jié)束治療。觀察組患者加用信迪利單抗注射液（信達生物制藥＜蘇州＞有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格為每瓶100 mL∶100 mg）200 mg 靜脈輸注。以3 周為1 個治療周期，每6 周評估1 次療效。兩組患者均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

免疫功能：采用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞CD4+，CD8+，計算CD4+/CD8+并檢測CD4+CD25+FOXP3+Treg。

腫瘤標(biāo)志物：采集治療前后患者空腹靜脈血，采用放射免疫分析法檢測甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原199（CA199）、細胞角蛋白19片段抗原21-1（CYFRA21-1）水平。

生活質(zhì)量：采用健康調(diào)查簡表（SF-36）［8］評估，包括軀體功能、軀體角色、身體疼痛、總健康狀況、生命力、社會功能、情緒角色和心理健康，各領(lǐng)域條目之和為粗分，采用極差變換法換算為百分制，分值越高表明生活質(zhì)量越好。

療效判定［9］：完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失，至少維持1個月；部分緩解（PR），病灶縮小50%，至少維持1個月；病變穩(wěn)定（SD），病灶縮小不超過50%，增大不超過25%，且無新腫瘤病灶出現(xiàn)；病變進展（PD），病灶無縮小，或增大超過25%，或有新腫瘤病灶出現(xiàn)?？陀^緩解（OR）=CR+PR，疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

藥品不良反應(yīng)：根據(jù)常見藥品不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)4.0 版本（CTCAE v 4.0）評價患者白細胞減少、乏力、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高、甲狀腺功能減退等發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=51］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=51］

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of immune function indexes between the two groups（±s，n=51）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)比較（±s，n=51）Tab.3 Comparison of immune function indexes between the two groups（±s，n=51）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4和表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05 （for Tab.3-5）.

+組別觀察組對照組t值P值CD4+CD25+FOXP3+Treg（%）CD4+ /CD8治療后1.63±0.44*1.40±0.35*2.921 0.004治療前3.04±0.22 3.07±0.18 0.754 0.453治療后2.06±0.25*2.45±0.33*6.728 0.000治療前1.15±0.32 1.11±0.34 0.612 0.542

表4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

表4 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s，n=51）Tab.4 Comparison of tumor marker levels between the two groups（±s，n=51）

組別觀察組對照組t值P值A(chǔ)FP（μg/L）治療前653.59±69.59 644.98±70.05 0.623 0.535治療后127.64±26.72*159.85±31.18*5.602 0.000 CA199（U/L）治療前83.86±16.96 87.79±13.40 1.300 0.197治療后36.49±6.24*43.38±7.11*5.201 0.000 CYFRA21-1（mg/L）治療前6.03±1.52 5.91±1.66 0.381 0.704治療后1.99±0.63*2.67±0.82*4.696 0.000

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=51］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=51］

表5 兩組患者生活質(zhì)量評分比較（±s，分，n=51）Tab.5 Comparison of quality of life scores between the two groups（±s，point，n=51）

表5 兩組患者生活質(zhì)量評分比較（±s，分，n=51）Tab.5 Comparison of quality of life scores between the two groups（±s，point，n=51）

組別軀體功能治療前55.28±5.15 54.63±5.75 0.599 0.551治療后75.63±6.21*68.67±6.00*5.759 0.000軀體角色治療前50.53±5.19 50.98±5.35 0.432 0.667治療后70.59±6.03*65.41±5.82*4.41 0.000身體疼痛治療前55.80±4.82 56.53±5.53 0.707 0.482治療后72.33±5.42*66.25±5.71*5.516 0.000總健康狀況治療前61.49±5.34 60.69±5.22 0.788 0.433治療后71.16±6.33*66.27±5.84*4.051 0.000生命力治療前55.02±5.24 54.27±5.16 0.723 0.471治療后75.18±6.36*67.63±5.85*6.237 0.000社會功能治療前59.12±5.56 58.39±5.39 0.669 0.505治療后74.39±7.04*66.33±6.29*6.097 0.000情緒角色治療前50.69±5.23 51.37±5.19 0.665 0.507治療后70.63±6.38*58.86±6.15*9.484 0.000觀察組對照組t值P值心理健康治療前57.18±5.26 57.84±5.44 0.629 0.531治療后74.10±6.87*65.49±6.19*6.648 0.000

3 討論

RFA 治療是一種經(jīng)皮微創(chuàng)手術(shù)，其利用高頻率的射頻電流殺死病灶區(qū)的腫瘤細胞，但其療效欠佳，因此，為提高療效仍需進一步殺滅體內(nèi)的腫瘤細胞［10］。隨免疫治療被用于臨床，以阻斷免疫檢查點蛋白程序性細胞死亡受體-1（PD-1）為靶點的免疫抑制劑療效也逐漸被認可，信迪利單抗屬靶向PD-1 單克隆抗體，其可與PD - 1 配體產(chǎn)生競爭作用，與PD - 1 進行競爭性結(jié)合，從而重新激活淋巴細胞的抗腫瘤作用，進而達到治療腫瘤的目的［11-12］。本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率和疾病控制率均優(yōu)于對照組，提示聯(lián)合治療可提高Ⅱa期肝癌臨床療效。

Treg會影響腫瘤細胞的免疫逃逸和導(dǎo)致免疫耐受，與多種腫瘤的發(fā)生和進展密切相關(guān)，在腫瘤患者的外周血和腫瘤組織中呈高表達［13］；腫瘤產(chǎn)生免疫耐受的重要機制是腫瘤誘導(dǎo)的CD4+CD25+Treg 細胞增多，F(xiàn)OXP3 是叉頭翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子家族的一員，在腫瘤逃逸中發(fā)揮重要作用，是Treg 發(fā)育過程中的重要因子，因此CD4+CD25+FOXP3+Treg 可用于評估腫瘤的進展情況［14］。CD4+/ CD8+可反映機體細胞免疫功能，數(shù)值越低表明惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險越高［15］。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后CD4+/ CD8+明顯高于對照組，CD4+CD25+FOXP3+Treg 水平明顯低于對照組，提示聯(lián)合治療可改善患者免疫功能，與何斯怡等［16］的研究結(jié)果一致。AFP 屬胎兒肝臟合成糖蛋白，其水平升高一般可見于肝癌、胃癌等惡性腫瘤機體，是肝癌診斷的標(biāo)志物之一；CA199 為糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物，在肝癌中呈高表達［17］；CYFRA21- 1 是細胞角蛋白19 可溶性片段之一，在癌變細胞中，細胞角蛋白可促進CYFRA21-1 表達，從而參與腫瘤細胞的增殖、轉(zhuǎn)移等［18］。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的AFP，CA199，CYFRA21- 1水平均明顯低于對照組，提示聯(lián)合治療可降低患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，原因為信迪利單抗可通過激活機體免疫功能，使T 淋巴細胞恢復(fù)抗腫瘤效應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平［19］。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示信迪利單抗聯(lián)合RFA 治療方案具有一定安全性。本研究中發(fā)生的不良反應(yīng)多為1 級和2 級，短期停藥或減少劑量均可緩解，不良反應(yīng)可控。信迪利單抗的不良反應(yīng)涉及血液、肝、膽等，這與信迪利單抗作用的免疫系統(tǒng)相關(guān)［20］。生活質(zhì)量可反映患者最直接的感受，現(xiàn)已成為評估腫瘤治療效果的重要組成部分［21］。觀察組患者治療后的SF - 36 各領(lǐng)域生活質(zhì)量評分均明顯高于對照組，提示信迪利單抗聯(lián)合RFA 治療可提升患者的生活質(zhì)量。

綜上所述，信迪利單抗聯(lián)合RFA 治療Ⅱa 期肝癌療效較好，可有效改善免疫功能（如CD4+/ CD8+，CD4+CD25+FOXP3+Treg 水平）和腫瘤標(biāo)志物水平，提升患者的生活質(zhì)量。