趙艷霞，孫 銅，周維利，王 坤，宗鳳玉，程春雷△

（1.山東省食品藥品檢驗研究院，山東 濟南 250101；2.山東省藥品監(jiān)督管理局，山東 濟南 250014）

藥品質(zhì)量安全與人民生命健康息息相關(guān)［1］。為貫徹落實習(xí)總書記“四個最嚴(yán)”的要求，我省藥品監(jiān)管系統(tǒng)以問題為導(dǎo)向，堅持風(fēng)險管理、突出全程管控、提升社會共治，強化抽檢、檢查、監(jiān)測“三結(jié)合”，持續(xù)加強藥品監(jiān)管。藥品抽檢作為藥品上市后監(jiān)管的重要技術(shù)手段，在評價質(zhì)量狀況、服務(wù)科學(xué)監(jiān)管，發(fā)現(xiàn)質(zhì)量風(fēng)險、消除安全隱患，查控假劣藥品、震懾不法企業(yè)，提升藥品質(zhì)量、促進(jìn)高質(zhì)量發(fā)展等方面有不可替代的作用。2014 年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局印發(fā)《國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析指導(dǎo)原則》，要求藥品抽驗工作要以問題為導(dǎo)向，結(jié)合當(dāng)前藥品監(jiān)管中的突出矛盾和問題，從可能影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素和風(fēng)險點入手，關(guān)口前移，著力排查和揭示潛在質(zhì)量隱患［2］。參照國家藥品監(jiān)管相關(guān)部門及中國食品藥品檢定研究院的要求，結(jié)合日常的省級藥品評價抽檢和監(jiān)督抽檢工作，我省藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）自2016年起針對風(fēng)險隱患大的項目品種啟動全省藥品質(zhì)量風(fēng)險監(jiān)測（以下簡稱省藥品風(fēng)險監(jiān)測），經(jīng)過6年的摸索研究，已形成較完善的工作機制，成為常規(guī)抽檢的重要補充，有力防控了藥品質(zhì)量風(fēng)險。在此，梳理并分析6 年間我省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作情況，探討工作機制對提升藥品質(zhì)量管理水平的作用，進(jìn)一步提出完善藥品風(fēng)險監(jiān)測工作的建議，為促進(jìn)藥品監(jiān)管提供參考。

1 基本抽檢情況

我省藥品質(zhì)量抽檢包括省級藥品抽檢和省藥品風(fēng)險監(jiān)測。省級藥品抽檢包括評價抽檢和監(jiān)督抽檢，其中評價抽檢的主要目的是全面掌握我省藥品質(zhì)量安全總體狀況，客觀評價各地藥品質(zhì)量安全狀況及藥品屬地監(jiān)管責(zé)任落實情況；監(jiān)督抽檢以發(fā)現(xiàn)問題、防控風(fēng)險為原則，提高藥品質(zhì)量、凈化藥品市場、打擊制售假劣藥品違法行為、保障人民群眾用藥安全有效為目的。而藥品風(fēng)險監(jiān)測基于藥品風(fēng)險管理，包括一系列藥物警戒行動和干預(yù)，以識別、預(yù)防和減少藥品相關(guān)風(fēng)險，是全面和持續(xù)降低整個產(chǎn)品周期風(fēng)險的過程，旨在實現(xiàn)效益風(fēng)險最優(yōu)化［3］。

省藥品風(fēng)險監(jiān)測是由省局委托省食品藥品檢驗研究院（以下簡稱省院）組織全省各市級藥品檢驗機構(gòu)共同承擔(dān)，主要以不良反應(yīng)發(fā)生率高、質(zhì)量風(fēng)險大、市場占有率高的品種為目標(biāo)，通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗、探索性研究和質(zhì)量分析，從而挖掘產(chǎn)品潛在的質(zhì)量風(fēng)險，查找企業(yè)違法違規(guī)行為，深入分析存在問題的原因，并提出切實可行的監(jiān)管建議。對有關(guān)風(fēng)險隱患，力爭做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警、早處置，切實防范系統(tǒng)性、區(qū)域性風(fēng)險。6 年間，共完成180 個項目、9 877 批次（品種）藥品的風(fēng)險監(jiān)測，累計發(fā)現(xiàn)風(fēng)險點186個。詳見表1。

表1 2016年至2021年山東省藥品風(fēng)險監(jiān)測結(jié)果Tab.1 Results of drug risk monitoring in Shandong Province from 2016 to 2021

2 工作流程

2.1 遴選品種

每年年初，省院向各市級檢驗研究機構(gòu)征求品種遴選意見，經(jīng)初步確定后上報省局，省局征求相關(guān)處室單位意見后，邀請高?？蒲性核?、臨床藥學(xué)方面專家進(jìn)行論證，最終確定本年度項目品種。遴選品種主要包括，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)問題較嚴(yán)重的品種，中西藥復(fù)方制劑及個別中藥制劑中可能存在未按規(guī)定處方投料、未按標(biāo)準(zhǔn)工藝生產(chǎn)、涉嫌使用非法提取物以及低限投料等違法違規(guī)行為的品種，可能在不符合無菌生產(chǎn)條件下生產(chǎn)的品種，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不完善的品種。各檢驗研究機構(gòu)結(jié)合各自工作實際，以問題為導(dǎo)向，從監(jiān)管需要出發(fā)，推薦年度全省藥品質(zhì)量風(fēng)險監(jiān)測品種。推薦品種應(yīng)為本省企業(yè)生產(chǎn)品種，且在市場上流通，原則上近3 年國家藥品抽檢品種及近3 年我省藥品質(zhì)量風(fēng)險監(jiān)測品種不納入本年度省藥品風(fēng)險監(jiān)測任務(wù)。

2.2 前期調(diào)研

各承檢機構(gòu)通過采用現(xiàn)場、電話或視頻等方式對本省生產(chǎn)企業(yè)展開調(diào)研，提前做好檢驗和探索性研究所需的人員、設(shè)備、耗材、試劑、文獻(xiàn)、技術(shù)方案等準(zhǔn)備。此外，省局結(jié)合日常注冊生產(chǎn)檢查、認(rèn)證檢查、飛行檢查、藥品抽檢等方面，組織省院聯(lián)系省不良反應(yīng)監(jiān)測中心，將相關(guān)項目（品種）不良反應(yīng)監(jiān)測數(shù)據(jù)提供給承檢單位，充分提高探索性研究的靶向性和有效性。

2.3 啟動會

會議首先總結(jié)上年度全省質(zhì)量風(fēng)險監(jiān)測工作，講解本年度全省藥品風(fēng)險監(jiān)測實施方案內(nèi)容，同時對工作提出具體要求。承擔(dān)藥品風(fēng)險監(jiān)測項目的各檢驗研究機構(gòu)，就承擔(dān)項目的研究背景、檢驗內(nèi)容、探索性研究方向等進(jìn)行現(xiàn)場報告，與會專家針對各項目提出建議和意見，對交流報告提出建設(shè)性意見。啟動會可很好地交流藥品質(zhì)量研究的新思路和新方法，開闊研究思路，對于做好省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作具有很強的指導(dǎo)性和實際操作意義。

2.4 抽樣與送檢、保存

抽樣：抽樣地點覆蓋全省16地市，包括生產(chǎn)、經(jīng)營、使用環(huán)節(jié)。樣品重點采集我省產(chǎn)品，同時兼顧采樣地點所在市企業(yè)、本省其他市企業(yè)及外省企業(yè)產(chǎn)品。生產(chǎn)環(huán)節(jié)，每品種每家生產(chǎn)企業(yè)原則不得少于5 批次。如果企業(yè)未生產(chǎn)或生產(chǎn)批次未達(dá)到5 批次，要求企業(yè)開具證明。抽樣工作結(jié)束后1周內(nèi)，提交抽樣工作總結(jié)（包括整體情況、發(fā)現(xiàn)問題及工作建議等內(nèi)容）并報省院。

樣品送檢與保存：采樣單位人員應(yīng)確保樣品在送檢運輸過程中的完好性和原始性，并確保樣品運輸過程有適宜的運輸條件。樣品采集后應(yīng)盡快送檢（一般由抽樣人員直接送達(dá)或寄送至相應(yīng)檢驗研究機構(gòu)），樣品檢驗研究機構(gòu)應(yīng)設(shè)專人與樣品抽樣單位保持聯(lián)系，確認(rèn)送交的時間、地點、方式。同時，承檢單位收到樣品后，應(yīng)按藥品存貯條件做好樣品管理并安排專人負(fù)責(zé)，以備樣品復(fù)檢、方法驗證等調(diào)樣使用。

2.5 標(biāo)準(zhǔn)檢驗

各承檢機構(gòu)應(yīng)根據(jù)抽檢計劃安排，按現(xiàn)行法定檢驗標(biāo)準(zhǔn)對所承接的品種進(jìn)行全項目（品種）或部分項目（品種）檢驗，及時出具報告書或檢測結(jié)果總結(jié)，抽檢結(jié)果錄入山東省藥品監(jiān)督管理局抽樣檢驗與風(fēng)險分析系統(tǒng)。對于膠囊劑品種，應(yīng)檢測膠囊殼中鉻含量，如超標(biāo)，需出具檢驗報告書。對有摻雜、摻假嫌疑的藥品，應(yīng)依據(jù)已有的補充檢驗方法進(jìn)行檢驗，并出具檢驗報告［4］。

探索性研究：人民群眾對安全有效藥品需求的不斷提高與當(dāng)前市場上存在的假劣藥品之間的矛盾，為藥品科學(xué)監(jiān)管帶來挑戰(zhàn)，尤其是隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，不法分子制假制劣手段不斷翻新，使假劣藥品更加隱蔽，藥品檢驗符合法定檢驗標(biāo)準(zhǔn)已不能客觀真實反映藥品質(zhì)量，開展探索性研究工作顯得尤為重要。各承檢機構(gòu)應(yīng)根據(jù)調(diào)研掌握的項目（品種）的風(fēng)險點和問題，針對性地對承檢項目（品種）開展探索性研究和質(zhì)量分析工作，從可能影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素和高風(fēng)險因素入手，全面考察藥品質(zhì)量的穩(wěn)定性、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的可行性，揭示潛在的質(zhì)量風(fēng)險或違法違規(guī)問題，分析問題原因，并提出切實可行的監(jiān)管建議，為提升藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，提高監(jiān)管效能提供技術(shù)支撐［5］。探索性研究工作主要從合理性、合法性、安全性、可控性及規(guī)范性5個方面開展，詳見圖1。

二是強化調(diào)配。不斷加強流域水量調(diào)度配置管理，調(diào)節(jié)豐枯季水量配置。如實施三峽為中心的上游水庫群水量聯(lián)合調(diào)度，南水北調(diào)中線、東線工程水量調(diào)度，以及漢江、嘉陵江、岷江、沱江、赤水河、金沙江、牛欄江、瀾滄江、烏江等水量調(diào)度。

圖1 省藥品風(fēng)險監(jiān)測探索性研究內(nèi)容Fig.1 Exploratory research content of provincial drugrisk monitoring

檢驗結(jié)果及相關(guān)材料報送：各承檢單位認(rèn)真匯總檢驗及探索性研究結(jié)果，并結(jié)合實際工作和監(jiān)測情況開展研判和分析，形成相關(guān)分析報告。發(fā)現(xiàn)藥品安全風(fēng)險情況或潛在風(fēng)險的，要按要求形成書面材料并及時向省院報告，由省院組織專家核實后報告省局。在檢測過程中發(fā)現(xiàn)可能存在較高風(fēng)險的問題樣品，應(yīng)當(dāng)在省院確認(rèn)檢驗結(jié)果后的24 h 之內(nèi)報告省局。各承檢機構(gòu)應(yīng)妥善保存與藥品風(fēng)險監(jiān)測有關(guān)的各類數(shù)據(jù)、資料、文書，并建立檔案備查，有關(guān)資料保留時間不得少于2年。

不合格藥品報告書傳遞與處置：經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)檢驗發(fā)現(xiàn)的不合格藥品，承檢機構(gòu)須在得出檢驗結(jié)論后2 d 內(nèi)，將不合格樣品檢驗報告按程序寄送省局。

2.6 期中檢查調(diào)研

檢查和調(diào)研工作由省局組織，省院負(fù)責(zé)具體實施，根據(jù)項目（品種）進(jìn)度安排，有計劃、有步驟地對部分檢驗研究機構(gòu)進(jìn)行檢查和調(diào)研，掌握省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作開展情況、存在的問題及解決方案、意見和建議等，切實保證工作有序、科學(xué)、規(guī)范地開展。

2.7 交流評議

各檢驗研究機構(gòu)對承擔(dān)項目（品種）完成情況進(jìn)行現(xiàn)場報告，邀請專家進(jìn)行評議，評議內(nèi)容主要包括質(zhì)量分析報告整體情況、法定檢驗情況總體分析、探索性研究與發(fā)現(xiàn)存在主要問題及分析、發(fā)現(xiàn)的該品種風(fēng)險點及提出有效的監(jiān)管建議、匯報情況等方面。

2.8 發(fā)出質(zhì)量提示函

國家藥品抽檢質(zhì)量提示工作開始于2014 年［6］，參照國家工作模式，省藥品風(fēng)險監(jiān)測質(zhì)量提示工作包括發(fā)出質(zhì)量提示函、分析驗證質(zhì)量信息、反饋質(zhì)量提示信息三部分。工作流程見圖2。

圖2 省藥品風(fēng)險監(jiān)測質(zhì)量提示工作流程Fig.2 Quality prompt workflow of provincial drug risk monitoring

3 存在的問題

3.1 抽樣壓力較大

省藥品風(fēng)險監(jiān)測范圍廣、規(guī)模大，參與單位17 家，樣品涉及我省生產(chǎn)企業(yè)及流通使用環(huán)節(jié)品種，年度完成量共計2 000 批次。省局將做好生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量安全風(fēng)險防控作為監(jiān)管的根本［7］，將關(guān)口前移至藥品生產(chǎn)一線，要求本省生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品抽樣要求達(dá)到60%（即1 200 批次），存在前期調(diào)研不充分或企業(yè)臨時停產(chǎn)導(dǎo)致抽樣壓力較大。

3.2 探索性研究不夠深入

此項工作品種遴選確定、下達(dá)工作方案一般在每年4 月左右，2 個月時間完成相關(guān)抽樣和樣品送檢，10 月中旬完成藥品標(biāo)準(zhǔn)檢驗工作，11 月上旬完成檢驗結(jié)果匯總、問題樣品和分析報告報送，11 月底前完成風(fēng)險監(jiān)測年度質(zhì)量分析報告。標(biāo)準(zhǔn)檢驗及探索性研究工作時間約3個月，如因前期調(diào)研不充分或企業(yè)臨時停產(chǎn)導(dǎo)致抽樣推遲或不足，且各藥檢機構(gòu)藥品注冊、委托、抽驗等多個任務(wù)集中下達(dá)，時間緊、任務(wù)重、困難大，檢驗人員因工作繁重而導(dǎo)致探索性研究工作不夠深入。

3.3 信息公開缺乏制度支撐

保障公眾用藥安全、有效是省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作的最終目的，因此充分轉(zhuǎn)化工作成果提高監(jiān)管效能，促進(jìn)藥品檢驗及探索性研究結(jié)果轉(zhuǎn)化利用，需適度開展信息公開。但鑒于藥品檢驗及探索性研究結(jié)果的專業(yè)性，《藥品管理法》《藥品質(zhì)量抽查檢驗管理辦法》等法律規(guī)范為開展藥品風(fēng)險監(jiān)測工作提供了制度保障，但缺少對藥品風(fēng)險監(jiān)測結(jié)果信息公開的詳細(xì)規(guī)定，對于公開主體、方式、范圍、時限、追責(zé)等［8］則未明確要求。

3.4 疫情防控風(fēng)險

省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作抽驗涵蓋生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)，抽樣對象包括本省藥品生產(chǎn)企業(yè)、批發(fā)和零售企業(yè)、醫(yī)院和診所等使用單位，抽驗人員需深入一線進(jìn)行現(xiàn)場抽樣，且可能在同一天內(nèi)去往多地抽樣，流動性大、工作繁重，在新冠肺炎疫情解除前，由于職業(yè)特點，抽樣工作暴露風(fēng)險隨之升高。

4 建議

4.1 推廣網(wǎng)絡(luò)智慧監(jiān)管

省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作，將網(wǎng)絡(luò)技術(shù)應(yīng)用于業(yè)務(wù)培訓(xùn)、溝通合作、交流評議，極大地推動了工作的有效開展，又能避免人員聚集。截至目前，新型冠狀病毒感染疫情尚未解除，應(yīng)充分利用網(wǎng)絡(luò)技術(shù)異地互聯(lián)、實施高效、功能多樣的特點，提高網(wǎng)絡(luò)利用率。建議在疫情常態(tài)化防控形勢下，充分利用信息化手段，省院組織的交流評議現(xiàn)場會議改為視頻會議；省局和省院對承檢單位的期中現(xiàn)場調(diào)度檢查改為問卷調(diào)查；此外，建議承檢單位將復(fù)驗受理工作現(xiàn)場需提交的紙質(zhì)材料，采用網(wǎng)絡(luò)平臺傳送電子版，并通過電話或視頻進(jìn)行必要的技術(shù)交流和溝通。此外，盡快推進(jìn)智慧監(jiān)管體系建設(shè)［9-10］，實現(xiàn)監(jiān)管信息互聯(lián)互通，篩查藥品質(zhì)量安全風(fēng)險高的企業(yè)和品種作為監(jiān)管對象，充分提高監(jiān)管效能［11］。

4.2 優(yōu)化抽檢工作安排

為有效兼顧省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作與省級抽驗其他工作任務(wù)，對各工作環(huán)節(jié)進(jìn)行優(yōu)化。通過省抽系統(tǒng)實時監(jiān)測同品種同規(guī)格同批號藥品抽驗批次，達(dá)到抽樣地域及抽樣環(huán)節(jié)覆蓋率，提前終止抽樣。此外，建議抽樣單位根據(jù)具體承擔(dān)任務(wù)，結(jié)合轄區(qū)內(nèi)具體情況，合理安排工作，安排業(yè)務(wù)骨干、增加人員，突出重點，盡快完成抽驗送承檢單位檢驗。對于從當(dāng)?shù)卮_實抽不到的品種，探索線上線下相結(jié)合，可通過第三方平臺抽取部分樣品。同時，針對同品種不同任務(wù)，樣品抽樣時可考慮不同任務(wù)交叉同時抽樣，分別寄送不同承檢單位，完成不同任務(wù)抽樣工作；同時，建議承檢單位根據(jù)具體承擔(dān)任務(wù)，優(yōu)先安排此類項目（品種）的檢驗，做到隨到隨檢，以最快速度出具檢驗報告書并開展探索性研究工作，為后續(xù)藥品質(zhì)量風(fēng)險采取控制措施贏得充足時間［12］。

4.3 信息公開

在省院官方網(wǎng)站設(shè)立風(fēng)險監(jiān)測專欄，適時公開風(fēng)險檢驗檢測方法等抽檢成果，及時、準(zhǔn)確且有針對性地公開信息；充分利用行業(yè)協(xié)會會議或監(jiān)管部門業(yè)務(wù)培訓(xùn)，通報風(fēng)險監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的隱患，加強藥檢機構(gòu)和企業(yè)之間開展良性互動和溝通，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)借鑒并將其轉(zhuǎn)化，使企業(yè)意識到探索性研究結(jié)果對促進(jìn)自身發(fā)展和提高產(chǎn)品質(zhì)量具有重大意義，充分利用探索性研究結(jié)果，并主動參與其中，排查潛在質(zhì)量安全風(fēng)險，提升藥品質(zhì)量控制水平，提高識別質(zhì)量安全風(fēng)險的能力。

4.4 加強溝通協(xié)作，強化探索性研究靶向性

藥品檢驗研究機構(gòu)在任務(wù)下達(dá)后，通過電話咨詢、現(xiàn)場考察和函調(diào)等方式，明確研究項目（品種）的工藝處方或藥品質(zhì)量管理方面存在的問題和難點，針對性地開展研究，綜合評價藥品質(zhì)量風(fēng)險。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)充分認(rèn)識到省藥品風(fēng)險監(jiān)測對提升藥品質(zhì)量具有積極促進(jìn)作用，主動配合抽樣和檢驗工作，并按要求提供藥品自檢報告、藥品標(biāo)準(zhǔn)等相關(guān)資料［13］。另外，借助藥品標(biāo)準(zhǔn)制修訂、國家藥品重點實驗室建設(shè)［14］及一致性評價工作，按省藥品風(fēng)險監(jiān)測工作要求，進(jìn)一步提升藥品檢驗研究機構(gòu)的檢驗?zāi)芰?，以助力企業(yè)和服務(wù)監(jiān)管為目標(biāo)，從藥品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等關(guān)鍵因素入手，多舉措提高探索性研究工作的科學(xué)性和靶向性。

4.5 深入挖掘數(shù)據(jù)，提高監(jiān)管效能

藥品質(zhì)量安全風(fēng)險具有客觀性，藥品監(jiān)管需常抓不懈。風(fēng)險提示函發(fā)送企業(yè)后，建議完善企業(yè)核實情況反饋承檢機構(gòu)機制，同時，監(jiān)管部門也要加強對風(fēng)險監(jiān)測結(jié)果的運用，推進(jìn)制度化規(guī)范化建設(shè)，不斷提高監(jiān)測數(shù)據(jù)的深度挖掘和分析利用，突出技術(shù)支撐作用，發(fā)現(xiàn)并及時查處假劣藥品，不斷凈化藥品市場，提高監(jiān)管效能［15］。