王軍輝，張明西，李振國，李超，趙麥良

秋水仙堿是提取自百合科植物秋水仙的一種親脂性生物堿，主要用于抗痛風(fēng)和抗腫瘤。近年來，也用于治療慢性活動(dòng)性肝炎、肝硬化、sweet綜合征等疾病。秋水仙堿治療窗窄，不良反應(yīng)大，無有效的救治方法，一旦發(fā)生嚴(yán)重中毒，預(yù)后極差。大劑量秋水仙堿中毒的臨床病例報(bào)道較少，為交流經(jīng)驗(yàn)，現(xiàn)將我院收治的1例口服秋水仙堿中毒致多器官功能損害的患者診治經(jīng)過報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女，24歲，體質(zhì)量50 kg，主因口服秋水仙堿120片5.5 h于2019年4月26日14:50入院?；颊哂谌朐呵?.5 h口服秋水仙堿120片(0.5 mg/片)，4.5 h前出現(xiàn)頻繁嘔吐、腹瀉，大便呈水樣，量較多，不伴頭暈頭痛、呼吸困難、意識(shí)喪失；家屬發(fā)現(xiàn)后急呼120，送至我院；3 h前到達(dá)我院急診，查體：T 37 ℃，P 66次/min，R 21次/min，BP 140/90 mmHg，SpO2100%，神志清楚，精神差，兩肺呼吸音稍粗，未聞及干濕性啰音，心音有力，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音，腹平軟，無壓痛反跳痛肌緊張，肝脾肋下未觸及，叩鼓音，腸鳴音存在，四肢肌張力正常，雙側(cè)巴氏征陰性；考慮“急性藥物中毒”，建議洗胃治療，患者堅(jiān)決拒絕，給予心理疏導(dǎo)后，勉強(qiáng)同意，給予溫水20 000 ml洗胃，過程順利，洗胃結(jié)束給予20%甘露醇250 ml加30 g藥用炭胃管注入促進(jìn)毒物排出。既往“抑郁癥”2年，間斷口服“利培酮”治療。平素月經(jīng)規(guī)律，初潮14歲3-5/28-30，末次月經(jīng)2019年4月26日。血常規(guī)：白細(xì)胞(WBC) 4.52×109/L，中性粒細(xì)胞百分比(N%)48.5%，血紅蛋白(Hb)135 g/L，血小板(PLT)298×109/L。凝血功能：凝血酶原時(shí)間(PT)11.8 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)25.7 s。血液生化：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)18.7 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)13 U/L，總蛋白(TP)56.8 g/L，白蛋白(Alb)33.2 g/L，總膽紅素(TBil)2.5 μmol/L，直接膽紅素(DBil)1.8 μmol/L，肌紅蛋白(MYO)51.6 μg/L，肌酸激酶(CK)87.2 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)18.5 U/L，肌鈣蛋白Ⅰ(CTNⅠ)0.1 μg/L，乳酸脫氫酶(LDH)209.7 U/L，羥丁酸脫氫酶(HBDH)177.2 U/L，尿素(BUN)4.17 mmol/L，血肌酐(SCr)66.4 μmol/L，鉀離子(K+)4.0 mmol/L，鈉離子(Na+)137.1 mmol/L，氯離子(Cl-)104.4 mmol/L。心電圖：正常心電圖。胸腹CT平掃：未見明顯異常。為進(jìn)一步治療，以“急性秋水仙堿中毒”收住我科。

治療經(jīng)過：入院后給予急性藥物中毒常規(guī)護(hù)理，重癥監(jiān)護(hù)，特級護(hù)理，禁食，多參數(shù)監(jiān)測，留置胃管，溫水洗胃，藥用炭鼻飼，蘭索拉唑保護(hù)胃黏膜，甲硫氨酸維B1解毒護(hù)肝，甲潑尼龍500 mg靜脈滴注每天1次減輕組織損害，積極血液灌流(HP)，補(bǔ)液促進(jìn)毒物排出，營養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等治療。血液毒物分析：檢出秋水仙堿成分6.1 mg/L(治療量<0.5 mg/L)。調(diào)整血液凈化模式為CVVH+HP，依據(jù)患者凝血及PLT情況，先后采用枸櫞酸抗凝、無抗凝。入院后第12小時(shí)患者BP 106/76 mmHg，P 95 次/min，考慮容量不足，加快補(bǔ)液。第18小時(shí)患者自覺全身疼痛，胃部燒灼、胸悶，查體可見顏面及結(jié)膜水腫。入院后第20小時(shí)BP 82/56 mmHg，積極補(bǔ)液聯(lián)合多巴胺泵入維持血壓于120/70 mmHg左右。第42小時(shí)患者自覺胸悶較前加重，查體結(jié)膜下可見出血點(diǎn)，右側(cè)鎖骨下中心靜脈穿刺置管處可見滲血，建議機(jī)械通氣治療，家屬拒絕；血液生化：WBC 12.14×109/L，PLT 75×109/L，給予重組人血小板生成素、重組人粒細(xì)胞刺激因子，升高血小板預(yù)防粒細(xì)胞缺乏；PT 32.6 s、APTT 56 s，較入院時(shí)明顯延長，給予新鮮冰凍血漿400 ml輸注改善凝血。入院第51小時(shí)患者自覺呼吸費(fèi)力，胸悶明顯，監(jiān)測SpO295%，家屬僅同意使用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助呼吸。第57小時(shí)復(fù)查PT 25.1 s、APTT 45 s較前略好轉(zhuǎn)，患者右側(cè)鎖骨下中心靜脈置管處滲血無明顯減少，給予新鮮冰凍血漿400 ml及冷沉淀10 U輸注治療；入院第73小時(shí)股靜脈穿刺置管處出現(xiàn)滲血，復(fù)查Hb 70 g/L，輸注去白懸浮紅細(xì)胞2 U；第79小時(shí)患者神志恍惚，家屬仍不同意氣管插管及有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。第87小時(shí)患者月經(jīng)量顯著增多，間斷有抽搐發(fā)作，持續(xù)5～10 s，可自行緩解。入院后患者T、WBC、Hb及PLT變化趨勢見圖1～圖4，AST、CK、CK-MB演變趨勢見表1。入院第90小時(shí)自動(dòng)出院。在診療過程中患者每天有數(shù)次至十?dāng)?shù)次黃色水樣便。隨訪患者于出院當(dāng)日15：00時(shí)(即服毒后100 h)死亡。

圖1 T變化趨勢 圖2 WBC變化趨勢

圖3 Hb變化趨勢 圖4 PLT變化趨勢

2 討 論

秋水仙堿是從百合科植物秋水仙中提取的一種生物堿，主要應(yīng)用在抗痛風(fēng)、抗腫瘤領(lǐng)域。近年來，也用于治療活動(dòng)性肝炎、肝硬化、Sweet綜合征等。隨著臨床應(yīng)用領(lǐng)域的擴(kuò)大，人們獲取秋水仙堿的機(jī)會(huì)增多，而秋水仙堿治療窗狹窄，中毒事件時(shí)有發(fā)生。目前國內(nèi)中毒的主要原因是進(jìn)食含秋水仙堿的鮮黃花菜、藏紅花等及痛風(fēng)患者口服秋水仙堿劑量掌握不準(zhǔn)或應(yīng)用不當(dāng)，還有少數(shù)輕生者自購藥物口服[1]。本文報(bào)道的是自購藥物口服的病例，這種患者往往中毒嚴(yán)重，預(yù)后極差。

2.1 秋水仙堿的藥物代謝[2]、中毒表現(xiàn)和臨床病程 秋水仙堿口服后在胃腸道迅速吸收，30～120 min血藥濃度達(dá)峰值，體內(nèi)分布廣，表觀分布容積(Vd)2.2 L/kg，血漿蛋白結(jié)合率低，為30%～50%。秋水仙堿主要在肝內(nèi)代謝，大部分從膽汁排泄。由于秋水仙堿排泄過程存在明顯的肝腸循環(huán)，血藥濃度反復(fù)升高，對機(jī)體毒害作用持久。文獻(xiàn)報(bào)道秋水仙堿的致死量為0.8 mg/kg，但國內(nèi)外均有文獻(xiàn)報(bào)道低于上述劑量的致死病例，尤其是莊耘等[3]報(bào)道1例口服秋水仙堿5 mg(<0.1 mg/kg)即死亡的患者。本例患者口服劑量為1.2 mg/kg，遠(yuǎn)超文獻(xiàn)報(bào)道的致死量。

秋水仙堿在體內(nèi)代謝成毒性更強(qiáng)的二秋水仙堿，阻止細(xì)胞有絲分裂，尤其在細(xì)胞分裂旺盛的胃腸道、骨髓等表現(xiàn)明顯。秋水仙堿中毒的早期臨床表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、腹痛等胃腸道癥狀，易合并水電解質(zhì)紊亂，隨著疾病進(jìn)展出現(xiàn)手足麻木、肌肉酸痛無力、上行性神經(jīng)麻痹等，引起呼吸衰竭、休克，甚至多臟器功能不全，血液系統(tǒng)則表現(xiàn)為急性期WBC升高之后，迅速出現(xiàn)PLT、WBC減少，若能渡過抑制期，骨髓造血功能可恢復(fù)，還有心悸、發(fā)熱、少尿、血尿等臨床癥狀。此患者入院后持續(xù)發(fā)熱，最高體溫為39.1 ℃，且對臨床常用的物理、藥物等降溫措施效果不理想。

表1 AST、CK、CK-MB演變趨勢

口服秋水仙堿中毒臨床上可分為3個(gè)連續(xù)且通常重疊的階段[4]：第一階段為服藥1 d內(nèi)，表現(xiàn)為消化道癥狀及外周血WBC增高；第二階段為服藥2～3 d，多發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括休克、呼吸衰竭、骨髓抑制、神經(jīng)肌肉損害、肝腎功能受損等，多數(shù)患者死于此階段，一般持續(xù)5～7 d；7～10 d后進(jìn)入第三階段，即恢復(fù)階段，特點(diǎn)為WBC升高和脫發(fā)。本例患者服毒后1 h出現(xiàn)明顯嘔吐、腹瀉等消化道癥狀，5 h體溫升高，18 h WBC顯著升高，24 h出現(xiàn)休克及全身肌肉疼痛、胸悶等神經(jīng)肌肉損害，48 h出現(xiàn)PLT減少等骨髓抑制，56 h呼吸費(fèi)力、胸悶明顯。本例患者癥狀典型，存在休克、呼吸衰竭、骨髓抑制、肌肉損害、肝腎功能受損等多器官功能不全，臨床演變符合疾病自然進(jìn)程。

2.2 口服秋水仙堿治療的思考

2.2.1 關(guān)于胃腸道洗消：對經(jīng)口服毒的患者，清理胃腸道內(nèi)未被吸收的毒物是減輕臨床癥狀、挽救生命的重要措施。一般認(rèn)為在服毒6 h內(nèi)清理胃腸道，患者能從中獲益，且時(shí)間越早獲益越大。宋牡丹等[5]報(bào)道2例秋水仙堿中毒的患者，口服劑量相近0.55 mg/kg、0.5 mg/kg，分別于服藥后3 h、6 h進(jìn)行洗胃治療,雖然2例患者最終均死亡，但3 h洗胃病例的存活時(shí)間明顯長于6 h洗胃的病例，提示患者可從早期洗胃中獲益。對服毒時(shí)間短尤其是1～2 h的患者，推薦使用5%碳酸氫鈉溶液或0.5%活性炭混懸液洗胃。氧化劑可將秋水仙堿氧化成毒性更強(qiáng)的二秋水仙堿，故應(yīng)避免使用高錳酸鉀等洗胃。對于服毒超過6 h的患者，雖然洗胃治療的臨床獲益降低，仍應(yīng)進(jìn)行洗胃，尤其是口服多種藥物或摻雜了抑制胃腸動(dòng)力的藥物，如鎮(zhèn)靜安眠藥。秋水仙堿中毒后腹瀉癥狀明顯，是否進(jìn)行導(dǎo)瀉治療出現(xiàn)了不同。

孫玉霞等[6]使用乳果糖口服液對1例服藥劑量為1.19 mg/kg的秋水仙堿中毒患者進(jìn)行導(dǎo)瀉治療，取得了理想的效果。蔣啟鑫等[7]使用大黃泡水液導(dǎo)瀉成功救治了1例服藥劑量為1.04 mg/kg的秋水仙堿中毒患者。而更多的學(xué)者未對住院患者進(jìn)行導(dǎo)瀉治療。秋水仙堿中毒無特效解毒劑、后果嚴(yán)重，應(yīng)積極清理毒物，進(jìn)行導(dǎo)瀉治療是可取的。本例患者就診時(shí)已出現(xiàn)明顯的嘔吐、腹瀉等胃腸道癥狀，為清除腸道內(nèi)未被吸收的藥物，洗胃后給予甘露醇藥用炭進(jìn)行全胃腸洗消，入院后多次間斷口服少量活性炭減少肝腸循環(huán)，促進(jìn)毒物排出。有多名學(xué)者在秋水仙堿中毒患者中觀察到麻痹性腸梗阻，因此在使用導(dǎo)瀉劑、活性炭時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者腹部體征[6-7]。秋水仙堿中毒后出現(xiàn)的嘔吐、腹瀉、發(fā)熱等癥狀及治療時(shí)的洗胃導(dǎo)瀉等操作易導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂。因此在治療上應(yīng)維持酸堿度平衡、做好容量管理及糾正電解質(zhì)紊亂，穩(wěn)定患者生命體征及內(nèi)環(huán)境，防止并發(fā)癥出現(xiàn)。

2.2.2 血液凈化：秋水仙堿口服后在胃腸道迅速吸收，30～120 min達(dá)血藥濃度高峰，擴(kuò)散至全身各組織，但紅細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度比血漿高5～10倍。體外實(shí)驗(yàn)表明，活性炭對秋水仙堿具有很強(qiáng)的清除作用,但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為秋水仙堿表觀分布容積大，血液灌流和血液透析對清除體內(nèi)毒物無明顯作用。秋水仙堿中毒后導(dǎo)致肝、腎、肌肉等組織器官損害，多種細(xì)胞因子和炎性遞質(zhì)含量異常升高，結(jié)合秋水仙堿在紅細(xì)胞內(nèi)濃集的特點(diǎn)，對此類患者應(yīng)盡早行全血置換，同時(shí)聯(lián)合血液濾過、血漿置換等以清除毒物，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境，減輕組織器官損傷。于汝等[8]對于1例口服37.5 mg秋水仙堿5 h的患者進(jìn)行10 h的CRRT和1次血漿置換，成功解除了秋水仙堿對骨髓的抑制。

2.2.3 糖皮質(zhì)激素：張飛等[9]使用甲潑尼龍成功救治1例口服劑量0.818 mg/kg的秋水仙堿中毒患者。杜文秀等[10]也使用甲潑尼龍成功治療1例口服秋水仙堿0.5 mg/kg的患者。兩位學(xué)者總結(jié)經(jīng)驗(yàn)時(shí)，均認(rèn)為在疾病早期給予激素治療是成功救治的關(guān)鍵。

張飛等[9]分析糖皮質(zhì)激素治療秋水仙堿中毒的可能機(jī)制：(1)糖皮質(zhì)激素能對抗炎性反應(yīng)，穩(wěn)定溶酶體膜，減輕組織細(xì)胞損害；(2)可增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流；(3)刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞、PLT增多。本例患者早期使用甲潑尼龍500 mg靜脈滴注每天1次效果不明顯，可能與服毒量過大、就診時(shí)間較晚有關(guān)。

2.3 關(guān)于骨髓抑制及月經(jīng) 秋水仙堿顯著抑制中毒患者的骨髓系統(tǒng)。圖2、3、4分別為本例患者外周血WBC、Hb、PLT隨時(shí)間變化的情況，由圖可知WBC在中毒急性期短暫升高后迅速下降，PLT、Hb進(jìn)行性下降，且PLT下降速率更顯著，這些改變與骨髓穿刺[11]的結(jié)果相符：骨髓增生不良、粒系核右移、紅系增生下降、未見巨核細(xì)胞。

杜忠彩等[12]、蔣啟鑫等[7]采用粒細(xì)胞刺激因子和積極的成分輸血分別成功救治服毒量為1.2 mg/kg、 1.04 mg/kg的2例患者。本例患者在WBC 12.14×109/L，PLT 75×109/L即給予重組人血小板生成素、重組人粒細(xì)胞刺激因子，未能阻止WBC、PLT進(jìn)行性下降，住院期間輸注新鮮冰凍血漿800 ml，冷沉淀10 U ，去白懸浮紅細(xì)胞2 U，亦未能阻止病情惡化?？紤]與干預(yù)時(shí)機(jī)相對較晚有關(guān)。因此，當(dāng)患者WBC出現(xiàn)峰值后下降時(shí)，及早給予血小板刺激因子、粒細(xì)胞刺激因子，適當(dāng)放寬輸血指征，積極成分輸血，可能有助于改善預(yù)后。對于女性患者應(yīng)詳細(xì)詢問月經(jīng)周期情況，可能在服毒10 d內(nèi)月經(jīng)來潮的應(yīng)采取措施推遲月經(jīng)，以避免血液成分丟失。本患者服毒日即月經(jīng)來潮，無有效干預(yù)方法，部分血液經(jīng)此丟失，也是疾病加重的一個(gè)因素。

2.4 機(jī)械通氣 羅慧敏等[13]報(bào)道了1例連續(xù)8 d(每天服用2 mg)服用秋水仙堿致四肢乏力、肌肉壓痛、肌酶譜顯著升高的以肌病為主要表現(xiàn)的秋水仙堿中毒患者。蔣啟鑫等[7]成功救治1例秋水仙堿中毒(劑量1.04 mg/kg)后出現(xiàn)嚴(yán)重全心舒張功能障礙的患者，陸麗麗等[14]在1例秋水仙堿(劑量0.81 mg/kg)中毒患者中發(fā)現(xiàn)其左室心肌運(yùn)動(dòng)普遍減弱，心臟射血分?jǐn)?shù)明顯減低，為26%。

由此可見，秋水仙堿不僅損害骨骼肌，心肌損傷也很明顯。如表1所示,本例患者的AST、CK、CK-MB進(jìn)行性升高，提示肌肉損傷明顯。本例患者服毒24 h即出現(xiàn)全身肌肉疼痛、胸悶，肌酶譜、BNP顯著升高，雖此時(shí)無二氧化碳潴留,也無低氧血癥，為保護(hù)呼吸肌及心肌，緩解癥狀，建議早期有創(chuàng)機(jī)械通氣，直至服毒后56 h患者胸悶明顯加重，呼吸費(fèi)力，家屬才勉強(qiáng)同意無創(chuàng)通氣；患者呼吸肌心肌得不到支持保護(hù)是導(dǎo)致預(yù)后不良的又一重要因素。

2.5 死亡原因 本例患者由于攝入秋水仙堿劑量過大，且就醫(yī)時(shí)機(jī)晚，失去了最佳搶救時(shí)機(jī)，是預(yù)后不良的主要原因?；颊呒覍倥浜铣潭炔?，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因。服毒后月經(jīng)來潮造成一定程度的血液丟失也是一個(gè)因素。

綜上所述，秋水仙堿中毒無特效解毒藥及有效的救治手段，一旦發(fā)生，預(yù)后極差。在臨床使用及市場流通過程中，應(yīng)加強(qiáng)對該藥物的管制，對于必須使用的患者需加強(qiáng)教育，使其了解秋水仙堿過量或中毒的臨床表現(xiàn)，一旦中毒及時(shí)就醫(yī)，積極救治。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。